ECOLE DOCTORALE DES SCIENCES DE LA VIE ET DE LA SANTE ED 62. Jury 5

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1 ECOLE DOCTORALE DES SCIENCES DE LA VIE ET DE LA SANTE ED 62 Jury 5 (INFECTIOLOGIE, ONCOLOGIE, GENETIQUE HUMAINE, NUTRITION ET PHYSIOPATHOLOGIES VASCULAIRES) PROJETS DE THESES CANDIDATURES EXTERIEURES

2 Spécialité Biologie Oncologie Titre Régulation des fonctions des cellules immunes par les molécules de costimulation dans les lymphomes B humains et leur ciblage par anticorps monoclonaux M. Daniel Olive Tel : Contact Daniel Olive Unité Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille INSERM UMR 1068, Institut Paoli Calmettes: tel : Résumé Follicular lymphoma (FL), the second most common of B cell Non Hodgkin lymphoma (B NHL), is characterized by the t(14;18) translocation which promotes tumor cells survival through overexpression of anti apoptotic Bcl 2 protein. Although FL is considered as an indolent disease, some patients present rapid disease progression, resistance to treatment and/or transformation into aggressive lymphoma. Gene expression profiling and immunohistochemical studies have shown that the clinical outcome of FL patients was influenced by intratumoral amounts of macrophages and infiltrating T cells, which appear to play a key role in FL pathogenesis. CD4 regulatory T cells (Tregs) comprise natural Tregs derived from thymus and inducible Tregs from the periphery, that can modulate immune responses by suppressive mechanisms. Accumulation of Tregs was found in various hematologic and non hematologic malignancies. In contrast with solid tumors in which Tregs suppress anti tumor immunity and promote tumor progression, high amounts of intratumoral Foxp3 + Tregs were associated with a favorable outcome in FL. This result appears paradoxical, since Tregs infiltrating FL tissues were shown to inhibit the function of anti tumor CD4 and CD8 T cells. Nonetheless, the favorable prognostic value of Tregs in FL remains controversial since it was not clearly confirmed in recent studies. Like activated/memory T cells, Tregs lack CD127 (IL 7 receptor α chain) and usually express CD25 (IL 2 receptor α chain), GITR (glucocorticoid induced TNFR related protein), CTLA 4 (cytotoxic T lymphocyte associated antigen 4), CD69, and CD45RO. Expression of the transcription factor Foxp3 (Forkhead box P3) is considered as a crucial feature for the development and function of Tregs by conferring suppressive capacity and inducing Tregs associated molecules. Tregs infiltrating lymphoma tissues can be recruited, expanded or converted under the control of the microenvironment. ICOS/ICOSL pathway driven generation of Tregs has been recently demonstrated in the periphery and microenvironment of solid tumors including melanoma, breast cancer and ovarian cancer. ICOS (Inducible T cell Costimulator), a costimulatory molecule of the CD28 family, is expressed on activated T cells and is involved in T cell responses upon engagement with its ligand, ICOSL. ICOS expression confers an activated phenotype and a strong suppressive capacity to intratumoral Tregs. Particular Tregs displaying strong expression of ICOS and CXCR5 were recently identified in FL tissues, and called follicular regulatory T cells (T FR ). This subset is reminiscent of T FR observed in normal follicles from mice lymphoid tissues, which play a critical role in controlling germinal center (GC) reaction. T FR from FL tissues were shown to strongly inhibit CD4+ effector T cells. Nonetheless, the hypothesis of a direct suppressive function of Tregs on FL B cells has not been fully investigated. These observations prompted us to investigate the role of the ICOS/ICOSL pathway in Tregs enrichment and function in the FL microenvironment. This study will be performed on samples obtained from patients after surgery. The expression of ICOS will be performed by flow cytometry on cells from lymphoma microenvironment and by immunohistochemistry on paraffin embedded tissues. The function of ICOS on T cells infiltrating the lymphoma microenvironment will be performed in vitro on Tregs and Tcells sorted by a cell sorter before functional assays to monitor their proliferation, survival and function on autologous conventional T cells and autologous lymphoma B cells. For this this study both agonist and antagonist mabs will be evaluated

