Sténoses des voies biliaires Lithiase intra-hépatique Olivier Chazouillères (Paris)

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1 Sténoses des voies biliaires Lithiase intra-hépatique Olivier Chazouillères (Paris)

2 Lithiase Intra-Hépatique Olivier CHAZOUILLERES Service d Hépatologie Centre de référence des maladies inflammatoires des voies biliaires Paris Saint Antoine Conflits d intérêt: Consultant: Mayoly Spindler Aide à la recherche: Aptalis

3 Lithiase IntraHépatique (LIH) Hépatolithiase Définitions Calculs en amont de la convergence des canaux hépatiques droit et gauche (indépendamment de la présence de calculs dans la voie biliaire principale [VBP] et/ou la vésicule) En fonction de l origine: n Lithiase intrahépatique secondaire : migration rétrograde depuis la VBP (associée à calculs en place dans VBP ou résiduelle après traitement VBP) n Lithiase intrahépatique primitive : calculs formés de novo dans les VBIH

4 (D.Castaing)

5 Prévalence Relative de la LIH (% des patients avec calculs) n Pays occidentaux: 1% (peu d études) n Asie: n Jusqu à 50% en Chine (!?) n 5% au Japon Mais en diminution: : 4,1% : 2,2% : 1,7% (Mori et al, Best Pract Res Clin Gastroenterol 2006)

6 LIH Classification par Composition 2 types Calculs de Cholestérol Calculs Pigmentaires Bruns Composant > 50% Cholestérol Bilirubinate de Calcium Fréquence Couleur Jaunâtre à blanche Brune à orange Géographie Princ Occident Orient Sex Ratio 3 / 1 = Taille Petite (le + souvent) Grande (le + souvent) Voies biliaires Anormales NON Habituellement OUI (dilatation +/- sténose)

7 Calculs de Cholesterol : Spécificités Intrahepatiques vs Vésiculaires d [C] Biliaire Basse des Phospholipides MDR3 (Jacquemin, Sem Liv Dis 2001)

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9 Gène ABCB4 Protéine MDR3

10 Calculs Pigmentaires Bruns Pathogénie (1) Formation de bilirubine non conjuguée (peu soluble) précipitant sous forme de bilirubinate de calcium : Principaux facteurs identifiés: Stase biliaire et infection (isolées ou associées) n Bactéries: β glucuronidase (déconjugaison bili) et phospholipase A (hydrolyse PL sels d acides gras associés) n Stase: Dilatation congénitale (syndrome de Caroli en Occident) Sténoses de toutes causes (post-opératoire, cholangite sclérosante primitive ou secondaire, tumeurs ) Lobe gauche (angle aigu VBP canal hépatique G)?

11 Calculs Pigmentaires Bruns Pathogénie (2) n Facteurs additionnels : n Infections Parasitaires (Clonorchis sinensis, Ascaris lumbricoides): fortuit plutôt que causal n Alimentation: pauvre en protéines inhibiteur β glucuronidase n Calculs pigmentaires IH relativement riches en Cholestérol (plus de cholestérol que dans les calculs pigmentaires des voies biliaires extra-hépatiques): n Bile sursaturée en cholestérol n sécretion biliaire des phospholipides ( expression MDR3 mais pas d association claire avec les mutations ABCB4) (Shoda et al, Front Biosci 2006)

12 Clinique et Prise en Charge n Hépatolithiase sans anomalies des voies biliaires: syndrome LPAC (calculs de cholesterol) n Hépatolithiase avec anomalies des voies biliaires (calculs pigmentaires ou mixtes)

13 Syndrome LPAC (Low Phospholipid Associated Cholelithiasis) Symptômes biliaires (colique hépatique, angiocholite, pancréatite) avec les caractéristiques suivantes: n Début des symptômes avant 40 ans * (Sex ratio: 3 / 1 ) n Récidive des symptômes après cholécystectomie * n Matériel échogène dans les voies biliaires intrahépatiques * n Antécédents personnels de cholestase gravidique n Antécédents familiaux de lithiase biliaire avant 40 ans n Début des symptômes en fin ou après une grossesse *: forte association à présence mutation ABCB4 (Rosmorduc et al, Gastroenterology 2001, 2003) 14/60 (23%) femmes de moins de 30 ans avec lithiase symptomatique (Condat et al, Dig Liver Dis 2013)

14 Matériel Echogène dans les Voies Biliaires Intrahépatiques au cours du Syndrome LPAC Cône d ombre Queue de comète Rôle de l expérience de l échographiste ++ Non visible en IRM «twinkling artifacts»

