FOIE ET SURCHARGE PONDERALE MECANISMES PHYSIOPATHOLOGIQUES

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1 FOIE ET SURCHARGE PONDERALE MECANISMES PHYSIOPATHOLOGIQUES Hépato-gastroentérologie Antoine Béclère Clamart INSERM U764 Clamart Gabriel Perlemuter Sylvie Naveau

2 Surcharge pondérale en France % population 41,6 % 1 ère cause d élévation des transaminases 3 e cause cirrhose Alcool : 1500 à 2500 par million VHC : NAFLD : 8 % obèses ObEpi 2006

3 Evolution du périmètre abdominal en France cm ObEpi 2006

4 Foie normal Stéatose : foie gras

5 STÉATOSE Accumulation de gouttelettes de triglycérides dans les hépatocytes Microvésiculaire Macrovésiculaire Longtemps considérée comme une maladie bénigne Absence de complication?

6 STÉATOHÉPATITE NON ALCOOLIQUE Stéatopathie non alcoolique (NAFLD) Stéatose Stéatohépatite non alcoolique (NASH) Fibrose cirrhose Forme d'hépatite chronique Modifications histologiques semblables à celles induites par l'alcool Absence de consommation d'alcool

7 Les stéatoses non-alcooliques Associées à l insulino-résistance Diabète, obésité, hyperlipidémie syndrome des ovaires polykystiques Causes nutritionnelles Dénutrition, cachexie, amaigrissement rapide Chirurgie gastrointestinale Nutrition parentérale Métaboliques ou génétiques Grossesse, lipodystrophies, glycogénoses, dysbétalipoprotéinémie Médicamenteuses Corticoïdes, amiodarone, methotrexate, tamoxifène, aspirine, inhibiteurs calciques, tétracyclines Autres

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9 Stéatose: lésion à risque de tumeur? Risque relatif de décès par cancer chez l homme aux USA de 1982 à 1998 en fonction de l IMC Calle EE N Engl J Med 2003

10 Obésité tronculaire Syndrome métabolique Syndrome d insulino -résistance International Diabetes Federation (IDF) Périmètre abdominal 94 cm (homme) ou 80 cm (femme) Au moins 2 des paramètres suivants Triglycérides 1,50 g/l [1,7 mmol/l] ou hypertriglycéridémie traitée; HDL-cholesterol < 0,40 g/l [1,0 mmol/l] (homme) ou < 0,50 g/l [1,3 mmol/l] (femmes) ou hypercholestérolémie traitée Pression artérielle systolique 130 mm Hg ou diastolique 85 mmhg) ou HTA traitée Glycémie 1,0 g/l [5,6 mmol/l ] ou diabète de type II traité

11 Stéatose et syndrome métabolique La prévalence de la stéatose augmente avec la présence des différents facteurs du syndrome métabolique HTA : OR NASH 5,2 [2,0 13,5] Syndrome métabolique Homme OR NASH 4,0 [2,63 6,08] Femme OR NASH 11,2 [4,85 25,87] Knober QJM 1999 Dixon Gastroenterology 2001 Hamaguchi Ann Inter Med 2005

12 Théorie des 2 étapes Insulino-résistance Etape 2 Etape 1 OBESITE 20 % Stress oxydant Cytokines Adipokines Endotoxines NKT Day Gastroenterology 1998

13 ACTIONS DE L INSULINE Inhibition de la production de glucose INSULINE TG TG TG TG Inhibition de la lipolyse AGL Augmentation de l utilisation du glucose

14 Interaction gènes / environnement Environnement - apports caloriques - activité physique Gènes impliqués dans l insulino-résistance Cellules β normales Obésité/insulino-résistance Cellules β susceptibles Cellules β - fonction - nombre Cellules β - Dysfonction - Apoptose Hyperinsulinémie compensée Tolérance au glucose correcte Kahn Nature 2006 Diabète

