Prise en charge thérapeutique des manifestations osseuses dans le Myelome Multiple et les autres tumeurs solides. Pr F.GRIFI : Service d Hématod

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1 Prise en charge thérapeutique des manifestations osseuses dans le Myelome Multiple et les autres tumeurs solides Pr F.GRIFI : Service d Hématod mato-oncologi,annaba 1

2 Introduction Les lésions l osseuses constituent une complication fréquente du myélome multiple et de nombreux cancers (sein,prostate,poumon et rein) Elles peuvent être responsables sur le plan clinique de fractures, de douleurs osseuses et d éd épisodes d hypercalcd hypercalcémie, d oùd l importance de leur prise en charge. Dans le myélome multiple, le taux de morbidité osseuse définit d comme le nombre moyens d éd événements osseux(fracture pathologiques,compression médullaire,irradiation ou chirurgie osseuse et hypercalcémie induite)par patients et par an est de 2. Ces données indiquent qu un un SRE apparaît t tous les six mois en moyenne. Une hypercalcémie est identifiée e chez 20 à 30% des patients. Chez les patientes avec un cancer du sein, traitées par CHT, HT, ce taux est de 3,5 à 3,8.Ainsi, un SRE apparaît t tous les 3 à 4 mois. 2

3 Épidémiologie des métastases m osseuses Incidence: Myelome multiple % Sein Prostate Thyroide 60 Vessie 40 poumon Rein Melanome

4 Conséquences des MO Fractures pathologiques impotence fonctionnelle compressions structures nerveuses Douleurs osseuses Hypercalcémies Insuffisance médullaire Nécessité chirurgicale ou de radiothérapie Modifications des traitements systémiques Altération de la qualité de vie Evolution fatale 4

5 Expérience des Biphosphonates 5

6 Les différents Biphosphonates Potency increases/ Affinité osseuse augmente 1 génération 2 génération 3 génération 4 génération 6

7 ASCO 2007 Guidelines : BP recommandés dans le MM Les Biphosphonates sont indiqués dans le traitemet du MM: Zometa 4mg i.v. pendant 15 minutes chaque 3-4 semaines. Pamidronate (Aredia ) 90mg i.v. pendant au moins 2 heurs chaque 3-4 semaines. 7

8 Durée de traitement ASCO 2007:Les guidelines suggèrent que: Les BP doivent être administré mensuellement pour une période de 2 ans. Après 2 ans, le traitement peut être arrêté si le patient a répondu et demeure stable. L utilisation au delà de 24 mois est à la discrétion du médecin traitant. Si la maladie progresse et le ttt par BP est > 2 ans, l ASCO 2007 guidelines suggère que le ttt par BP doit être repris dés l apparition d un SRE. 8

9 ZOMETA: structure Zometa ou acide zolédronique Biphosphonate de 4ème génération 9

10 ZOMETA: structure Biphosphonates dérivés du pyrophosphate Structure principale: un atome de carbone Carbone insertion de 2 radicaux R1 et R2 pyrophosphatase Biphosphonate R1 H2O3P O PO3H2 H2O3P C PO3H2 R2 10

11 ZOMETA: Mode d actiond Se déposent à la surface de l os Résistent à l action des pyrophosphatases ostéoclastiques Puissant inhibiteur de la résorption osseuse Activité anti-résorptive Propriétés antitumorales 11

12 ZOMETA: Mode d actiond Precursor cells Accession Mature osteoclasts Prostaglandins and other factors Aminobisphosphonates Bony Complications Tumour cells Bisphosphonates Bone 12

13 ZOMETA: indications Prévention efficace des complications osseuses chez des patients atteints de pathologie maligne à un stade avancé avec atteinte osseuse fractures pathologiques compression médullaire irradiation ou chirurgie osseuse hypercalcémie induite par des tumeurs Traitement de l hypercalcémie induite par des tumeurs 13

