COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS. 9 mai 2007

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1 COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS 9 mai 2007 Examen du dossier des spécialités inscrites pour une durée de 5 ans par arrêté du 29/06/01 (JO daté du 29/06/01). DEPAKOTE 250 mg, comprimé gastro-résistant Boîte de 30 comprimés (CIP : ) DEPAKOTE 500 mg, comprimé gastro-résistant Boîte de 60 comprimés (CIP : ) DEPAKOTE 500 mg, comprimé gastro-résistant Boîte de 90 comprimés (CIP : ) Laboratoires SANOFI AVENTIS FRANCE Divalproate de sodium N03AG01 liste II Date de l'amm : DEPAKOTE 250 mg, comprimé gastro-résistant 22/07/1985 DEPAKOTE 500 mg, comprimé gastro-résistant 22/07/1985 Rectificatifs d AMM : 31 janvier 2006 : Modification du libellé de l indication avec ajout : «La poursuite du traitement au décours de l épisode maniaque peut être envisagée chez les patients ayant répondu en aigu au traitement de cet épisode» Motif de la demande : Renouvellement d'inscription sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux. Direction de l'évaluation des actes et produits de santé 1

2 1 CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT 1.1. Principe actif Divalproate de sodium 1.2. Indication Traitement des épisodes maniaques chez les patients souffrant de trouble bipolaire en cas de contre-indication ou d'intolérance au lithium. La poursuite du traitement au décours de l épisode maniaque peut être envisagée chez les patients ayant répondu en aigu au traitement de cet épisode 1.3. Posologie Chez l adulte. La posologie initiale recommandée est de 750 mg par jour à répartir en 2 à 3 prises de préférence au cours des repas. La posologie sera ensuite augmentée de façon progressive par paliers tous les jours, voire tous les deux jours, pour atteindre la dose minimale efficace en une semaine environ ; répartir en 2 à 3 prises par jour, de préférence au cours des repas. En raison de la variabilité interindividuelle importante, une surveillance clinique est nécessaire lors de la progression posologique La posologie quotidienne se situe habituellement entre 1000 et 2000 mg. La dose maximale ne devra pas excéder 2500 mg par jour. Une réévaluation du bénéfice-risque du traitement devra être réalisée à intervalle régulier. Chez le sujet âgé Des modifications des paramètres de pharmacocinétique ont été observées dans cette population (diminution de la clairance du valproate libre, diminution de la liaison du valproate aux protéines). La prudence en ce qui concerne la détermination de la posologie est donc recommandée. La dose initiale doit être réduite et la posologie sera établie en fonction de la réponse clinique. Chez l'enfant et l'adolescent La tolérance et l'efficacité de DEPAKOTE dans le traitement de la manie n'ont pas été évaluées chez des patients âgés de moins de 18 ans. En cas d anomalies des fonctions rénales ou hépatiques : le divalproate de sodium est contre-indiqué en cas d hépatite aiguë, d hépatite chronique, d antécédent personnel ou familial d hépatite sévère (notamment médicamenteuse), et de porphyrie hépatique. 2 RAPPEL DES AVIS DE LA COMMISSION ET DES CONDITIONS D'INSCRIPTION Avis de la Commission du 11 octobre 2000 Le service médical rendu de ces spécialités est important. Ces spécialités n apportent pas d amélioration du service médical rendu par rapport à la prise en charge habituelle de ces patients. Avis favorable à l inscription sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des produits agréés à l usage des collectivités et divers services publics dans l indication et aux posologies de l AMM. 2

3 3 MEDICAMENTS COMPARABLES 3.1. Classement ATC (2005) N N05 N05A N05AX : : SYSTEME NERVEUX : PSYCHOLEPTIQUES : ANTIPSYCHOTIQUES : AUTRES ANTIPSYCHOTIQUES 3.2. Médicaments à même visée thérapeutique Carbamazépine : TEGRETOL et TEGRETOL LP, comprimés, solutions buvables et leurs génériques ; «Prévention des rechutes dans le cadre des psychoses maniacodépressives, notamment chez les patients présentant une résistance relative, des contre-indications ou une intolérance au lithium ; Traitement des états d excitation maniaque ou hypomaniaque». Valpromide : DEPAMIDE, comprimés ; «Traitement du trouble bipolaire en cas de contre-indication ou d intolérance au lithium et à la carbamazépine». 4 REACTUALISATION DES DONNEES DISPONIBLES DEPUIS LE PRECEDENT AVIS L étude pivot M de l AMM a évalué l efficacité du divalproate versus lithium et placebo. Il s agissait d une étude randomisée en double aveugle réalisée pendant 52 semaines. Le critère principal d efficacité était la récidive d un épisode thymique quel qu il soit et 372 patients ont été randomisés. Les résultats n ont pas montré de différence statistiquement significative entre les groupes divalproate et placebo et les groupes lithium et placebo sur le délai de récidive d épisode maniaque. Cette étude a déjà fait l objet d une évaluation par la CT lors de l instruction de la demande d inscription des spécialités DEPAKOTE (avis du 11 octobre 2000). Elle n est donc pas résumée dans le présent avis. Dans le cadre de la modification du libellé d indication, le laboratoire a déposé les nouvelles données cliniques suivantes : Des analyses complémentaires de l étude pivot M ont été publiées : BOWDEN : analyse des arrêts prématurés de traitement, des durées du traitement d entretien, analyse en sous-groupes de patients plus sévères (définis comme ayant eu au moins un épisode maniaque ayant nécessité une hospitalisation au cours de l année précédente), analyse de l efficacité du traitement d entretien en fonction du traitement instauré au cours de l épisode aigu. 1 Bowden et al. A randomized, placebo-controlled 12-month trial of divalproex and lithium in treatment of outpatients with bipolar I disorder. Arch Gen Psychiatry. 2000; 57 (5) :

