Drépanocytose: Sequelles neurologiques et cognitives. Fenella Kirkham

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1 Drépanocytose: Sequelles neurologiques et cognitives Fenella Kirkham Neurosciences Unit, Institute Of Child Health, London, UK Southampton General Hospital, Southampton, UK

2 Service de Santé National NHS Sally Davies Jo Howard Kofi Anie Annette Gilmore Sameer Patankar John Warner Cathy Hill Avijit Datta Mary Morgan Gary Connett Tolu Ajala-Agbo Tayo Kehn-Alafun Irene Roberts Sarah Ball Olu Wilkey Anne Yardumian Marilyn Harewood-Roberts Andrew Robins John Porter Jane Evans Louise Tillyer Elizabeth Sleight Simon Whitmarsh Paul Telfer Kim Newell Baba Inusa Cynthia Ugochukwu Nomazulu Dlamini Lara Walford Swee-Lay Thein David Rees Sue Height Sybil Bannister

3 Troubles respiratoires du sommeil? Davies, Robertson

4 Troubles respiratoires du sommeil Fréquents chez les Africains (22%) Bien connus dans la drépanocytose Ronflement Respiration par la bouche Obstructive sleep apnea Oxyhemoglobin desaturation chronique

5 Ėtude de Cohorte (Est de Londres) 147 enfants Pulse oximetry pendant la nuit (n=95) (SpO 2 ) Examen clinique Résultats scolaires Doppler transcrânien Evaluation psychométrique MRI / MRA

6 Résultats AVC (6 infarctus, 1 hém) AIT Ėpilepsie Décès Fréquence des crises douloureuses (jours/années) Adenotonsillectomy 7 } 8 } (20%) 4 } 2 (2%) Mean 2.94 (0 to 19.10) 9/95 no pain episodes 28 (30%) Hargrave 2003

7 Facteurs prédictifs dans cohorte de l Est de Londres Facteurs prédictifs p Homozygous SS v HbSC 0.05 Hémoglobine A de base (g/dl) Vélocité élevée d ICA/MCA (cm/s) 0.01 SpO 2 moyenne nocturne 0.003

8 Survie libre d évènements de CNS chez les patients drépanocytaires avec SpO 2 > or < 96% Proportion CNS free Mean Sa02 < 96%.1 Yes No Years after sleep study

9 Mechanisme de l association entre désaturation en oxyhemoglobine et l évènement neurologique?réduction du seuil de survenue de l infarctus Nécrose ischemique aggravée par l hypoxie Circulation cérébrale vasodilatation de réserve anémie et hypercapnie convulsions/fièvre

10 Mechanisme de l association entre désaturation en oxyhémoglobine et l évènement neurologique?génése de la vasculopathie? Hypoxie déclenche HbS polymerisation upregulation VCAM-1, L-selectin and P-selectin Setty, Stuart platelet/monocyte activation & endothelial adhesion Inwald increases erythropoeitin reticulocytes (more adherent) Reduces nitric oxide synthesis Hypertension associée avec l OSA

11 CBFV accru chez les enfants sans drépanocytose de 3-7 ans avec le ronglement primaire et la respiration du sommeil desordonnée douce sur PSG CBFV cm/sec Controls Primary Snorers (p<.01) Hill & Hogan 2006

12 MRA turbulence

13 SpO 2 moyenne la nuit et MRA turbulence Mean SaO 2 % n *p<0.05 for comparison with group 0 14 * * Grade turbulence

14 Complications neurologiques de la drépanocytose (CSSCD) Cohorte de Londres - Résultats Neurologiques - Résultats Cognitifs Ėtudes prospectives randomisées

15 Deficit Cognitif dans la Drépanocytose Fonction intellectuelle d une préoccupation des parents Fonction executif d une préocupation particulière mémoire, inhibition, attention?effet de la maladie systemique et/ou vasculopathie (moyamoya) comme psychosocial Facteurs de risque modifiable?de l enfance Anie Wang

16 (ERN) FCz ERN attenuation in Children with SCD+ Infarct (p<.05) Hogan et al 2006; Brain in press, CSSCD (Armstrong); DeBaun

17 Déficit intellectuel corrélé avec la sévérité de la maladie retrouvé par 8 études MRI Hogan et al 2006 Dev Sci, Schatz meta-analysis???

18 Voxel-Based Morphometry: Perte de tissu des territoires jonctionnels sans infarctus + relation IQ No Lesion Verbal IQ (PIQ same) Lesion Control No Lesion Lesion SCD Baldeweg & Hogan 2006

19 Déficit intellectuel chez les enfants avec Moyamoya 110 Verbal IQ CONTROL VIQ MMD SCD CONTROL SCD + MMD Hogan Age at Assessment

20 Étude préliminaire pédiatrique de Londres OBJECTIFS: (i) La faisabilité (ii) Les mesures (iii) Les statistiques pour la puissance pour une grande étude multicentrique 14 jeunes enfants avec la Drépanocytose et 14 controles Royal London Hospital 3, 9, + 12 mois

21 Le nombre de jeunes enfants drépanocytaires avec un risque élevé de retard neurodevelopmental augmente pendant la première année de leur vie Hogan 2005 % * CONTROLS (ns) SCA (p =.044) 0 3 mo 9 mo 12 mo