3 Spécialité Maladies infectieuses et contagion prévention Titre Isolement et caractérisation de nouveaux genres de virus géants associés aux protozoaires potentiels pathogènes humains M. Bernard La Scola Tel : Contact Bernard La Scola bernard.la amu.fr Unité Unité de recherche sur les maladies infectieuses et tropicales émergentes (URMITE) IRD 198 / Centre national de la recherche scientifique/ Institut national de la santé et de la recherche médicale/ Aix Marseille Université Résumé Après des années d analyses métagénomique réalisées sur des prélèvements d environnement, il est devenu évident que la plupart des ADN presents correspondaient à des microorganismes inconnus, représentant une sorte de matière sombre. Cela est du au fait que la plupart de ces microrganismes n ont jamais été isolés en culture. Ainsi obtenir par culture de nouveaux microorganismes pour séquencer leur genome est une étape critique pour déchiffrer cette matière sombre et identifier de nouvelles proteines avec de nouvelles fonctions. Pour cela nous allons mettre nos efforts dans l isolement de virus géants (GVs), une branche encore très méconnue du monde du vivant. Six nouvelles familles virales regroupant les GVs associés aux protistes phagocytaires (Mimiviridae, virophages, Marseilleviridae, Cafeteria roenbergensis virus (CroV), pandoraviruses, Pithovirus sibericum et Faustovirus) ont été découvertes durant la dernière décennie dont 4 dans l URMITE. Leur étude ainsi que celles de leurs virophages a considérablement étendu notre connaissance des virus, de leur diversité et a représenté un bond évolutif dans notre compréhension de leur nature, de leurs origines et de leur évolution. Le répertoire génomique des GVS associés aux protistes phagocytaires et leurs virophage contient une part très significative d ORFans (~50% des gènes) et de protéines hypothétiques. De façon encore plus incroyable, moins de 7% des génes prédits de Pandoravirus ont un hit dans les bases de données. Ainsi, les GVs de protistes représentent une vaste source de nouvelles protéines, certaines d entre elles ayant potentiellement la capacité d avoir des fonctions enzymatiques totalement originales avec des applications variées et innovantes. L analyse génomique comparative de ces nucleocytoplasmic large DNA viruses (NCLDVs), ou Megavirales, comprend une ancienne classe de virus dont les origines sont aussi anciennes que celle de l origine des eukaryotes. Notre objectif est d isoler 100 nouveaux isolats de ces virus géants et de les analyser par des approches génomiques, transcriptomiques et protéomiques. Un total de 3000 prélèvements (comprenant de l eau, des sédiments, du sol et des prélèvements cliniques) seront testés par une technique de cytométrie en flux à haut debit développée localement. Ensuite nous appliquerons une combinaison d approches bio informatiques existantes et innovantes de même que des approches expérimentales pour faire une analyse combinée des génomes, des gènes, des profils d expression des ces gènes et des protéomes de ces nouveaux virus. Au total ce projet permettra de découvrir une vaste masse de nouveaux gènes codant pour de nouvelles fonctions absentes des autres virus et de tout autre organisme vivant. Cela représentera une source importante de données sur cette branche méconnue du monde vivant et plus généralement sur le matière sombre du monde vivant. Il s agit d un programme multidisciplinaire très ambitieux et très original que le laboratoire de l URMITE et l une des rares structures de recherche capable de réaliser en collaboration avec des experts reconnus dans le domaine de la génomique comparative et de l évolution. Ce travail fera l objet de plusieurs thèses combinant en fonction du background des doctorants isolement et caractérisation des virus, étude de leurs génomes, de leur protéomes.