4 GYULAI : analyse des récidives des épisodes dépressifs. CHOU (poster non publié) : analyse des résultats en fonction de différentes caractéristiques cliniques. 2 études contrôlées en double aveugle versus comparateurs actifs : étude TOHEN : il s agit d une extension d une précédente étude [TOHEN 2002] dont l objectif était d évaluer la non-infériorité de l olanzapine par rapport au divalproate de sodium dans le traitement d un épisode maniaque pendant 3 semaines chez des patients atteints de trouble bipolaire. L extension à 44 semaines de cette étude a permis l évaluation à plus long terme de la tolérance et de l efficacité des 2 médicaments. L analyse a montré que les taux de récidives à 47 semaines ne différaient pas entre les deux groupes de traitement (étude déjà évaluée par la CT dans l avis Zyprexa du 16 juin 2004). étude CALABRESE : étude réalisée en double aveugle, ayant comparé l efficacité du lithium et celle du divalproate de sodium chez des patients atteints de troubles bipolaires à cycles rapides (définis par 4 épisodes d accès maniaque ou dépressif en 1 an). La durée de l étude a été de 20 mois et 60 patients ont été inclus. Le taux de récidive a été similaire entre les 2 groupes de traitement. 2 études pragmatiques randomisées ouvertes versus lithium 6,7. En conclusion, ces nouvelles données ne permettent pas de modifier les conclusions de l avis précédent de la Commission de la Transparence. 5 DONNEES SUR L'UTILISATION DU MEDICAMENT Selon les données IMS (cumul mobil annuel novembre 2006), les spécialités DEPAKOTE ont fait l objet de prescriptions. Elles ont principalement été prescrites dans les troubles bipolaires (55,6 %) et les dysthymies (8,4 %). La posologie journalière moyenne est de 2 comprimés/jour et la durée moyenne de prescription est de 36 jours environ pour les 2 dosages. 2 Gyulai et al. maintenance efficacy of divalproex in the prevention of bipolar depression. Neuropsychopharmacology 2003;28 : Chou CY et al. Clinical features associated with maintenance response in bipolar I disorder. Communication au cours du congrès de l American Psychiatric Association Tohen et al. Olanzapine versus divalproex sodium for the treatment of acute mania and maintenance of remission : a 47- week study. Am J Psychiatry 2003; 160 : Calabrese et al. New data on the use of lithium, divalproate, and lamotrigine in rapid cycling bipolar disorder. European psychiatry 2005 (20): Revicki et al. Effectiveness and medical costs of divalproex versus lithium in the treatment of bipolar disorder: results of a naturalistic clinical trial. J Affect Disord (86) : Ghaemi et al. Long-term naturalistic of depressive symptoms in bipolar illness with valproex versus lithium in the setting of minimal antidepressant use. J affect disord. 2001, (65) :

5 6 CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE 6.1. Réévaluation du service médical rendu Les troubles bipolaires sont caractérisés par une propension à présenter des variations marquées de l humeur de manière récurrente. Les caractéristiques des épisodes thymiques et leur évolution dans le temps permettent de distinguer différentes formes cliniques, rendant cette pathologie très hétérogène. Des troubles co-morbides peuvent aggraver le pronostic de cette maladie. Les troubles bipolaires peuvent entraîner une dégradation marquée de la qualité de vie et occasionner un handicap social. Le risque majeur encouru est le suicide. Ces spécialités sont des traitements à visée symptomatique et préventive. Le rapport efficacité/effets indésirables de ces spécialités est important. Il existe des alternatives à ces spécialités. Le service médical rendu par ces spécialités est important Place dans la stratégie thérapeutique Le trouble bipolaire étant caractérisé par la récurrence des troubles, le risque de récidive justifie la mise en œuvre d un traitement prophylactique. A l heure actuelle, il est admis que ce traitement peut être débuté dès le premier épisode maniaque ou mixte. Le lithium est prescrit en première intention. La carbamazépine, le valpromide et le divalproate de sodium constituent des alternatives, notamment chez le sujet à cycles rapides, lithio-résistant ou intolérant au lithium. L olanzapine est une alternative chez des patients ayant déjà répondu à ce traitement lors d'un épisode maniaque. Sa prescription tiendra compte de son efficacité prédominante dans la prévention des épisodes maniaques et de ses effets indésirables notamment métaboliques. En plus du traitement médicamenteux, il est indispensable d apporter au patient et à son entourage un soutien pédagogique et psychologique. Le respect de certaines règles hygiéno-diététiques participe à une évolution favorable : il s agit d avoir un temps de sommeil régulier, d éviter des périodes de surmenage, de contrôler la prise d alcool et de psychostimulants. La gestion des événements de vie stressants s appuiera sur le renforcement momentané du soutien psychologique. Certains patients pourront bénéficier de la mise en œuvre de psychothérapies plus structurées Population cible La prévalence du trouble bipolaire de type I étant comprise entre 0,4 et 1,6 % dans la population générale, la population cible des spécialités DEPAKOTE peut être estimée à environ à patients. La population cible correspondant aux contre-indications ou intolérances au lithium n est pas connue. 5

6 6.4. Recommandations de la commission de la transparence Avis favorable au maintien de l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux dans les indications et aux posologies de l AMM Conditionnements Ils sont adaptés aux conditions de prescription de l AMM Taux de remboursement 65 % 6