14 ZOMETA: indications Indication HCM Cancer Sein Myélome Multiple Cancer Prostate Autres tm solides Clodronate Pamidronate ZOMETA Ibandronate 14

15 Etudes cliniques: Acide Zoledronique Cancer du sein et myélome multiple Cancer de la prostate Étude Rosen LS, Étude Kohno et al. JCO 2005 Étude Saad F, 2002 Autres tumeurs solides Étude Rosen LS, 2004 Hypercalcémie induite par les tumeurs Étude Major P, JCO

16 Cancer du sein et myélome multiple Étude Rosen LS,

17 Objectifs - méthodologie Objectifs de l étude Étude d EQUIVALENCE ZOMETA 4 mg /pamidronate 90 mg Dans le traitement des lésions osseuses Méthodologie Étude prospective, multicentrique, randomisée, en double aveugle, de phase III N= 1648 avec métastase osseuse (sein) ou une lésion lytique (myélome) Schéma thérapeutique 1 bras ZOMETA 4 mg (N= 561) 2 bras AREDIA 90 mg (N= 555) 3 ou 4 semaines pendant 25 mois 378 pt avec cancer du sein et 183 MM pour le gpe Zometa. 388 pt avec cancer du sein et 167 MM pour le gpe Aredia. 17

18 Schéma thérapeutique R A N D O M I Z E D n = 561 n = 555 Zoledronic acid 4 mg q 3 to 4 wk + daily oral vitamin D 400 IU and calcium 500 mg Pamidronate 90 mg q 3 to 4 wk + daily oral vitamin D 400 IU and calcium 500 mg 0 25 mois (analyse finale) 18

19 Schéma thérapeutique Acide Zolédronique Pamidronate 4 mg 90 mg Stratum (n = 561) (n = 555) Cancer du sein Chimiotherapie Hormonothérapie Myelome multiple

20 Méthodologie Principaux critères d inclusion Myélome multiple de stade III Cancer du sein de stade IV Présence d au moins une localisation osseuse Patient sous traitement antitumoral (chimiothérapie, hormonothérapie) au moment de la randomisation Indice de performance (ECOG) 2 Pas de traitement antérieur par un bisphosphonate dans un délai < 12 mois 20

21 Méthodologie Critère principal Évaluer le % de patients, dans chaque groupe, présentant au moins une complication osseuse excluant l hypercalcémie au cours des 25 mois de l étude Critères secondaires Évaluer le % de patients ayant présenté des complications osseuses (incluant l hypercalcémie) Délai jusqu au 1 er événement osseux Taux de morbidité squelettique(évt/an) Performance status ( ECOG) RO au niveau osseux Délai jusqu à progression de la maladie, des MO Score de douleur et score analgésique Marqueurs de résorption et de formation osseuses. 21

22 Proportion de patients présentant au moins 1 événement osseux à 25 mois (sans HCM) Patients, % Zoledronic acid 4 mg 51 Pam 90 mg 22

23 Patients, % Zometa réduit r considérablement l incidence de chaque type de complication osseuse p < 0, Fractures Radiation to Surgery to Spinal cord HCM bone bone comp Zoledronic acid 4 mg (n = 561) Pam 90 mg (n = 555) 23

24 Délai médian jusqu au 1 er événement osseux avec HCM: comparable dans les 2 groupes avec une médiane de presque 1an Median, days P value --- Zol 4 mg Pam 90 mg Time, days 24

25 Délai médian jusqu au premier événement osseux (incluant HCM) dans le groupe cancer du sein traité par hormonothérapie, ZOMETA délai significativement plus long 25

26 Mean SMR/yr Taux de morbidité squelettique ZOMETA réduit l incidencel annuelle des complications osseuses 1,6 1,4 1,2 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 1,04 1,39 Zoledronic acid 4 mg (n = 561) Pam 90 mg (n = 555) 26

27 Analyse multi-événementielle d Andersond Anderson-Gill ZOMETA Réduction du risque de développer une complication osseuse (incluant l hypercalcl hypercalcémie) Myelome multiple Cancer du sein Réduction du risque 7% 20% P value Total % Risk ratio (zoledronic acid 4 mg versus pam) In favor of zoledronic acid In favor of Pam 27

