COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS. 22 septembre 2010

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1 COMMISSION DE LA TRANSPARENCE AVIS 22 septembre 2010 DECAPEPTYL LP 22,5 mg, poudre et solvant pour suspension injectable à libération prolongée (IM) - poudre en flacon (verre) et 2 ml de solvant en ampoule (verre) ; B/1 (CIP : ) Laboratoire IPSEN PHARMA Triptoréline embonate Liste I Code ATC : L02AE04 Date de l'amm (procédure européenne décentralisée) : 10 novembre 2009 (Pays rapporteur : Allemagne). Motif de la demande : inscription Sécurité Sociale et Collectivités en complément des présentations existantes (formes à libération immédiate ou prolongée sur 28 jours et 3 mois). Direction de l'evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique 1

2 1. CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT 1.1. Principe actif Triptoréline embonate 1.2. Indication «DECAPEPTYL LP 22,5 mg est indiqué dans le traitement du cancer de la prostate hormono-dépendant localement avancé ou métastatique.» 1.3. Posologie La dose recommandée est de 22,5 mg de triptoréline (1 flacon) administré tous les 6 mois (vingt-quatre semaines) par injection IM. Aucune adaptation posologique n est nécessaire chez les patients atteints d insuffisance rénale ou hépatique. 2. MEDICAMENTS COMPARABLES 2.1. Classement ATC (2009) L L02 L02A L02AE L02AE04 : Antinéoplasiques et immunomodulateurs : Thérapeutique endocrine : Hormones et apparentés : Analogues de l hormone entraînant la libération de gonadotrophines : Triptoréline 2.2. Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique Autres agonistes de la gonadoréline (Gn-RH) par voie SC ou IM dans le traitement du cancer de la prostate hormono-dépendant à un stade avancé (localement avancé ou métastatique) : cf. tableau page suivante. ELIGARD 45 mg et ENANTONE LP 30 mg (leuproréline) sont, comme DECAPEPTYL LP 22,5 mg, administrés tous les 6 mois Médicaments à même visée thérapeutique - Antagoniste sélectif de l hormone entraînant la libération de gonadotrophines (GnRH) : - FIRMAGON 120 mg (dégarélix) - Anti-androgènes : - CASODEX (bicalutamide) - ANANDRON (nilutamide) - EULEXINE (flutamide) - ANDROCUR (cyprotérone) - Cytoxiques. 2

3 Autres spécialités à base d un analogue de la gonadoréline (Gn-RH) indiquées dans le traitement du cancer de la prostate hormono-dépendant à un stade localement avancé ou métastatique et classées selon le rythme d administration : Rythme d administration 1 injection tous les mois 1 injection tous les 2 mois 1 injection tous les 3 mois 1 injection tous les 6 mois Buséréline BIGONIST 6,3 mg, implant injectable (SC) Triptoréline GONAPEPTYL 3,75 mg, poudre et solvant pour suspension injectable DECAPEPTYL L.P. 11,25 mg, poudre et solvant pour suspension injectable (IM) DECAPEPTYL L.P. 3 mg, poudre et solvant pour suspension injectable (IM) Leuproréline ENANTONE LP 3,75 mg, poudre et solvant pour suspension injectable (SC ou IM) ENANTONE LP 11,25 mg, microsphères et solution pour usage parentéral (SC ou IM) *ENANTONE LP 30 mg, poudre et solvant pour solution injectable ELIGARD 7,5 mg, poudre et solvant pour solution injectable (SC) ELIGARD 22,5 mg, poudre et solvant pour solution injectable (SC) *ELIGARD 45 mg, poudre et solvant pour solution injectable Goséréline ZOLADEX 3,6 mg, implant en seringue pré remplie (SC) ZOLADEX 10,8 mg, implant en seringue pré remplie (SC) 3

