Cancer gastrique résécable : Stratégies néo adjuvantes et adjuvantes. Aurore BARON DES Séminaire du 21/11/08

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1 Cancer gastrique résécable : Stratégies néo adjuvantes et adjuvantes Aurore BARON DES Séminaire du 21/11/08

2 La chirurgie est la seule thérapie curagve du cancer de l estomac (40%) Critères de résécabilité Stades T1, T2 et T3 Certains T4 Non métasta7que Chirurgie de qualité : Résec7on R0 (marges histologiquement saines) Curage ganglionnaire D1 au moins 15 ganglions > 50% de récidive après la chirurgie 20% locorégional 60% métasta7ques (péritonéal ou à distance)

3 RaGonnel des thérapies adjuvantes et néoadjuvantes Complément de la chirurgie Diminuer le risque de récidive locale et métastagque Augmenter la survie Efficacité des chimiothérapies prouvée en métastagque

4 THÉRAPIES NEOADJUVANTES Chimiothérapie? Radiothérapie?

5 Intérêts Down staging (augmenter les R0) Diminuer le risque de micro métastases Evaluer la sensibilité à la chimiothérapie sans être délétaire : Morbidité/mortalité post opératoire Morbidité de la CT

6 Les chimiothérapies néo adjuvantes n ont montré aucun bénéfice dans une méta analyse récente Date Nom Nombre de pagents Chir/chir +chimio Type de chimiothérapie 2000 Kobayashi 80/91 5 DFUR 2000 Hartgrink 30/29 FAMTX 2000 Nio 193/102 UFT 2004 Wang 30/30 FPLC Chirurgie seule Chimio + chirurgie OR CI 95% Nombre de pa7ents Décès ,05 0,73 1,50 R0 78 % 78 % 0,96 0,51 1,83 Wu, Cochrane Database SystemaGc Revue, 2007

7 Radiothérapie néo adjuvante : pas d indicagon

8 Traitements adjuvants Radiothérapie adjuvante Chimiothérapie adjuvante Radio chimiothérapie adjuvante Chimiothérapie péri opératoire

9 RaGonnel Diminuer les micro métastases Diminuer la récidive locale et métastagque Augmenter la survie globale et sans progression

10 Radiothérapie adjuvante Halissey, Lancet, 1994 Phase III Chirurgie seule n Survie médiane (mois) Survie globale à 5ans Récidive Locale RT adjuvante 20% 12% NS 27% 10% p < 0,01 Améliore le contrôle local mais pas la survie

11 Chimiothérapie adjuvantes de mulgples phases III Baje_a 2002 N Chimiothérapie Survie à 5 ans Survie sans progression Chir = 136 Etoposide adriamycine 48 % 44 % Chimio = 135 CDDP puis 5FU AF 52 % 49 % Neri Chir = 68 Epirubicine, AF, 5FU 13 % Chimio = % Nashimoto Chir = 123 Mito, 5FU, Cytosine et 86 % Chimio = 127 5FU oral 91 % Nib 2006 Chir = 203 FAMTX ou FEMTX Chimio = 194 5FU, adria ou épirubicine, metho De Vita 2007 Bouché 2005 PAS D INDICATION A UNE CHIMIOTHERAPIE ADJUVANT 44 % 43 % Chir = 113 Epirubicine, 43,5 % 39 % Chimio = 112 leucovorine, 5 FU, Etoposide 48 % 44 % Chir = FU, Cispla7ne 42 % Chimio = ,6 %

12 Chimiothérapie adjuvante Méta analyses Année Nb pagent/ essai OR mortalité 95% CI p Hermans /11 0,88 0,78 1,08 Earle /13 0,80 0,66 0,97 0,024 Mari /20 0,82 0,75 0,89 < 0,001 Panzini /18 0,72 0,62 0,84 Janunger /21 0,84 0,74 0,96 pegt bénéfice en terme de survie

13 Une étude posigve avec 5 FU oral Shinichi, New England Journal of Medecine, Nov pagents Adénocarcinome gastrique Stade II III Résec7on R0 + curage D2 89% N+ 529 pagents Chir + S 1 : 80 mg/m2 /J 4 semaines/6 pendant 1 an 530 pagents Chirurgie seule ObjecGf principal : Survie globale

14 Bénéfice sur la survie globale et sans progression Survie globale à 3 ans : HR = 0,68 [0,52 0,87] p = 0,003 80,1 % vs 70,1 % Survie sans progression HR = 0,62 [0,50 0,77] p < 0,001 72,2 % vs 59,6 % Shinichi, New England Journal of Medecine, Nov 2007