28 % de patientes ayant eu recours à la radiothérapie rapie à 25 mois ZOMETA diminution significative du recours à la radiothérapie rapie 28

29 Autres critères res secondaires Pas differences significative entre ZOMETA et pamidronate pour les critères res suivants: Survie médiane (Survie médiane supérieure chez les patients avec un MM et chez les patientes avec un cancer du sein traité par HT) Amélioration du score ECOG dans tous les groupes de traitement entre le 15ème et le 25ème mois mais pas de différence significative Douleur et utilisation des antalgiques 29

30 Tolérance EI les plus courants des BP: Nausées, fatigue, fièvre Comparables dans les 2 groupes Pas d EI inattendus au cours des 25 mois de l étude Incidence des EI sévères comparables dans les 2 groupes Tolérance rénale Pas plus d augmentation de créatininémies au cours des 25 mois/12 mois Profil de tolérance rénale comparable pour Zometa 4mg/15 minutes que pamidronate 90 mg 30

31 Conclusion ZOMETA a démontré une efficacité au moins comparable à celle du pamidronate Prévention de l apparition d événements osseux Proportion de patients développant au moins un événement osseux excluant l hypercalcémie Morbidité squelettique Retard d apparition du 1 er événement osseux Réduction significative du recours à la radiothérapie ZOMETA (vs pamidronate) réduit de 16 % le risque de développer une complication osseuse dans la population générale(sein + MM) ZOMETA (vs pamidronate) réduit de 20% le risque de développer une complication osseuse dans le cancer du sein ZOMETA (vs pamidronate) réduit de 31% le risque de développer une complication osseuse dans le cancer du sein traité par hormonothérapie 31

32 Cancer du sein Étude Kohno et al. JCO

33 Objectifs - méthodologie Étude prospective, multicentrique, randomisée, en double aveugle, de phase III, Zometa vs placebo N= 228 patientes post-ménopausée avec cancer du sien stade VI avec présence d au moins une lésion osseuse Critère principal: taux de SRE ( fracture, compression médullaire, chirurgie et RO) au cours de 12 mois d étude Critère secondaire: % des patientes avec au moins 1 SRE Délai jusqu au 1 er SRE Andersen Gill Analyse Multi- événementielle 33

34 Schéma thérapeutique R A N D O M I Z E D n = 114 n = 114 Zoledronic acid 4 mg q 3 to 4 wk + daily oral vitamin D 400 IU and calcium 500 mg Placebo q 3 to 4 wk + daily oral vitamin D 400 IU and calcium 500 mg 0 12 MOIS 34

35 Zometa réduit r significativement le taux de complications osseuses SRE (excluding HCM) Rate No. of events/patient years Zoledronic Acid Placebo 0 Patients with prior fracture Patients without prior fracture Total Patients 35

36 Proportion de patientes présentant au moins 1 événement osseux Percentage of patients with at least one SRE P= ,8 Zoledronic Acid Placebo 49,6 36

37 Autres critères res secondaires Proportion of patients with each type of skeletal-related event (SRE). Comp, compression; HCM, hypercalcemia of malignancy. (*), excluding HCM Patients. (%) All SRE'S Fractures Radiation to Bone Surgery to bone Spinal cord compression HCM Zoledronic Acid Placebo 37

38 Réduction significative du score de la douleur 38

39 Autres critères res secondaires Delai median jusqu au 1 er SRE N a pas été atteint avec ZOMETA vs 364 jours pour placebo Analyse Multi événementielle: 4mg ZOMETA réduit significativement le risque de developper une complication osseuse de 41% 39