4 Spécialité Nutrition et physiopathologies vasculaires Titre : Nouvelles thérapies cellulaires et risques thrombotiques Ce sujet est proposé par l équipe du Pr F. Sabatier et l équipe du Dr C. Dubois. Florence Sabatier Tel : Contact Florence Sabatier hm.fr Unité VRCM INSERM UMR 1076 (direction ; Pr F Dignat George) research center.org/ Accueil.html Résumé Ces dernières années sont marquées par l émergence de nouvelles stratégies de thérapie cellulaire appliquées aux pathologies vasculaires ischémiques pour lesquelles les thérapeutiques conventionnelles demeurent insuffisantes. Parmi ces stratégies innovantes, l utilisation de la fraction vasculaire stromale dérivée du tissu adipeux sous cutanée autologue est particulièrement prometteuse. En effet elle constitue une source facilement accessible de cellules souches multipotentes de type mésenchymateuses douées d activité régénératrice, trophique et immunomodulatrice. Cette fraction hétérogène contient également des progéniteurs endothéliaux, des péricytes et des cellules leucocytaires exerçant des effets synergiques dans la promotion de l angiogenèse. L équipe du VRCM a développé un procédé d isolement de la FVS chez l homme et démontré le bénéfice associé à la transplantation de ces cellules dans des modèles précliniques de vasculopathie ischémique et dans un essai clinique de phase I/II chez des patients sclérodermiques. L intérêt de cette thérapie cellulaire est en cours de développement dans d autres contextes pathologiques comme la cicatrisation ou l ischémie périphérique. Cependant, les risques thrombotiques associées à l injection de ces cellules sont à ce jour mal connus. Ce projet vise à caractériser l impact d une thérapie cellulaire par FVS sur l équilibre hémostatique. Les objectifs spécifiques sont : 1/ de déterminer la capacité des cellules de la FVS à activer les plaquettes et induire leur agrégation in vitro 2/ de rechercher l expression de protéines activant la coagulation (facteur tissulaire) par les différentes sous populations cellulaires de la FVS, 3/ d étudier l impact d une injection systémique de FVS sur la dynamique du thrombus dans un modèle murin de thrombose induite par activation de l endothélium et analysé par microscopie intravitale. Ces données devraient conduire à une meilleure évaluation de la sécurité vasculaire des thérapies utilisant les cellules du tissu adipeux avec des retombées importantes dans la sélection des patients candidat et la définition de nouveaux critères de qualification des produits de thérapie cellulaire.

5 Spécialité Génétique Humaine et médicale Titre : Dérivation de cellules cardiaques, endothéliales et valvulaires à partir de cellules pluripotentes saines et porteuses de mutation génétiques. Bio ingénierie tissulaireà des fins de test de thérapie cellulaire de la défaillance myocardique et valvulaires chez le gros animal. Michel Pucéat Tel : Contact Michel Pucéat Unité UMR_ S910 Medical Genetics and Functional Genomics mrs.fr/ Résumé L équipe de physiopathologie du développement cardiaque de l UMR 910 à la Faculté de médecine la Timone à Marseille a développé des protocoles de différenciations cardiaqueendothéliale et valvulaire à partir de cellules pluripotentes saines et porteuses de mutations génétiques. Le projet de thèse devra permettre la caractérisation génétique, épigénétique et fonctionnelle de ces cellules. Les cellules saines combinéesseront utilisées en bio ingénierie tissulaire pour tester leur effet en thérapie cellulaire de la défaillance cardiaque chez le porc et la fabrication de valves recellularisées. Ce projet sera en collaboration avec des cliniciens du centre chirurgical Marie Lannelongue (Le Plessis robinson 92) un laboratoire du collège de France (Paris) et un laboratoire aux Etats Unis.