4 3. ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES Le dossier déposé comporte les résultats d une étude pivot, non comparative, chez 120 patients pour évaluer l efficacité et la tolérance de DECAPEPTYL LP 22,5 mg. Aucune étude n a comparé DECAPEPTYL LP 22,5 mg à un autre analogue de la GnRH dans le traitement du cancer de la prostate localement avancé ou métastatique Efficacité Résultats de l étude pivot On dispose des résultats d une étude de phase III réalisée chez 120 patients atteints d un cancer de la prostate localement avancé ou métastatique. Le critère principal d efficacité était : Le pourcentage de patients avec un taux de testostérone sérique inférieur au seuil de castration (50 ng/dl ou 1,735 nmol/l) quatre semaines après l injection (J29). Le pourcentage de patients avec un taux de testostérone sérique en dessous du seuil de castration (50 ng/dl) de M2 à la fin du 6 ème mois après la deuxième injection (M12). Parmi les critères d évaluation secondaires figuraient principalement : la variation moyenne du taux de PSA au cours du traitement, l évaluation de la désensibilisation des récepteurs hypophysaires et l évaluation d un éventuel mini-flare (remontée transitoire de la testostérone) lors du renouvellement de l injection. La durée de l étude a été fixée à 12 mois afin de couvrir deux cycles de traitement (deux injections). Résultats : - 97,5% soit 117 patients avaient atteint l objectif à J29. - Trois patients n avaient pas un taux de testostérone inférieur au seuil de castration à J29 : (51 ng/dl, 67 ng/dl et 422 ng/dl). - Le taux de testostérone a été maintenu en dessous du seuil de castration chez 93,0% des patients entre M2 et M12. - Le taux de testostérone sérique n a pas été maintenu en dessous du seuil de castration chez 8 patients. Chez 2 patients, l augmentation du taux de testostérone sérique a été suivie d une augmentation du taux de PSA. Un patient obèse n a atteint le seuil de castration qu après la deuxième injection. Pourcentage de patients avec un taux de testostérone en dessous du seuil de castration ( 50 ng/dl) Avant traitement J29 M3 M6 M9 M12 ITT N Pourcentage IC 95% 0 0 [0% ; 3,03%] ,50% [92,87% ; 99,48%] ,17% [95,44% ; 99,98%] ,32% [94,06% ; 99,80%] ,14% [95,29% ; 99,98%] ,26% [93,86% ; 99,79%] PP N Pourcentage IC 95% 0 0 [0% ; 3,16%] ,39% [92,57% ; 99,46%] ,13% [95,25% ; 99,98%] ,25% [93,81% ; 99,79%] ,10% [95,08% ; 99,98%] ,18% [93,59% ; 99,78%] Donc, l administration de deux doses de 22,5 mg de triptoréline par voie IM à 6 mois d intervalle chez des patients atteints de cancer localement avancé ou métastatique de la prostate a permis : - d obtenir des taux de testostérone en dessous du seuil de castration (< 50 ng/dl) chez 97,5% des patients après quatre semaines ; 4

5 - de maintenir ces taux chez 93% des patients de M2 à M Des comparaisons indirectes (historiques) de l efficacité de DECAPEPTYL LP 22,5 mg avec les autres formes à libération prolongée de DECAPEPTYL et avec les autres analogues de la GnRH à libération prolongée sur 6 mois déjà commercialisés sont présentées à titre informatif : - DECAPEPTYL LP 3 mg et DECAPEPTYL LP 11,25 mg : dans l étude Teillac 1, le pourcentage de patients castrés à l issu d un traitement de trois mois par DECAPEPTYL LP 3 mg a été de 96% (65/68) et 98% (62/63) avec DECAPEPTYL LP 11,25 mg. Au 6ème mois, 98,3% des patients ont un taux de testostérone sérique en dessous du seuil de castration. - ENANTONE LP 30 mg : les données d efficacité provenaient principalement d une étude de phase III, ouverte, randomisée comparant trois formulations d ENANTONE, dont la formulation 3 mois, déjà enregistrée en France (Etude 404 2,3 ). La durée de l étude a été de 12 mois avec deux injections pour la formulation ENANTONE LP 30 mg (n=120). Le critère d évaluation principal de l étude a été la tolérance. La réponse au traitement (testostéronémie constamment < 50ng/dl) pendant la période d observation de 12 mois, les taux de testostérone et PSA et la réponse clinique (critères EORTC) ont été des critères secondaires..a 12 mois, la testostéronémie moyenne a été de 18,4 (+/- 9,5) dans le groupe ENANTONE 11,25 mg et de 18,1 ng/dl (+/- 10,3) dans le groupe ENANTONE 