40 COCHRANE REVIEW,2006 Réduct risque P value Acide Zoledronique 4 mg.59 41%.001 (Kohno 2005).77 Pamidronate 90 mg 23% <.001 (Aredia protocols 18 & 19).82 Ibandronate 6 mg 18%.004 (Body 2003).86 Ibandronate 50 mg 14%.08 (Body 2004) Clodronate oral 1,600 mg.69 (Kristensen 1999) 31% (Paterson 1993).83 17%.92 (Tubiana-Hulin 2001) 8% Total (95% CI) 21% <

41 Cancer de la prostate Étude Saad F,

42 Objectifs - méthodologie Objectifs de l étude Méthodologie Schéma thérapeutique Étude de supériorité ZOMETA 4 mg vs Placebo dans le traitement des métastases osseuses Étude prospective, multicentrique, randomisée, en double aveugle, de phase III N= 643 patients avec métastases osseuses 1 bras: ZOMETA 4 mg (N=214) 2 bras: ZOMETA 8/4mg (N= 221) 3 bras : Placebo (N= 208) en association avec des Analogues LH-RH durée: 3 ou 4 semaines pendant 24 mois 42

43 Méthodologie Principaux critères d inclusion Cancer de la prostate hormono-résisant Métastases osseuses documentées Échappement au traitement hormonal Indice de performance 2 43

44 Méthodologie Critère principal Évaluer le % de patients avec au moins un événement osseux durant les 24 premiers mois (excluant l hypercalcémie) Critères secondaires Délai jusqu au 1 er événement osseux Taux de morbidité osseuse Délai jusqu à progression de la maladie et des lésions osseuses Scores de consommation d analgésiques Indice de performance ECOG, qualité de vie 44

45 Proportion de patients développant d au moins 1 événement osseux - 22,4% 45

46 Allongement significatif du délai d d apparition du 1 er événement osseux 46

47 Une réduction significative de la morbidité osseuse 47

48 Réduction significative du risque de développer une complication osseuse 48

49 Variation significative du score de douleur en faveur de Zometa à 3, 9, 21 et 24 mois 49

50 Conclusion ZOMETA réduit significativement La proportion de patients présentant au moins un événement osseux Le taux de morbidité osseuse ZOMETA allonge significativement le délai d apparition du 1 er événement osseux ZOMETA réduit le risque de développer une complication osseuse de 36% ZOMETA est le seul bisphosphonate qui diminue la morbidité osseuse des métastases ostéoblastiques du cancer de la prostate 50

51 ZOMETA - Développement clinique en oncologie Autres Tumeurs solides 51

52 Méthodologie Un essai prospectif, randomisé, en double aveugle a évalué Zometa 4 mg versus placebo chez des patients ayant une tumeur solide autre qu un cancer du sein ou de la prostate Près de la moitié des patients étudiés présentaient un cancer bronchique 52

53 Objectifs - méthodologie Objectifs de l étude Méthodologie Étude de supériorité ZOMETA 4 mg / Placebo dans le traitement des métastases osseuses Étude prospective, multicentrique, randomisée, en double aveugle, de phase III N= 773 patients (CBNPC ou autre tumeur solide ayant au moins une métastase osseuse) 1 bras: ZOMETA 4 mg (+ 8/4mg)(N=254) Schéma thérapeutique 2 bras : Placebo (N= 247) durée: 3 ou 4 semaines pendant 21 mois 53

54 Méthodologie Critère principal Proportion de patients ayant présenté des événements osseux, à 21 mois (excluant l hypercalcémie) Critères secondaires Proportion de patients ayant présenté des complications osseuses (incluant l hypercalcémie) Délai jusqu au 1 er événement osseux Délai jusqu à progression des métastases osseuses Réponse objective au niveau osseux Délai jusqu à progression de la maladie Indice de performance ECOG Scores de douleur Réponse osseuse objectivée par radiographie 54

55 Méthodologie Tumeur primitive -poumon * -- rein -thyroïde - tête et cou -Autres Zometa 124 (48,8%) 27 (10,6%) 2 (0,8%) 6 (2,4%) 80 (31,5%) Placebo 123 (49,8%) 19 (7,7%) 4 (1,6%) 4 (1,6%) 83 (33,6%) 55