6 Spécialité Génétique Humaine et médicale Titre : Rôle du complexe Cohésine dans le développement embryonnaire cardiaque Michel Pucéat Tel : Contact Michel Pucéat Unité INSERM UMR_ S910 Medical Genetics and Functional Genomics mrs.fr/ Résumé Le cœur est le premier organe à se développer dans l embryon. Il est généré à partir de populations de cellules progénitrices multipotentes appelées «champs cardiaques». Mieux comprendre la régulation du processus complexe qu est le développement cardiaque permettra de traiter les malformations cardiaques congénitales. Le Syndrome de Cornelia de Lange est une maladie rare caractérisée par des défauts de développement de plusieurs organes, dont le cœur. L équipe de physiopathologie du développement cardiaque de l UMR 910 à la Faculté de médecine la Timone à Marseille en collaboration avec une équipe de géneticien à L hopital Necker (Paris) a identifié une mutation spécifique du gène codant la protéine NIPBL chez un patient présentant des défauts cardiaques sévères. NIPBL joue un rôle important dans l organisation de l ADN dans le noyau, et ainsi est impliquée dans la régulation de l expression de nombreux gènes. Le projet consiste à caractériser les conséquences de cette mutation de NIPBL spécifiquement sur le développement cardiaque, et ainsi de mieux comprendre le rôle de NIPBL dans la régulation de la mise en place du programme de différenciation cardiaque. Pour répondre a cette question, des modèles cellules souches et murin (souris transgénique) seront employés. Ce projet permettra notamment d acquérir des compétences dans les domaines de la culture cellulaire et l embryologie. A terme, à travers l étude de NIPBL, ce projet permettra d identifier des modifications «épigénétiques» essentiels au développement cardiaque, ainsi que de mieux comprendre les défauts cardiaques chez les patients Cornelia de Lange.

7 Spécialité Génétique Humaine et médicale Titre : Pre clinical evaluation of an anti eosinophil targeted pharmaceutical approach for the treatment of calpainopathies Marc Bartoli & Martin Krahn Tel : Contact Dr. Marc Bartoli Dr. Matin Krahn Unité INSERM UMR_ S910 amu.fr amu.fr Medical Genetics and Functional Genomics mrs.fr/ Résumé Classical pharmaceutical therapeutic approaches may be applicable to rare muscular diseases, under the condition that pharmaceutical targets are identified based on the molecular pathophysiology. We previously reported calpain 3 gene (CAPN3) mutations as a genetic cause of idiopathic Eosinophilic Myositis (EM) in six children (Krahn et al., 2006). These findings were subsequently confirmed in two adult patients (Amato, 2008). Noteworthy, eosinophilic infiltration is not known as a typical feature of Limb Girdle Muscular Dystrophy type 2A (LGMD2A), also caused by CAPN3 mutations (Richard et al., 1995 Cell). Eosinophils constitute a component of muscular dystrophy in mdx mice, promoted by perforindependent cytotoxicity of effector T cells (Cai et al., 2000). Also, eosinophils play a specific role in the degradation of myofibrillar and sarcolemma associated proteins by eosinophil cationic protein (Sugihara et al., 2001). Interestingly, Baumeister et al. recently reported a case of EM caused by a homozygous gammasarcoglycan mutation (Baumeister et al., 2009 NMD), suggesting that early, but transient eosinophilia may be a feature of a wider range of muscular dystrophies. We intend to further evaluate the implication of eosinophils in the natural history of calpainopathies (and possibly also diverse other muscular dystrophies). A central role of eosinophils would represent a novel therapeutic target. We intend to characterize the inflammatory infiltrates reported in calpain 3 deficient mice (Bartoli et al., 2006; Kramerova et al., 2004) to evaluate the implication of eosinophils, and subsequently test the benefit of selected drugs on the eosinophil infiltration and dystrophic phenotype. Noteworthy, different immune modulatory drugs already exist and are used in diverse diseases implicating eosinophil infiltration (auto immune diseases, parasite infections...). A beneficial effect of this pharmacological approach could thus lead to a rapid clinical translation and the development of possible clinical trials with already well characterized drugs.