22 Bayley s Scales Mental Development Index à 18 mois Caucasian Controls Subcortical Caucasian SCA SCA Caucasian Cortical Controls Basal Ganglia?No Infarct? Cortical n=6 Infarct n=7 n=8 Infarct n=8

23 Vitesse médiane MCA (TCD) chez les jeunes enfants drépanocytaires et contrôle pendant la premiere année de vie n=10 CBFV cm/sec n=6 n=9 n=6 n=13 Controls SCA (TCDs obtained from only two controls at 12 mo) months 9 months 12 months Hogan 2005

24 Object Retrieval: Inhibition infantile de recherche d objet + Traitant la vitesse Ineffective Retrieval (Line of Sight) Effective Retrieval (Inhibit desire to reach by line of sight + detour)

25 Correlation entre la journée SpO 2 le moment d obtenir le jouet % 100 % SpO % 88% Rho -.606, p = % 6 100% 18 le moment d obtenir le jouet (seconds)

26 Complications neurologique de drépanocytose (CSSCD) Cohort de Londres - Résultats Neurologiques - Résultats Cognitifs Ėpreuves prospectives randomisées

27 Hypothèse Sickle cell disease Hypoxia Hypoxic tissue Cerebrovascular disease Cognitive Dysfunction Attention Executive Memory Silent infarcts CNS events Stroke, TIA Seizures Pain?Other Chest Renal Bad sickle cell disease Miller, CSSCD

28 Prevention of morbidity in sickle cell disease (POMS): Objectif Etude préliminaire de faisabilité et efficacité de correction de la désaturation nocturne en oxyhémoglobine en vue d une étude prospective randomisée en collaboration avec les US (le Neuro-Heme consortium)

29 Intervention AutoCPAP (obstruction) +/-O 2 SpO 2 >94% mais <100% 0.25 ou 0.5 L/min Au moins 5 heures Inclusion/exclusion Inclusion SS ou Sβ 0 >4 ans Exclusion Transfusion actuelle Autres désordres neurologiques Grossesse

30 Etude Pilote (Kings College hospital) Premier end -point Le nombre d omissions sur le Conners continuous performance test après 6 semaines d autocpap +/- oxygene Psychologist aveuglé mais pas participants Randomisé Traitment autocpap pendant 2 semaines Étude de sommeil Stardust sleep study après 2 semaines ajouter O 2 si SpO 2 moyenne <94% Non-traitment rien

31 Patient with HbSS aged >4 NHS Letter to mum or dad or guardian Minimum 1 week Information sheet to child & mum or dad Minimum 1 week Consent from mum or dad & assent from child No treatment Conners continuous performance test MRI, VBM, MRA, MRV, TCD CPAP 2 weeks 2 weeks Texting pain Y/N Sleep study Sleep study Mean SpO2<94% Sleep study 6 weeks Overnight O2 titrated to maintain SpO2>94<99% (concentrator) as well as auto CPAP 6 weeks Repeat CCPT after 6 weeks of CPAP +/- O2 or no treatment Continue CPAP alone

32 Ėpreuve principale 1 an AutoCPAP +/- O 2 ou feinte Point final de douleur À Long terme: CNS!?MRC / NIH

33 HIF-1 STABILIZATION Erythropoietin Placental Growth factor Acute severe hypoxia Vascular endothelial Growth factor Increased vascular permeability Monocyte activation AMP Protein kinase Vasodilatation ATP Glycolysis Oedema Pulmonary Coagulation Venous Thrombosis Headache Protection/preconditioning? Nitrite Catecholamines Cerebral SNO-Hb AMP ATP HbS polymerisation Ion Channels open Seizures P 50 Hysteresis Cellular necrosis Infarction Reduces Ischaemic threshold Cerebral/ pulmonary arterial disease Chronic sustained hypoxia HIF-1 STABILIZATION Von Hippel Lindau Erythropoietin +/- Erythroid hyperplasia Placental growth factor VCAM-1 Monocyte Activation/ Endothelial adhesion Rho/ Rho kinase Lung dysplasia Vascular Endothelial Growth factor Endothelin Angiogenesis Xanthine oxidase Heat-shock protein 90 + enos NITRIC OXIDE Vasoconstriction HO-1 Biliverdin reductase O 2.- Vasospasm Stenosis Collaterals Pulmonary hypertension P 50 Haemoglobin CO 2,3DPG Carotid body VENTILATORY RESPONSE Vasodilatation HbS sol Increase blood and tissue O 2 Cerebrovascular disease Repetitive intermittent hypoxia Preconditioning REACTIVE OXYGEN SPECIES e.g. O 2. - Respiratory Centre HVR Long-term facilititation Sympathetic activation Carotid body Systemic hypertension Tyrosine hydroxylase Catecholamines Cfos protein Complex I downregulation Cognitive problems inos Peroxynitrate Activation & adhesion leukocytes SLEEP DISRUPTION Protein oxidation Lipid peroxidation Nucleic acid oxidation Caspase upregulation Apoptosis Cerebral atrophy Amyloid Β peptide L-type Ca 2+ chan