15 Déficit de sécrétion en insuline «Glucolipotoxicité» : cercle vicieux évoluant sur 20 ans Kahn Nature 2006

16 Muscle et insulino-résistance Vieillissement Défaut d exercice Diminution β-oxydation des acides gras Déficit fonction mitochondriale Accumulation des acides gras Résistance à la voie de signalisation de l insuline Begriche Mitochondrion 2006 INSULINO RESISTANCE

17 Adipocyte et insulino-résistance TG TG TG TG Diminution production transporteur du glucose GLUT-4 Hyperglyémie Obésité INSULINO-RESISTANCE Résistance à la voie de signalisation de l insuline Hyperinsulinémie Begriche Mitochondrion 2006

18 Browning J Clin Invest 2004 Foie et insulino-résistance

19 Insulino-résistance et stéatose Browning J Clin Invest 2004

20 La stéatose : un nouvel équilibre Relargage des AG par le tissu adipeux Synthèse hépatique de triglycérides Veine porte Artère hépatique Accumulation STEATOSE Utilisation Oxydation - mitochondriale - peroxisomale - microsomale Sécrétion - anomalie de la MTP

21 Rupture de l équilibre: de la stéatose à la stéatohépatite Stéatose Acides gras Mitochondrie Peroxysomes Microsomes Réticulum endoplasmique Formes réactives de l O 2 (ROS) NF-κB Cytokines et Chimokines Stéatohépatite Déplétion en NKT Endotoxines

22 Stress oxydant Browning J Clin Invest 2004

23 RÔLE CENTRAL DES CYTOKINES DANS LA STEATOHEPATITE LIEE A L OBESITE Endotoxines LPS TLR 4 Kupffer TNF - Inflammation - Chimiokines - Migration leucocytaire hépatique TNF TGF β Hépatocyte TGF β Cellule stellaire - Prolifération - Apoptose - Stress oxydatif - Système anti-oxydant Fibrose Tilg N Engl J Med 2000

24 TNF et stéatohépatite NF- κb actif Inflammation TNF Défaut signalisation insuline Insulino-résistance Hépatocyte Nécrose Apopotse TGF β Lésions mitochondriales Perlemuter Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2007

25 Les endotoxines : interaction foie - intestin By-pass jéjuno-iléal : lésions hépatiques les plus sévères Bien montré pour l hépatite alcoolique Poltorak Science 1998 Poggi Diabetes 2007

26 Le traitement antibiotique améliore l état du foie % Poids foie / Poids total (U/L) ALAT J0 Témoin p < 0,001 * J15 * ob/ob (U/L) ASAT J0 EAU ANTIBIOS p < 0,001 * J15

27 Le traitement antibiotique diminue l inflammation hépatique Water ATB X 20 X Number of hepatic lymphocytes (x10 3 ) * * * * * Water Antibiotics 0 CD4+T CD8+T NKT B NK

28 Déplétion du foie en NKT Expriment marqueurs NK 1.1 Récepteur αβ des cellules T CD4 Régulent la réponse T H 1 versus T H 2 La déplétion Oriente la réponse immunitaire vers T H 1: TNF, IFN γ Est liée à une apoptose dans le foie (souris ob/ob) Apport de NKT: amélioration stéatose Li Hepatology 2004 Elinav J Pathol 2006

29 Dialogue foie tissu adipeux : les adipokines Cytokines sécrétées par le tissu adipeux Adipocytes Macrophages Adiponectine Produite par adipocytes Insulinosensibilisante et antiinflammatoire Diminue dans l obésité Corrélation inverse avec la masse grasse et le niveau d insulinorésistance Leptine Produite par adipocytes Régule la satiété Jouerait un rôle dans la fibrogenèse Autres adipokines: visfatine, vaspine Autres cytokines et chimiokines TNF, IL-6 Le tissu adipeux n est pas seulement un lieu de stockage des graisses mais un vrai tissu endocrine!

