Prostate Cancer Sujets âgés : Hormonothérapie & perspectives

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1 Prostate Cancer Sujets âgés : Hormonothérapie & perspectives Alain TOLEDANO, MD Oncology, Radiotherapy Clinique Hartmann, American Hospital of Paris Neuilly Sur Seine, France Evolution de l incidence et de la mortalité du cancer de prostate avec l âge 67% 21% Âge médian 74 ans Francim

2 Evolution de l incidence et de la mortalité du cancer de prostate avec le temps Francim 2000 Are the elderly s prostate cancers less agressive? Hypothesis :. Slow prostate tumor growth in young and older mice. Angiogenesis «thought» less developped Insemination of prostate cancer to young and old mice Older mice : testosteron rate decreased but same angiogenic potential, similar VEGF rates Elderly s prostate cancers are not necessarly indolent Reed ; Int J Cancer

3 65 to 80 years old patients. Pas d essai randomisé!. Observation vs tt curative treatment (RP or RT), USA patients, years, PCa localised low/intermediate grade traited in the 6 months after diagnosis surveillance without tt (exclusion if survival < 1 an) After 12 years follow up : patients of observation group (37%) died patients of treated group (23,8%) died Survival benefit in favor of treated group HR = 0,69 (0,66-0,72) Benefit of treatment in all the subgroups, including years old patients and low risk Wong ; JAMA 2006 Clinico-pathological categories. PSAvélocité > 2 ng / ml / an. PSA > 20 ng/ ml OR. Gleason >= 8 OR. Stage >= T3a. 10 < PSA <= 20 ng/ ml. Gleason 7. T2b, T2c. PSA <= 10 ng/ ml AND. Gleason <= 6 AND. Stade <= T2a D Amico, IJROBP 1999 D Amico, NEJM

4 Which impact of the prognostic group category? Prognostic groups validity : patients, 44 institutions, USA traited by RP, 2370 treated by Raiotherapy Correlation between risk groups and mortality by Prostate Cancer. PSA <= 10 ng/ ml ET. Gleason <= 6 ET. Stade <= T2a. 10 < PSA <= 20 ng/ ml. Gleason 7. T2b, T2c. PSA > 20 ng/ ml OU. Gleason >= 8 OU. Stade >= T3a D Amico, JCO 2003 LOCALISED PROSTATE CANCERS Treat or not to treat? Which treatments? 4

5 Hormonodépendance 1896 : Beatson réalise la 1 ère castration chez une jeune femme porteuse de cancer du sein évolué et la patiente survit 48 mois 1941 : Huggins montre une amélioration des douleurs osseuses d un cancer métastatique de la prostate par castration 1976 : découverte des récepteurs hormonaux qui vont permettre de remplacer les critères cliniques d hormonodépendance Hormonothérapie : Principe 90% 10% 5

6 Prostate MRI Spectroscopy Zakiar, Radiology 2003 Traitement curatif du CaP Cancer de Prostate localisé Radiothérapie Curiethérapie Chirurgie 6

7 Should RP be benefit to elderly patients?. Randomised trial, multicentric, phase III (1989,1999). 695 patients : stage T1b, T1c (12%), T2 (76%) ; Age < 75 years R Radical Prostatectomy Abstention - Surveillance. Primary end point : Mortality rate / Prostate Cancer. Secondary objectives : OS, MFS, local progression At 8 years :. Died / Pca : 106 vs 83 (RP) p=0,04. Died / Pca : 50 vs 30 (RP) p=0,01 5 years : No global survival benefit 8 years : OS Benefit for RP, subgroup (< 65 years) Holmberg, Holmberg, NEJM NEJM Bill-Axelson, NEJM 2005 Hormonal treatment alone or with locoregional treatment? Median Survival non reached (> 7 years) Radiot. + Hormono. RP + Hormonotherapy Hormonotherapy alone. 11 trials, 4688 patients. 5 years survival = 82%. 6 trials, 607 patients. 5 years survival = 90%. 10 trials, 3233 patients. 5 years survival = 70% Earlier stages No discrimination by age benefit of therapeutic association : 3 to 30% of hormonotherapy alone in localised Pca > 80 years Shahinian; Cancer