15 Phénotype LPAC, n=156 Génotype ABCB4 (Poupon et al, Hepatology 2013) 51 % avec mutation* 49 % sans mutation monoallélique: 80%, hétérozygote composite: 16%, homozygote: 4% (faux-sens) faux sens: 77% (?) Grands réarrangements génomiques (Exons, introns) Variants dans le promoteur (PPARα, FXR) Autres gènes (ABCB11, ABCG5/G8, ABCC2) * 37% (Pasmant et al, Eur J Hum Genet 2012)

16 Traitement: Acide Ursodésoxycholique (AUDC) Efficacité +++ de l acide ursodésoxycholique (AUDC): effet bénéfique sur les symptômes observé avant la disparition des calculs Cholesterol solubilization AMM 2012: AUDC 5-10 mg/kg/j (Marschall et al, Gastroenterology 2006) NB: Cholecystectomie non systématique

17 Mutations ABCB4 dans la LIH Associée à des Dilatations non Kystiques des VBIH (~ 10%) (Poupon et al, Gastroenterol Clin Biol 2010) Dans les formes localisées: rôle de facteurs locaux méconnus? (Cetta et al, Gastroenterology 1996)

18 LIH avec Anomalies des Voies Biliaires (Calculs Pigmentaires) n Episodes de douleurs biliaires, fièvre, ictère (angiocholite, «recurrent pyogenic cholangitis»), complications septiques (abcès hépatiques, choc septique ) n A long terme: cholangite sclérosante secondaire, thrombose portale, atrophie lobaire, cholangiocarcinome (5-15 %) n Patients asymptomatiques (jusqu à 39%) n Evolution très variable (Kusano et al, J Clin Gastroenterol 2001)

19 n Objectifs: Outils Diagnostiques n Non seulement présence des calculs intrahépatiques n Mais aussi siège exact, sténose des canaux biliaires (cause?), cholangiocarcinome associé, aspect du parenchyme, flux sanguin n Examens non-invasifs: n Echographie n Scanner n Cholangio-IRM +++ (performance vs cholangio dir : 98% pour calculs, 97% sténoses biliaires) cartographie de l arbre biliaire (Park et al, Endoscopy 2004) n Examens invasifs: gold standard mais morbidité significative n CPRE n Cholangiographie trans-hépatique (CTH) Rôle principal: thérapeutique

20 Cholangio-IRM et Hépatholithiase

21 Traitement (Patients Symptomatiques) n Objectifs principaux: n Suppression des épisodes d angiocholite n Prévenir la récidive, la progression et les complications Elimination des calculs et correction de la stase biliaire n Moyens: n Approche endoscopique (+/- lithotritie) n Approche per-cutanée (+/- lithotritie) n Chirurgie (+/- anse jéjunale sous-cutanée accès interventionnel) n AUDC pour n Absence de modalités bien établies (faible niveau de preuve)

22 Prise en Charge Multidisciplinaire (individualisation du traitement) Elimination des calculs: - CTH * - Chirurgie - +/- Endoscopie * (*: séances multiples) Correction de la stase biliaire: - CTH * - Résection Chir - +/- Endoscopie * (*: séances multiples) Résection chirurgicale préférée en cas de: - LIH unilobaire (gauche +++) - Atrophie lobaire et abcès - Suspicion de cholangiocarcinome - Echec des autres traitements Parfois transplantation hépatique

23 (Kusano et al, J Clin Gastroenterol 2001) 122 hépatolithiases asymptomatiques (/311) Suivi moyen: 10 ans 14 (11,5%) sont devenus symptomatiques Conclusions: Close observation is an alternative management at initial presentation for patients with asymptomatic hepatolithiasis without extrahepatic stones or lobar liver atrophy.

24 AUDC n Calculs pigmentaires riches en cholestérol et faible concentration biliaire en phospholipides n «Ursodeoxycholic acid treatment of primary hepatolithiasis in Caroli's syndrome» n 12 patients avec LIH et Caroli n AUDC (10-20 mg/kg/j) n Suivi: 48 mois Rémission clinique Dissolution des calculs chez tous (9 partielles, 3 complètes) (Ros et al, Lancet 1993)

25 2 principaux types de LIH Conclusions (mais formes de passage) n «Nouvelle» LIH (calculs de cholestérol) LPAC syndrome: Echographie Test génétique (ABCB4) AUDC n «Traditionnelle» LIH (calculs pigmentaires bruns/mixtes) Cartographie de l arbre biliaire (Cholangio-IRM) Prise en charge multidisciplinaire des patients symptomatiques (endoscopique, percutanée, chirurgicale)