30 mg. A cette même date, le taux de PSA a été de 1,8 ng/ml (+/- 3,1) dans le groupe ENANTONE 11,25 mg et de 6,5 ng/ml dans le groupe ENANTONE 30 mg. Dans le groupe ENANTONE 30 mg, la concentration sérique de testostérone a été sous le seuil de castration (< 50ng/dl) chez 92,5% des patients versus 81% dans le groupe ENANTONE 11,25 mg. Une rémission partielle a été observée chez 47% des patients du groupe ENANTONE 11,25 mg et 51% des patients du groupe ENANTONE 30 mg. Le pourcentage de stabilisation de la maladie a été de 47% dans groupe ENANTONE 11,25 mg et de 34,2% dans le groupe ENANTONE 30 mg. - ELIGARD 45 mg : les données d efficacité sont issues d une étude de phase III, non comparative, ouverte chez 111 patients ayant un cancer de la prostate (Etude AGL0205 4,5 ). La durée de l étude a été de 12 mois (48 semaines) avec une injection tous les 6 mois (24 semaines). Le critère principal a été la proportion de patients dont le taux de testostérone était inférieur au seuil de castration de 50 ng/dl à 1 mois. Le pourcentage cumulé de patients ayant un taux de testostérone inférieur au seuil de castration à 12 mois (48 semaines) a été un critère secondaire d évaluation. Un mois et 12 mois après l injection d ELIGARD 45 mg, le pourcentage de patients dont le taux de testostérone était inférieur au seuil de castration a été respectivement de 97% (108/111) et 96% (107/111) Effets indésirables Les données cliniques disponibles avec ce nouveau dosage sont limitées. Les effets indésirables prévisibles sont ceux des autres analogues de la Gn-RH. En début de traitement, la triptoréline comme les autres analogues de la Gn-RH peut causer une augmentation transitoire de la testostéronémie : un faible pourcentage des patients (<5%) peut présenter une aggravation transitoire des signes et symptômes de leur cancer, se manifestant généralement par une augmentation des symptômes urinaires (<2%) et des 1 Teillac P et al. Pharmacodynamic equivalence of a decapeptyl 3-month SR formulation with the 28-day SR formulation in patients with advanced prostate cancer. Horm Res. 2004;62(5) : Tunn UW, Wiedey K. Safety and clinical efficacy of a new 6-month depot formulation of leuprorelin acetate in patients with prostate cancer in Europe. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2009;12(1): Avis de la commission de la transparence du 14 mai 2008 modifié le 21 juillet ENANTONE LP 30 mg, poudre et solvant pour suspension injectable (SC) à libération prolongée en seringue préremplie. Haute Autorité de Santé Avis de la commission de la transparence du 5 décembre ELIGARD 45 mg, poudre et solvant pour solution injectable. Haute Autorité de Santé Crawford ED et al. A 12-month clinical study of LA-2585 (45.0 mg):a new 6-month subcutaneous delivery system for leuprolide acetate for the treatment of prostate cancer. J Urol. 2006;175(2):

6 douleurs osseuses d'origine métastatique. Il est habituel d associer un anti-androgène en début de traitement pour les prévenir. Ces symptômes disparaissent en 1 à 2 semaines. En cours de traitement, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (bouffées de chaleur, diminution de la libido et impuissance) sont liés à l'abaissement des taux plasmatiques de la testostérone, conséquence de l'action pharmacologique du produit. L'utilisation prolongée d un analogue de la GnRH peut induire une perte osseuse, facteur de risque d'une éventuelle ostéoporose et de fractures osseuses Conclusion Dans une étude pivot non comparative chez 120 patients ayant un cancer de la prostate à un stade localement avancé ou métastatique, l administration par voie intramusculaire de deux doses de 22,5 mg de triptoréline à 6 mois d intervalle a permis d obtenir et de maintenir les taux de testostérone en dessous du seuil de castration. La testostéronémie a été en dessous du seuil de castration chez 97,5% des patients à J29 et chez 98,3% des patients à M6 et à M12 et elle a été maintenue en dessous du seuil de castration de M2 à M12 chez 93% des patients. Le profil de tolérance attendu pour ce dosage fort de triptoréline ne devrait pas différer de celui des autres analogues de la Gn-RH, et notamment lorsqu ils sont administrés en 2 injections annuelles (tous les 6 mois). 4. CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE 4.1. Service médical rendu Le cancer de la prostate est une affection qui engage le pronostic vital. DECAPEPTYL LP 22,5 mg est un médicament à visée curative et de 1ère intention. Le rapport efficacité/effets indésirables de la triptoréline dans cette indication est important. Intérêt de santé publique attendu : Le cancer de la prostate est le plus fréquent de tous les cancers. En termes de mortalité, il est la 4ème cause de décès par cancer chez l homme. Le fardeau représenté par le cancer de la prostate est important. Le fardeau de la pathologie correspondant à la population relevant de l indication thérapeutique DECAPEPTYL LP 22,5 mg (cancer de la prostate avancé hormono-dépendant) est modéré. L amélioration de la prise en charge des cancers constitue un besoin de santé publique s inscrivant dans le cadre de priorités établies (Loi de santé publique 2004). Toutefois, cette spécialité n apporte pas de réponse supplémentaire au besoin de santé publique par rapport à la stratégie actuellement utilisée. Au vu des données cliniques disponibles et des stratégies thérapeutiques existantes, il n est pas attendu d'impact en termes de morbi-mortalité de la part de cette spécialité. La transposabilité des résultats de l étude pivot à la pratique est à confirmer compte tenu de la durée limitée de l étude (12 mois). En conséquence, il n est pas attendu d intérêt de santé publique pour la spécialité DECAPEPTYL LP 22,5 mg. Il existe des alternatives médicamenteuses (dont les autres analogues de la GnRH administrés tous les 3 ou 6 mois). Conclusion : le service médical rendu par DECAPEPTYL LP 22,5 mg est important. 6

7 4.2. Amélioration du service médical rendu DECAPEPTYL LP 22,5 mg n apporte pas d amélioration du service médical rendu (ASMR V) par rapport aux autres analogues de la GnRH dans le traitement du cancer de la prostate à un stade avancé Place dans la stratégie thérapeutique 6 «Cancer localement avancé (T3/T4, N0-x, M0) Le traitement de référence des cancers localement avancés T3/T4, N0-x, M0 consiste en une radiothérapie de conformation de la loge prostatique étendue aux aires ganglionnaires pelviennes avec ou sans modulation d intensité avec une hormonothérapie d une durée de 3 ans. Pour un groupe restreint de patients (T3, hommes jeunes, signes fonctionnels urinaires, à faible risque d extension métastatique), une prostatectomie totale étendue sans préservation des bandelettes érectiles est une option. Elle doit répondre à des critères de qualité stricts et être précédée d un curage ganglionnaire. Il n y a pas de bénéfice à effectuer un traitement hormonal avant une prostatectomie totale. Le patient est informé de la possibilité d un traitement complémentaire adjuvant (radiothérapie et/ou hormonothérapie) en fonction des résultats de l examen anatomopathologique de la pièce opératoire. Cancer de la prostate avec atteinte ganglionnaire pelvienne (tous T, cn1/pn1, M0) L hormonothérapie précoce de longue durée est le traitement de référence. La prostatectomie totale se discute si l envahissement ganglionnaire est inférieur ou égal à 2 ganglions et microscopique. La radiothérapie externe de la loge prostatique et du pelvis peut être proposée. Le principe de l abstention-surveillance est de différer le traitement hormonal jusqu à l apparition de symptômes urinaires