8 Génétique Humaine et médicale Spécialité Titre : Régulation du variant d histone H3.3 au cours de la différenciation nerveuse et implication de la chaperone HIRA dans le syndrome de Di George Dr. Frédérique Magdinier, DR2 INSERM, HDR Tel : Contact Dr. Frédérique Magdinier : amu.fr Unité INSERM UMR_ S910 Medical Genetics and Functional Genomics Equipe : «Epigénétique, Chromatine & Maladies» Résumé La spécificité et l expression des gènes sont déterminées par la séquence d ADN à laquelle se superposent des régulations chromatiniennes. Les histones canoniques s associent à l ADN majoritairement au cours de la réplication alors que certains variants d histones, comme H3.3, sont incorporés indépendamment de la réplication et donc dans des cellules différenciées qui ne se divisent pas. H3.3 est en proportion importante dans le cerveau toutefois sa régulation est encore mal comprise. Cependant, ce variant et les voies de régulation associées sont impliqués dans certaines maladies génétiques comme le syndrome de Di George et certains cancers. Les séquences cibles de HIRA, l une de chaperone responsable de la déposition de H3.3 ne sont pas connues Les séquences cible de HIRA ainsi que les conséquences pathologiques d un défaut de déposition de H3.3 liés à son haploinsuffisance ne sont pas connues. Notre but est d étudier la voie HIRA H3.3 au cours de la différenciation nerveuse normale ou pathologique. Ce projet à l interface entre recherche fondamentale et clinique permettra de mieux caractériser le rôle de HIRA dans la régulation chromatinienne du SNC, d identifier de nouveaux biomarqueurs ou de développer des modèles cellulaires pour la recherche de molécules thérapeutiques. Une partie de ce projet est basée sur l utilisation d un modèle cellulaire de cellules induites à la pluripotence déjà mis en place dans l équipe et liée au syndrome de Di George (DGS) présentant une haploinsuffisance de HIRA.

9 Spécialité Génétique Humaine et médicale Titre : Pathophysiology of congenital vascular malformations Heather Etchevers, Ph.D., H.D.R. Tel : Contact Heather Etchevers: amu.fr Unité INSERM UMR_ S910 Medical Genetics and Functional Genomics Equipe dirigée par Stéphane Zaffran Génétique et Développement des Malformations Cardiaques / Genetics and Development of Cardiac Malformations Résumé Sturge Weber syndrome (SWS) is a rare, sporadic congenital condition associating facial capillary malformations (CM) with ipsilateral CM of the eye and/or brain, and can lead to glaucoma and/or severe neuropathology. Cutaneous arteriovenous malformations (AVM) are also rare, congenital and life threatening, while surgery can aggravate their evolution. The mutation(s) responsible for AVM have not yet been identified, but like the germline mutations identified in heritable associations of CM AVM, and the somatic mutations identified as responsible for SWS, we hypothesize that they stimulate the large signaling nexus responsive to enzymes of the RAS/RAF class. These proteins transmit extracellular signals from multiple growth factor receptors to control cell growth, proliferation, and differentiation. Mutations in pathway components cause a large class of somatic and germline conditions known as RASopathies. Our team is using multiple genomics approaches to find the genetic bases of AVM. We are also studying and developing murine and avian embryonic models of mosaic RASopathies, in order to better understand the pathophysiology of these conditions.