56 % de patients ayant présent senté un événement osseux à 21 mois 56

57 Délai médianm jusqu à apparition du 1 événement osseux 57

58 Résumé Critère principal Pas de différence significative entre les 2 groupes pour le critère principal 39% vs 46% p=0,127 Critères secondaires Différence significative sur le % de patients présentant un SRE 39% vs 48%, p=0,039 Zometa prolonge la médiane de survenue d un EO 236 jours vs 155 jours (p=0,009) Zometa retarde le temps de survenue de la 1ère fracture pathologique 294 jours vs 161 (p=0,02) 58

59 Analyse multi-événementielle d Anderson-Gill ZOMETA Réduction du risque de développer une complication osseuse de 31% (p=0,003) une complication osseuse de 31% (p=0,003) 59

60 Conclusion Zometa n a pas démontré de différence significative sur le critère principal de l étude Zometa a démontré qu il permettait : De réduire le pourcentage de patients développant un événement osseux de 31 % D allonger significativement le délai d apparition des complications osseuses 60

61 Hypercalcémie maligne Étude Major P, JCO

62 Objectifs - méthodologie Objectifs de l étude Analyse poolée de 2 études identiques, Dans le traitement des hypercalcémies Méthodologie Étude prospective, multicentrique, randomisée, en double aveugle, de phase III N= 189 patients (CSC * 3 mmol/l) avec ou sans métastases osseuses Schéma thérapeutique 1 bras ZOMETA 4 mg ( N=86) 2 bras pamidronate 90 mg (N=99) Suivi sur 10 jours (calcémie) 62

63 Méthodologie Critère Principal Évaluation de la réponse complète (RC) au 10 ème jour RC = normalisation de la calcémie corrigée (< 2,70 mmol/l) Critères Secondaires Délai avant rechute de l hypercalcémie Durée de la réponse complète Tolérance et sécurité Durée de la réponse 63

64 Normalisation plus rapide de la calcémie corrigée 64

65 Durée e médiane m de réponse r avant rechute (cc 2,9mmol/l) prolongée: 30 jours vs 17 jours 65

66 Conclusion L acide Zolédronique 4 mg a démontré, par rapport au pamidronate 90 mg, dans le traitement de l hypercalcémie d origine maligne : Un taux de Réponse Complète (RC) supérieur dès J7 (p 0,005) Une baisse de la calcémie corrigée moyenne plus importante dès J7 (p 0,005) Une durée médiane avant rechute prolongée (30 jours versus 17 jours, p = 0,001) 66

67 ZOMETA EN PRATIQUE 67

68 ZOMETA EN PRATIQUE Perfusion unique de 15 minutes, toutes les 3 à 4 semaines. Surveillance simple: fonction rénale, calcémie, phosphatémie et magnésémie (comme avec tous autres BP oraux et IV) Dans le MM, la creatininémie et la clairance de la créatinine devront être évaluées à l initiation du tt par ZOMETA. Avant et après chaque perfusion, vérifier que le patient est correctement hydraté Les patients devront recevoir par VO, un apport de 500mg de Calcium et 400 UI de vit D/ Jour. 68

69 ZOMETA EN PRATIQUE Maniabilité Clairance de la créatinine initiale (ml/min) > <30 IRS Dose Recommandée de Zometa 4.0 mg 3.5 mg 3.3 mg 3.0 mg Non Recommandée Quantité de solution de Zometa à diluer 5 ml 4,4 ml 4.1 ml 3.8 ml Non Recommandée 69

70 ZOMETA Conclusion Le un bisphosphonate ayant démontré son efficacité sur tous types de métastases osseuses lytiques,condensantes ou mixtes et quelle que soit la tumeur primitive (sein,prostate,myélome,rein,poumon ) 70

71 ZOMETA #1 Biphosphonate dans le monde #2 in Novartis Oncology- Global #3 in Novartis overall 71

72 MERCI 72