8 EORTC R RT RT + LHRH agonists 3 years. 415 patients, T1-T2 G3 N0-Nx, T2c-T4 N0-Nx. RT conventional: 70 Gy / 7 weeks Bolla NEJM : Et le bras hormonothérapie seule? Essai Scandinave : SPCG7 SFUO3 R Hormonothérapie seule (Anti Androgènes) N=439 RT + Hormonothérapie N=436 Mortalité spécifique / Cancer Prostatique à 10 ans : - Hormonono : 23,9 % (18,4-29,4) p=0, RT+Hormono :11,9% (7,4-16,5) , 875 pts T1-T2 G2-3, T3 ; si PSA > 10 : curage gg staging. RC3D: 70 Gy / 7 semaines, BAC 3 mois puis Eulexine 250 x3 Widmark et al.; American Society Therapeutic Radiology and Oncology; September

9 R RT RT + Hormono/BAC 6 mois. 206 patients, PSA 10 ng/ml, Gleason 7. RT (3D) : 70 Gy / 7 semaines, 3D. 6 mois de BAC : 2 mois avant, pendant, et après RT D amico JAMA 2004 R BAC RT + Surveillance BAC RT + Analogues LHRH 2 ans patients, T2c-T4, (PSA)<150. RT classique Gy. BAC 2 mois avant et pendant RT 9

10 phase III positive trials in overall survival EORTC RT Bolla RT + Agonist LHRH 3 years Essai US D amico RT RT + Hormono/BAC 6 months RTOG 9202 RT RT + Agonist LHRH 2 years Increasing survival in Gleason 8 10 patients EORTC Bolla RT + Agonist LHRH 3 years RT + Agonist LHRH 6 months HR= 1,43 How long prescribe hormonotherapy with radiotherapy? Node Older No evident difference (retrospective) between 6 months vs 3 years For older, N- patients. 311 patients, T3-T4 or T1-T2 Gleason 8-10, N-. From 3 randomised trials. 6 months or 3 years of Hormonotherapy. Median Age 70 years; median follow up 5,9 years EORTC (175 pts) TROG 9601 (125 pts) US trial (11 pts) 10

11 RC3D Dose escalade Gy / Increase local control, decrease toxicity Pollack IMRT - IGRT 11

12 Curiethérapie de prostate. Implants d Iode 125*. Tumeurs intraprostatiques.psa<10ng/ml. Gleason < = implantations/an aux USA. > 15 ans de recul.< 30% d impuissance 12

13 Rechercher les facteurs pronostiques Prediction of Pca evolutivity Histopronostic classical factors Mathematical model of prediction : nomogram. Preoperative nomogram, prediction recurrence at 60 months after RP. Based on PSA initial, stage T clinic, score Gleason. Individual prediction EXTENDED PROSTATE CANCERS Castration Refractory Prostate Cancer (CRPC) Metastatic Prostate Cancer 13

14 Hormonothérapie. Permet le plus souvent une réponse tumorale complète, souvent transitoire (combien de temps? Tumeurs hétérogènes..) Anti-Androgènes - Stéroïdiens :. Acétate de Cyprotèrone (Androcur ) et Progestatifs - Non stéroïdiens : (blocage périphérique, testostérinémie élevée). FLUTAMIDE: Eulexine NILUTAMIDE: Anandron BICALUTAMIDE: Casodex Analogues de la LHRH. Zoladex. Decapeptyl. Enantone. Eligard Oestrogénothérapie Testostérone 14

15 Blocage androgénique maximal ou castration simple?. 20 études, incluant > 6000 patients, 5 méta-analyses. 5 essais randomisés positifs. Amélioration survie de 7 mois du BAC mais bénéfice en survie globale et s. spécifique n apparaissant qu à 5 ans. Pas de bénéfice évident à 1 2 ans du BAC. Amélioration modeste survie à 5 ans (rarement atteint / patients méta). BAC augmente effets indésirables. Majoration coût du traitement EORTC Denis ; Urology 1993 Traitement continu ou intermittent?. Ralentir évolution vers androgénorésistance. Améliorer qualité de vie, moins d effets secondaires Trachtenberg ; J Urol Evaluation nécessite questionnaires (fct urinaire, digestive, sexuelle, psy) Litwin ; JAMA 1995 Borghede; J urol 1997 Étude européenne. Randomisation 626 pts : Hormono. continu ou intermittent. Tt 6mois, interruption 6mois. Décès spécifique à 3 ans comparables. Moins d effets secondaires, sexualité améliorée : tt intermittent. Traitement économique, séduisant E.A.U 2001 ; DA SILVA 15

16 Hormono immédiate ou différée?. Chez patients métastatiques ou en rechute biochimique après RT ou chirurgie. Objectifs: améliorer survie, sans altérer Qol retarder hormonorésistance et symptômes TT différé :. Ne modifie pas espérance de vie. Retard thérapeutique de 9 mois. Risque majoré de compression médullaire Handley ; Br J Urol 1988 Hormonothérapie. Cancer localisé. Cancer métastatique. Délai introduct hormonothérapie et évolution fata le peut atteindre ans. Délai échappement hormonal et hormonorésistance inconnu à priori? 16