10 Spécialité Génétique Humaine et médicale Titre : Positional stem cell identity and syndromic cleft palate Heather Etchevers, Ph.D., H.D.R. Tel : Contact Heather Etchevers: amu.fr Unité INSERM UMR_ S910 Medical Genetics and Functional Genomics Equipe dirigée par Stéphane Zaffran Génétique et Développement des Malformations Cardiaques / Genetics and Development of Cardiac Malformations Résumé Cleft palate is a common birth defect that can occur in isolation or in conjunction with many other malformations. This project will concern the study of the mechanisms by which a positional identity gene of the HOX family can determine the capacity of a population of facial embryonic stem cells, known as the neural crest, to differentiate into certain tissue types instead of others. We will work with a conditional knock in mouse model for one of these genes to determine direct and indirect targets that favor cell death over the growth of the palatal shelves, as well as that of an additional transcriptional partner acting on certain of these same targets with similar outcomes. Epigenetic regulation of this gene regulatory network will be examined in affected patients in collaboration and functional analyses carried out in vitro using cell lines we have derived from normal human embryonic neural crest and its derivative tissues. Spécialité Nutrition et physiopathologies vasculaires Titre : Angiosafe T2D : GLP-1 (Glucagon Like peptide 1) et angiogénèse Anne Dutour Tel : Contact Anne Dutour Tel : Bénédicte Gaborit Unité Unité NORT (Nutrition Obésité et Risque thrombotique) INSERM UMR 1062 INRA 1260 (direction ; Pr MC Alessi), Aix marseille université

11 Résumé Les agonistes du récepteur au GLP-1 (Glucagon Like peptide 1) font partie des nouvelles armes thérapeutiques du diabète de type 2. Outre leurs effets sur la sécrétion d insuline, du glucagon, et la motricité intestinale, des études suggèrent un effet bénéfique de ces agonistes sur la fonction cardiovasculaire. Chez des chiens atteints de cardiomyopathie dilatée et chez des rongeurs, le GLP-1 améliore la fonction cardiaque, et réduit la taille de l ischémie myocardique. Il a de plus été démontré que les analogues du GLP-1 améliorent la vasoréactivité endothéliale, et diminuent l adhésion monocytaire. L équipe NORT en collaboration avec le collège de France à Paris a récemment mis en évidence un effet pro-angiogénique du GLP-1 in vitro sur un modèle de coculture de cellules endothéliales en 3D (cytodex). Le processus d angiogénèse dans le contexte d hyperglycémie chronique est physiologique et nécessaire à la régénération tissulaire post-icshémie, mais peut s avérer délétère en cas de complications microvasculaires, notamment rétiniennes (rétinopathie diabétique proliférante avec apparition de néovaisseaux). Le but du projet est d évaluer l effet des agonistes du GLP-1 sur l angiogénèse, et la régulation de l intégrité vasculaire dans le diabète de type 2. Evaluer l inocuité des thérapeutiques antidiabétiques même après leur mise sur le marché est d autant plus importante que les effets secondaires de certaines molécules comme le Médiator ou la rosiglitazone ont pu être sous évalués. Les objectifs de ce projet sont multiples et translationnels : 1) Evaluer l effet des agonistes du récepteur au GLP-1 sur les progéniteurs endothéliaux circulants et sur l angiogénèse chez des patients diabétiques de type 2 (Equipe du Pr F Sabatier- Service clinique de diabétologie du Pr Dutour (Hôpital Nord- Conception, Marseille) 2) Evaluer l impact des analogues GLP-1 sur la rétinopathie diabétique et l angiogénèse rétinienne (Equipe du Pr JF Gautier (Hôpital Lariboisière, Paris) ; Equipe du Pr Dutour, Marseille) 3) Evaluer la vasculogénèse rétinienne post-natale et la réactivité des anneaux aortiques chez des souris KO pour le GLP-1 récepteur (Equipe de S Germain, Collège de France, Paris ; Collaboration DJ Drucker, Canada) Ces données devraient conduire à une meilleure évaluation de la sécurité vasculaire des thérapies antidiabétiques avec des retombées importantes pour le choix personnalisé des molécules antidiabétiques chez le patient diabétique de type 2.