15 Intérêt à la radiochimiothérapie adjuvante MacDonald, New England Journal of Medecine, 2001 Etude randomisée de phase III du 01/08/91 au 15/07/ pagents 603 pagents Adénocarcinome du cardia ou estomac Ib IV Résec7on R0 2/3 >T3 85% de N1 ou N2 Chirurgie seule 281 pagents Chirurgie + Radiochimiothérapie* FUFOL + 45 Gy

16 Bénéfice sur la survie globale et sans récidive Survie globale Survie globale : Médiane : 36 vs 27 mois (p=0,005) Survie à 3 ans : 50 % vs 41 % Survie sans récidive : Médiane : 30 vs 19 mois p< 0,001 A 3 ans : 48% vs 31% MacDonald, New England Journal of Medecine, 2001

17 MAIS Toxicité importantes : 3 Décès toxiques 54% de grade > 3 hématologiques 33 % de toxicité digesgve mais protocole de chimio type FUFOL obsolète Chirurgie non opgmale Surmortalité dans le groupe chirurgie Curage ganglionnaire minimal D2 10% et D0 54 % MacDonald, New England Journal of Medecine, 2001

18 Chimiothérapie péri opératoire ACCOR 07/ FFCD 9703 Boige ASCO pagents 113 pagents Chirurgie + chimiothérapie 2 3 FP* pré op 3 4 FP post op Adénocarcinome cardia 62% gastrique 25% 111 pagents Chirurgie seule (*) FP = 5FU: 800 mg/m² CI x 5 days - CDDP: 100 mg/m² à J1 ou J2 sur 1 heure

19 Chimiothérapie péri opératoire ACCOR 07/ FFCD 9703 Chirurgie Chirurgie + Chimio péri opératoire Chirurgie 110 (99) 109 (96) RésecGon R0 81 (74) 95 (87) p = 0,04 Mortalité post opératoire (%) Morbidité post opératoire (%) 5 (4) 5 (5) 21 (19) 28 (26) Down staging sans excès de comorbidité Boige ASCO 2007

20 Survie globale à 5 ans HR = 0,69 [0,50 0,95] p = 0,021 24% (16-33%) vs 38% (28-47%) Survie sans progression HR = 0,65 [0,49 0,89] p= 0, % (14-30%) vs 34% (26-44%)

21 On recommande une radio chimiothérapie adjuvante si la chirurgie n est pas opgmale Curage D0 Curage ganglionnaire < 10 ganglions Curage > D0, N2 et N3 Curage >D0, alternagve si N1 Protocole toxique sous forme de FUFOL Intérêt du LV5FU2 simplifié +++

22 Chimiothérapie péri opératoire Cunningham, New England Journal of medicine Etude randomisée de phase III juin 1994 Avril pagents Adénocarcinome cardia (12%), 7ers inf oesophagien (14%) et estomac (74%) Opérable stade II Sans traitement préalable Curage D1 * Chimiothérapie : ECF 253 pagents chirurgie seule 250 pagents chirurgie + Chimiothérapie péri opératoire ECF (3 cycles pré et post opératoires) * J1 J21 Epirubicine 50 mg/m2 CisplaGne 60 mg/m2

23 Faisabilité 42 % des pagents ont eu les 6 cycles de chimiothérapies Toxicité atendue 28% de neutropénie grade III 10% toxicité diges7ve grade III ComplicaGons post opératoires superposables Complica7ons post opératoires Chirurgie Chirurgie + chimiothérapie 45,3 % 45,7% Décès (J30) 5,9% 5,6% Durée de séjour (jours) Cunningham, New England Journal of medicine, 2006

24 Down staging Taux de résecgon R0 si chir Taille de la tumeur extraite Chirurgie seule Chirurgie + chimio 70,3 % 79,3% P=0,03 3 cm 5 cm p < 0,001 Stade T1 2 36,8 % 51,7 % p = 0,002 Stade N1 2 70,5 % 84,4 % p = 0,01 Cunningham, New England Journal of medicine, 2006

25 Bénéfice en survie globale et sans progression Survie globale à 5 ans HR = 0,75 (0,60 0,93) p=0,09 36,3% (29,5 43) vs 23% (16,6 29,4) Survie sans progression HR 0,66 (0,53 0,81) p< 0,001 Rechute 14,4% vs 20,6% Cunningham, New England Journal of medicine, 2006

26 La chimiothérapie péri opératoire est le traitement de référence Intérêt de présenter les dossiers en RCP AVANT LA CHIRURGIE

27 Au total : Thésaurus Chimiothérapie péri opératoire = REFERENCE Pour tous les stades > I (GRADE A) ECF ou 5FU cisplagne (grade B) 3 cures pré et post opératoires Pour tous les pagents n ayant pas eu de chimiothérapie pré opératoire Radiochimiothérapies post opératoires : 45 Gy + LV5FU2 (grade B) Curage D0 et tumeur de stade > I N2 ou N3 quel que soit le type de curage Alterna7ve si N1 avec curage efficace