et osseux ou d une élévation rapide du PSA total. Elle est possible avec un traitement hormonal (voire une association hormono-radiothérapie) différé pour un patient asymptomatique dont l espérance de vie (qui tient compte de l âge et des comorbidités individuelles) est estimée inférieure 10 ans. Cancer de la prostate métastatique L hormonothérapie est le traitement de référence selon les modalités suivantes : - instauration précoce - association analogue de la LHRH et antiandrogènes le premier mois, - puis monothérapie recommandée par analogue de la LHRH ou castration chirurgicale. Il n existe pas de bénéfice prouvé d un blocage androgénique complet à long terme. Le traitement hormonal intermittent et l association hormono-chimiothérapie sont actuellement en cours d évaluation. Les formes hormono-résistantes peuvent relever d une manipulation hormonale (modification du traitement hormonal) ou d un traitement par chimiothérapie lors de l apparition de douleurs osseuses métastatiques ou d altération de l état général, ou en cas de critères de progression rapide. Les bisphosphonates administrés par voie intraveineuse font partie des protocoles de prévention des complications osseuses (fractures pathologiques, compression médullaire, irradiation ou chirurgie osseuse, hypercalcémie induite par des tumeurs) de certaines tumeurs malignes à un stade avancé (dont le cancer de la prostate) avec atteinte osseuse. L abstention-surveillance est possible pour un patient asymptomatique dont l espérance de vie (qui tient compte de l âge et des comorbidités individuelles) est estimée inférieure à 10 ans. Un traitement hormonal différé est entrepris en cas de progression clinique ou biologique importante.» Au vu des données cliniques disponibles, DECAPEPTYL LP 22,5 mg constitue une alternative aux autres analogues de la Gn-RH prescrits dans l hormonothérapie du cancer de la prostate au stade avancé (localement avancé ou métastatique). 6 Guide ALD «cancer de la prostate» : Septembre

8 4.4. Population cible La population cible de DECAPEPTYL LP 22,5 mg est définie par les patients ayant un cancer de la prostate à un stade localement avancé (T3 et T4) ou métastatique. En France, l incidence du cancer de la prostate a été estimée à environ cas en Selon les données issues d un échantillon de 5 des 8 registres français du cancer, parmi les patients chez lesquels un cancer de la prostate avait été diagnostiqué en 1995, 18% 8 présentaient un stade localement avancé (T3 à T4). Le nombre de nouveaux cas de cancer de la prostate au stade localement avancé serait donc d environ par an. En revanche, on ne connaît pas la proportion de ces patients relevant d une hormonothérapie isolée et on ne dispose pas de donnée épidémiologique permettant d apprécier la proportion de patients diagnostiqués d emblée aux stades localisés (T1, T2, N0) et qui évoluent vers un stade localement avancé. Le stade métastatique représenterait 20% des cas incidents de cancer de prostate soit environ patients par an. Sur la base de ces données, la population cible incidente est estimée à patients par an Recommandations de la commission de la transparence Avis favorable à l'inscription sur la liste des spécialités remboursables aux assurés sociaux et sur la liste des médicaments agréés à l'usage des collectivités et divers services publics dans l indication et à la posologie de l AMM Conditionnement : adapté aux conditions de prescription Taux de remboursement : 100%. 7 InVS, HCL, Francim, INCa : Présentation des dernières données d incidence et de mortalité par cancer en France et des tendances des 25 dernières années ( ) - Conférence de presse du 21 février Bauvin E, et al. Medical and non-medical determinants of prostate cancer management: a population-based study. Eur J Cancer. 2003;39(16):