30 Réponse inadaptée Sd métabolique NASH Réponse adaptée Profil métabolique normal Deprés Nature 2006

31 Le système cannabinoïde Cannabis Constituant de la marijuana Plus de 60 composés THC : delta9-tetrahydrocannabinol Deux récepteurs couplés aux protéines G CB1 CB2

32 Le récepteur CB 1 Exprimé dans Système nerveux central Système nerveux périphérique Effets Psychoactif Analgésique Orexigène Antiémétiques CB 1 est le récepteur de la marijuana

33 Le récepteur CB 2 Moins bien connu Exprimé dans Cellules immunitaires Effets Immunomodulateurs Antiinflammatoires

34 Les récepteurs CB 1 et CB 2 dans le foie Moins bien connus Faible expression CB 1 et CB 2 Les expressions pourraient être beaucoup plus larges Ouvertures de voies thérapeutiques nouvelles

35 Augmentation de l expression de CB1 en cas de cirrhose Témoin Cirrhose Teixeira-Clerc Nat Med 2006

36 L inhibition de CB1 diminue la fibrose hépatique Teixeira-Clerc Nat Med 2006

37 Mais CB 2 inhibe la fibrose! Activation of CB2 receptors reduces accumulation of human hepatic myofibroblasts: A novel antifibrogenic strategy in the liver? ABSTR. J Hepatol 2004

38 Réduction pondérale Éviter l'alcool Traitements Traitement des facteurs de risque associés Diabète Metformine Hyperlipidémie Hyperferritinémie Saignées

39 Perte de poids Médicaments Orlistat (Xénical) Sibutamine (Sibutral) Rimonaban Chirurgie Gastroplastie (anneau) Bypass gastrique Pourraient être utile 2 études non randomisées sur l élévation des ALAT Clarck Obes Res 2005 Mattar Ann Surg 2005 Harrison Aliment Pharmacol Ther 2004

40 Perte de poids Diminue l insulino-résistance Améliore l histologie hépatique Progressive : 0,5 à 1 kg / semaine Perte trop rapide Jeûne, restriction calorique trop sévère Aggravation «paradoxale» des lésions du foie Mobilisation des réserves en AG toxiques pour le foie Activité physique 30 minutes de marche par jour Eviter l alcool Andersen J Hepatol 1991 Palmer Gastroenterology 1990

41 Chirurgie bariatrique Gastroplastie verticale calibrée Anneau gastrique

42 Chirurgie bariatrique Mathurin Gastroenterology 2006

43 SENSIBILISATION A L INSULINE Metformine Glitazones Troglitazone : hépatite fulminante Rosiglitazone (Avandia) Pioglitazone (Actos)

44 METFORMINE ET NASH Metformin reverses fatty liver disease in obese, leptin-deficient mice Hui Zhi Lin et al. Nature Medicine

45 METFORMINE ET NASH - homme Marchenisi et al. Lancet 2001

46 PPAR α, γ PPAR γ Exprimé dans le tissu adipeux Rôle dans la différenciation adipocytaire Inhibe la voie NFκB Diminue chez le rat après consommation d alcool PPAR α Exprimé dans le foie Rôle dans la β-oxydation Inhibe la voie NFκB Diminue dans le foie chez la souris après consommation d alcool

47 AGONISTES PPAR Gamma Rosiglitazone (Avandia) Neuschwander-Tetri BA Hepatology 2003

48 Belfort R. N Engl J Med 2006 Pioglitazone (Actos) : étude randomisée

49 Belfort R. N Engl J Med 2006 Pioglitazone (Actos) : étude randomisée

50 TRAITEMENT HYPOLIPEMIANT Fibrates Gemfibrozil : amélioration des transaminases Statines 600 mg/j 1 mois Atorvastatine : étude pilote ; amélioration biologique et histologique Horlander Abstr 2001 Atorvastatine ou UDCA Basaranoglu J Hepatol1999 Amélioration transaminases et augmentation de la densité du foie si atorvastatine Kiyici Can J Gastroenterol 2003