17 Libido et impuissance :. AVEC ANALOGUES LHRH (TESTOSTÉRONÉMIE BASSE). SEXUALITÉ ACTIVE > 60 ANS = 30-40%. PERTE FCT SEXUELLE (ENVIRON 13 MOIS) % GARDENT SEXUALITÉ APRÈS 2 6 ANS "Libido Devil" (Tennessee white stoneware) La Donna Smith Troubles de l humeur :. Plus rares. Sous-évalués Gynécomastie :. Anti-androgènes : 50 80%. Analogues LHRH ou orchidectomie : 4 13%. BAC < monothérapie. Douloureuse les ers mois 17

18 Bouffées de Chaleur :. Sensation subjective de chaleur (tronc, face, paumes, plantes). Signes objectifs de vasodilatation. Chute de la température centrale. Dure qq secondes à qq heures. Non corrélée à l efficacité de l hormono. Anti-androgènes : 10-15%. Analogues LHRH ou orchidectomie : 50-75%. BAC : %. Jusqu à 10 fois / j, 1 à 52 semaines après tt. Persistent longtemps chez > 50% patients Augmentées par (selon patients) :. Consommat OH,. Epices ou sel, Anxiété, Stress. Activité physique Syndrome de retrait des anti-androgènes. Stimulation paradoxale de la cellule néoplasique par l AA. Survient dans 15 30% des cas. Amélioration symptomatique et/ou biochimique 6 mois en moyenne En cas d Échappement Hormonal 18

19 Effets secondaires RT prostate : - Toxicité digestive (svt modérée, majorée/hormono) -Toxicité urinaire ( souvent modérée ) = Intérêt d un tt optimal, et technique de précision R Immediate orchidectomy Deferred orchidectomy on symptomatic progression. Median age : 76 years old. 197 pts included, between % T3-T4 stage / 20% N+ 19

20 3 Traitement immédiat ou différé? Fonction du risque 20

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22 Tumoral Biology If PSA < 10 ng/ml PSA does not predict recurrence after RP Freedland,Cancer 2004 New predictive markers (and surrogate)?. Human glandular Kallikrein 2 = Hk2 Haese, J Urol PSA free Morote, Eur Urol TGFb1, IL6 Genetic predisposition : BRAC1.. (HR:3,3) Ford, Lancet 1994 AR activation castrated pts New antiandrogen Scher H. J Clin Oncol 2005;23(32): Tran C, Science. 2009;324(5928):

23 Abiraterone Action mechanism Biologic effect Attard G et al, J Clin Oncol, 2008;28:4563 Efficacy Before chemotherapy Response PSA : 24/33 (73%) After chemotherapy Response PSA : 24/47 (51%) Reid G AH et al, ASCO, 2009;246s LE CONCEPT D AUTONOMIE DES CELLULES TUMORALES AUX SIGNAUX DE CROISSANCE DANS LE CANCER DE LA PROSTATE Les cellules du cancer de la prostate ont besoin des ANDROGENES et de L ACTIVATION DE LA VOIE DE SIGNALISATION DES ANDROGENES pour proliférer et se développer. Lumière 46 Ref: Vis et Schröder. B J U International 2009; 104:

24 LE CONCEPT DE RESISTANCE A LA CASTRATION DU CANCER DE LA PROSTATE ET SES MECANISMES Les mécanismes INTRACELLULAIRES de la résistance à la castration Surexpression des AR Précurseurs androgéniques Enz. de la biosynthèse des A Evénements transcriptionnels dépendant des récepteurs aux Androgènes Croissance Survie Modifications des AR (mutations ) Augmentation du co-régulateur GTF Activation parallèle du complexe ligand/ar/co-régulateur Ref: Attar et al, Clin Cancer Res 2009;15(10): Augmentation des enzymes de la BIOSYNTHESE des ANDROGENES LES PROCHAINES ETAPES Blocage optimal des Androgènes des compartiments intra et extra tumoraux Extratumoral Antagonistes GnRH Agonistes LHRH Testicules Hypophyse 1 Abiraterone 2 Prednisone Glandes surrénales Maîtrise du blocage des androgènes du compartiment EXTRATUMORAL par les antagonistes de la GnRH/ agonistes de la LHRH et (simultanément et/ou successivement) l inhibition de la biosynthèse des Androgènes par l ACETATE d ABIRATERONE (1 et 2) Intratumoral Abiraterone 3 Eléments de réponse aux androgènes Croissance Survie MDV 3100 Maîtrise du blocage des Androgènes du compartiment INTRATUMORAL par l inhibition de de la biosynthèse des Androgènes intracellulaires par l ACETATE d ABIRATERONE (3) Et si nécessaire, dans un deuxième temps, par L INHIBITION DES AR (ex MDV 3100). 48 D après : Chen Y, et al. Lancet Oncol 2009; 10(10): et Ricardo M. Attar et al, Clin Cancer Res 2009;15(10) May 15, 2009,