12 Spécialité Nutrition et physiopathologies vasculaires Titre Rôle de l hémostase dans l inflammation pulmonaire induite par les virus influenza Mme ALESSIde thèse Contact Marie Christine ALESSI Unité Unité NORT (Nutrition Obésité et Risque thrombotique) INSERM UMR 1062 INRA 1260 (direction ; Pr MC Alessi), Aix marseille université Résumé La grippe est une maladie infectieuse et contagieuse, due aux virus influenza, causant des pertes humaines et économiques importantes. Très souvent banalisée, la grippe constitue pourtant un problème majeur de santé publique. Une meilleure compréhension des interactions entre le virus influenza et son hôte nous permettra de mieux appréhender la physiopathologie de l infection grippale et donc à terme de mieux protéger la population. Lors d une grippesévère, une réaction inflammatoire disproportionnée de l hôte est observée. Cette réaction excessive induit des dommagespulmonaires et une forte diminution de la capacité respiratoire des patients pouvant aller jusqu au décès, dans les cas les plus graves. L hémostase (ie : hemostase primaire, coagulation et fibrinolyse) et l inflammation sont des processus intimement liés. Récemment nous avons démontré l importance de l activation plaquettaire et de la fibrinolyse dans l inflammation excessive induite par les virus de la grippe. Le but de ce sujet est de mieux comprendre les relations entre l hémostase et l inflammation dans la pathogénicité des virus influenza. Dans ce projet, nous étudierons plus en détail le rôle des plaquettes et de la thrombine dans la pathogénicité des virus de la grippe. De manière intéressante, nous testerons le rôle protecteur de molécules déjà autorisées sur le marché, contre des souches de grippes hautement pathogènes et H1N1 pandémiques. Ce projet permettra de mieux comprendre les mécanismes qui sous-tendent la dérégulation de l inflammation lors d une infection grippale et nous permettra de proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques contre la grippe

13 Spécialité Biologie - Oncologie Titre L' utilisation de l'apprentissage automatique pour prédire des traitements personnalisés optimales pour les tumeurs du cancer du pancréas The use of machine learning to predict optimal personalised treatments for pancreatic cancer tumours M. Pedro Ballester - Contact Pedro Ballester Unité Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille Equipe Biologie Computationnelle et Conception de Médicaments (BCCM) Résumé Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is the fifth most common cause of cancer-related death worldwide and constitutes the most lethal of the common malignancies. One promising strategy to improve PDAC therapy is to predict patient response to drugs, so as to quickly provide the right drug to the right patient at the right dose, thus increasing patient survival while reducing side-effects and healthcare costs. Unfortunately, our ability to identify patients responsive to therapy before its administration is currently very limited. The recent availability of cheap molecular profiling technologies such as Next Generation Sequencing constitutes an unprecedented opportunity to study the molecular basis of this aspect of human variation. However, new computational methods are needed to predict the efficacy of a drug from the genomic and epigenomic status of patients and their tumours. This PhD project will investigate the application of a range of machine learning techniques to reduce the dimensionality of the data and build predictive models for oncology biomarker discovery. The main goal is to generate compact markers that are predictive across a wide range of diverse tumour samples. The PhD student will be trained to tailor and extend existing software from the Ballester team to PDAC tumours. The project will be based on new PDAC data from our collaborators and various technological platforms at the CRCM, which characterises both tumours (e.g. RNA-seq, proteomic, DNA methylation profiles) and their response to drugs. While this is primarily a methodology research project, the PhD student will have the opportunity to contribute to subsequent translational research with our collaborators intended to validate the developed methods and establish novel predictive biomarkers of drug efficacy.

14 Spécialité Nutrition et physiopathologies vasculaires Titre Effets des différentes techniques de chirurgie bariatrique sur le métabolisme des lipoparticules riches en triglycérides (LRT) intestinales chez les patients obèses diabétiques de type 2 René Valéro Co encadrant : Marie Maraninchi Contact Marie Christine ALESSI Unité Unité NORT (Nutrition Obésité et Risque thrombotique) INSERM UMR 1062 INRA 1260 (direction ; Pr MC Alessi), Aix marseille université Résumé Effets des différentes techniques de chirurgie bariatrique sur le métabolisme des lipoparticules riches en triglycérides (LRT) intestinales chez les patients obèses diabétiques de type 2

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