51 UDCA UDCA mg/kg/j 2 ans Plus de 100 patients Histo non modifiée Lindor Hepatology 2004

52 UDCA 48 patients 2 ans 15 UCDA/Vit E 18 UDCA/P 15 P/P Dufour Clin Gastroenterol Hepatol 2006

53 Antagoniste CB1 (rimonaban) et paramètres métaboliques Nissen, S. E. et al. JAMA 2008;299:

54 Effets secondaires Nissen, S. E. et al. JAMA 2008;299:

55 TRAITEMENTS Limiter la peroxydation Anti-oxydants Vitamine E Précurseurs du glutathion Fibrates? Limiter l'action des cytokines Metronidazole Metformine Probiotiques Lin HZ et al. Nat Med 2000;6:

56 Insulino-résistance Coeur HTA Dyslipidémie Vasculaire Foie Pas de traitement spécifiquement hépatique

57 Hépato-gastroentérologie Antoine Béclère Pr Sylvie Naveau Pr Gabriel Perlemuter Dr Amani Asnacios Dr Nadège Barri-Ova Dr Barabara Dauvois Dr Micheline Njike Dr Axel Balian INSERM U 764 Institut Paris-Sud sur les cytokines Dr Anne-Marie Cassard-Doulcier Mlle Hédia Boujedidi Pr Dominique Emilie Pr Gabriel Perlemuter

58 Conclusion: stéatose et surpoids Stéato-hépatite non alcoolique Maladie longtemps méconnue 1 ère cause d élévation des transaminases chez l obèse 3 e cause de cirrhose La PBH permet d évaluer le pronostic Fibrose Cirrhose Pas de traitement véritablement satisfaisant Etroitement associée au syndrome métabolique Aggrave les autres maladies du foie : VHC, alcool

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60 Alcool et surpoids Surpoids Facteur de risque de cirrhose Surpoids > 10 ans OR=2,15 IMC et glycémie Facteurs de risque indépendants de fibrose au cours de l hépatite alcoolique Naveau Hepatology 1997 Raynard Hepatology 2002

61 Surpoids et VHC CAPSIDE VHC TG apo B Assemblage MTP Capside VHC Défaut sécrétion VLDL Génotype 3 Stéatose virale Génotype non 3 Liée à une NAFLD associée Accumulation TG cytoplasmique STEATOSE Perlemuter FASEB J 2002

62 Hépato-gastroentérologie Antoine Béclère Gabriel Perlemuter Sylvie Naveau INSERM U 764 Institut Paris-Sud sur les cytokines Amélie Bigorgne Hédia Boujedidi Laurence Delbos Anne-Marie Cassard-Doulcier Dominique Emilie Gabriel Perlemuter

63 Insulino-résistance Tissu adipeux Acides gras libres Captation glucose Veine porte Foie Synthèse de triglycérides Production hépatique de glucose (néoglucogenèse) Synthèse de triglycérides Stéatose

64 Foie et insulino-résistance Afflux massif d acides gras vers le foie STEATOSE Acides gras MITOCHONDRIE PEROXYSOMES MICROSOMES réticulum endoplasmique Formes réactives de l O 2 (ROS)

65 TNF et inhibition de la voie de signalisation de l insuline Ser P Tyr AKT TNF

66 LPS TLR4 cytoplasme NFKB IKB NFKB Phosphorylation d IKB IKB P IKB P IKB P NFKB noyau

67 Déplétion du foie en NKT Inhibition de l apoptose par norépinéprhine Li Hepatology 2000 Transfert adoptif NKT Diminution stéatose Elinav J Pathol 2006 Mais réponse systémique au LPS moins efficace! Nagarajan J Immunol 2007

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69 Adipokines Leptine Produite par adipocytes Régule la satiété Jouerait un rôle dans la fibrogenèse Résistine Mara Gastroenterology 2002 Proinflammatoire Autres adipokines: visfatine, vaspine Autres cytokines et chimiokines TNF IL-6 Favorise l insulinorésistance