25 Etude de Phase III: AA-301 Etude de Phase III randomisée, en Double Aveugle contre Placebo chez les malades avec un Cancer de la Prostate Métastatique Résistant à la Castration et après Echec d un Traitement à Base de Docedaxel R A N D O M I S A T I O N Bras 1 Bras 2 AA 1000mg /j - PO Prednisone 5mg x2 /j- PO Placebo 4 comp/j PO Prednisone 5mg x2 /j - PO Critère d évaluation principal: Survie Globale 49 Survie globale Acétate d Abiraterone+Prednisone: 14,8 mois (95% CI: 14,1-15,4) Survie (%) Placebo+Prednisone: 10,9 mois (95% CI: 10,2-12,0) Survie après 1 ligne de chimiothérapie: 15,4 mois abiraterone vs 11,5 mois placebo Jours depuis randomisation Abiraterone Placebo De Bono, présentation orale ESMO

26 Bénéfice de survie par sous-groupe BPI; Brief Pain Inventory, ALK-P; alkaline phosphatase Data on file A t on d autres traitements antihormonaux chez CPRC? MDV 3100 :. Chimio naif : 55% réponse (> 50% PSA). Post chmio : 36%réponse. Présence CTC : impact pronostic 26

27 Se rappeler des traitements simples et pas chers : Corticothérapie & action antitumorale Quelle place pour l immunothérapie? 27

28 Quelles nouvelles chimio-thérapies ciblées? Etude TROPIC: phase III : cabazitaxel+prednisone vs mitoxantrone +prednisone chez des patients progressant sous ou après docetaxel 146 Centres dans 26 pays Patients avec CPCRm Progression sous ou après traitement à base de docétaxel Stratification factors ECOG PS (0, 1 vs 2) maladie mesurable vs non-mesurable R Cabazitaxel 25 mg/m² q 3 wk + prednisone* (10 cycles max) (n=378) Mitoxantrone 12 mg/m² q 3 wk + prednisone* (10 cycles max) (n=377) *Oral prednisone/prednisolone : 10 mg /jour Prémédication Prémédication dans le groupe cabazitaxel : antihistamine, steroïd, et antagonistes H2 par voie IV au moins 30 minutes avant perfusion de cabazitaxel Prophylaxie anti émétique quand nécessaire 56 Critère principal : survie globale Critères secondaires : SSP, RO, Tolérance De Bono et al. lancet oct

29 1 ère étude avec une amélioration significative de la survie globale chez les patients avec un CPHRm progressant pendant ou après Docétaxel Proportion survie globale MTX+PRED CBZ+PRED MP CBZP SG médiane (mois) Hazard ratio % CI P-value < % réduction relative du risque de décès 0 N pts à risque MTX + PRED 377 CBZ + PRED Time (mois) FU médian: 13.7 mois 57 De Bono et al. Lancet oct 2010 Prostate & Os. Ostéolyse et résorption osseuse médiées par RANK (Receptor Activator of Nuclear Factor Kb) 29

30 CYBERKNIFE 30

31 . Pts who are FIT : No serious comorbidity, functionnaly independant, no,malnutrition / can tolerate treatments. Pts who are VULNERABLE : Dependant, one comorbidity, geriatric reversible problem by intervention, may benefit for standard tt. Pts who are FRAIL : One or two uncontrolled comorbidities conditions, or major malnutrition, geriatric intervention, adapted tt. Pts who are «TOO SICK» : poor health status, palliation Benefit of comprehensive geriatric assessment on Qol Stuck; Lancet 1993 CONCLUSIONS EAU guidelines recommand «as a standard, an assessment of the patient s life expectancy, overall health status and tumor characteristics is necessary before any treatment can be made» Localised prostate cancers :. Identify indolent and agressive prostate tumors, to define appropriate cancer treatment options rather than chronological age? CRPC & Metastatic prostate cancers : Aleman, Urology An unmet need exists for effective well tolerated treatment for patients with CRPC who experience progression after initial chemotherapy by docetaxel Evaluation of health status in senior adult patients 31

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33 CONSIDERATION OF THE AGE 33