Enseignement d Anatomopathologie DCEM /2012. TP n 8. Pathologie colo-rectale. Lésions pré-cancéreuses. Cancer colo-rectal

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1 Enseignement d Anatomopathologie DCEM /2012 TP n 8 Pathologie colo-rectale Lésions pré-cancéreuses Cancer colo-rectal

2 Lésions précancéreuses et cancers Les cancers peuvent survenir - de novo (sans histoire connue préalable) ; - sur des lésions pré-existantes appelées lésions précancéreuses. Ces lésions sont dans certains cas détectables et définitivement curables. Exemples : * Cicatrice de brûlure > carcinome épidermoïde * Condylome viral ano-génital > carcinome épidermoïde * Adénome colique > adénocarcinome colique

3 Principes de génétique des cancers Accumulation séquentielle d anomalies génétiques Cellule normale Lésion précancéreuse Cancer Nature : mutations, délétions, amplifications, translocations,... Conséquences Activations d oncogènes (erb-b2, K-ras, EGFR,...), Inactivations de gènes suppresseurs de tumeur (TP53, APC,... )

4 Deux types d anomalies oncogénétiques CANCERS SPORADIQUES ANOMALIES SOMATIQUES SEULES CANCERS HEREDITAIRES ANOMALIES SOMATIQUES et CONSTITUTIONNELLES Gamètes normales Gamètes mutées Cellules de l'organisme normales Cellules de l'organisme toutes mutées Pendant la cancérogenèse anomalies somatiques acquises et restreintes aux cellules tumorales Pendant la cancérogenèse anomalies somatiques complémentaires des anomalies constitutionnelles dans les cellules tumorales

5 Exemple de l'adénocarcinome colique L adénocarcinome colique est un des cancers les plus fréquents chez l homme et la femme. 1ère cause de décès / cancer ( / an en France) Age moyen au diagnostic : ans Il survient dans la majorité des cas sur un adénome, tumeur bénigneb préexistante.

6 Carcinogenèse colorectale: «Séquence adénome-adénocarcinome» Muqueuse normale Adénome Adénocarcinome Deux voies principales Inactivation du gène APC Instabilité microsatellite par défaut de réparation des mésappariements de l'adn («Mismatch - Repair»)

7 Voie d'inactivation du gène APC Muqueuse normale Adénome Adénocarcinome Mutations APC KRAS SMAD2/SMAD4 TP53 Mécanisme initial

8 Voie d'instabilité microsatellite (MSI) Muqueuse normale Adénome Adénocarcinome MLH1 MSH2 MSH6 PMS2 Inactivation de gènes du système Mismatch-Repair (MMR) Mécanisme initial

9 Exemple de l'adénocarcinome colique L adénocarcinome colique est un des cancers les plus fréquents chez l homme et la femme. 1ère cause de décès / cancer ( / an en France) Age moyen au diagnostic : ans Il survient dans la majorité des cas sur un adénome, tumeur bénigneb préexistante.

10 Formes de cancers colorectaux (CCR) - Sporadiques (80%) - Héréditaires :. Polypose adénomateuse familiale (PAF) (<1%) : gène APC. Syndrome de Lynch (HNPCC hereditary non polyposis colorectal cancer) (2-5%) : gènes MMR. Formes familiales avec prédisposition (15-25 %). antécédent de CCR chez un (ou plus) apparenté au 1er degré. gènes de susceptibilité non connus?

11 Polypose adénomatose familiale recto-colique (PAF) - Liée à une mutation constitutionnelle du gène APC (Adenomatous Polyposis Coli) dans 90% des cas de PAF - Mutation acquise sur l'autre allèle pendant l'oncogenèse - Diagnostic clinique chez le cas index» polypose adénomateuse colique et rectale diffuse» manifestations extra-coliques : adénomes duodénaux, polypose fundique glandulo-kystique, cancers de la thyroïde - Conseil génétique - Cas index : diagnostic moléculaire (quelle mutation?) - Dans la famille : surveillance chez les porteurs de la mutation (coloscopie annuelle à partir de 12 ans)

12 Syndrome HNPCC = Syndrome de Lynch = cancer colorectal héréditaire sans polypose * Maladie génétique autosomique dominante responsable de tumeurs épithéliales précoces sur des sites appartenant au «spectre HNPCC» : colon-rectum, intestin grêle, voies urinaires, endomètre, ovaires, estomac * Mutation des gènes suppresseurs de tumeurs MMR (MisMatch Repair) : MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 * Mutation acquise sur l'autre allèle pendant l'oncogenèse : inactivation sur les deux allèles nécessaires : mutation germinale + mutation somatique * Conseil génétique : Cas index : diagnostic moléculaire (quelle mutation?) Dans la famille : surveillance chez les porteurs de la mutation MMR (coloscopie tous les 2 ans à partir de 25 ans)

13 Voie d'instabilité microsatellite (MSI) Sd Lynch Inconnu ~30% MSH2 ~30% - Système : composé de protéines impliquées dans la réparation des mésappariements de l ADN à la suite de sa réplication dans les zones microsatellites. 6 gènes impliqués - hmlh1 hpms1 - hmsh2 hpsm2 - hmlh3 hmsh6 MSH6 (rare) PMS2 (rare) PMS1 (rare) MLH1 ~30%

14 Voie d'instabilité microsatellite (MSI) Sd Lynch

15 Adénome colique Diotime : Lame microscope 24 / lame virtuelle 2007 n 23 Iconographie Lames virtuelles : (adénome tubuleux) (adénome villeux) Iconographie Fiches x 2 : AP155 et AP156

16 ADENOME COLIQUE Macroscopie - Tumeur rouge framboisée - Unique ou multiple - Taille variée - Sessile, pédiculé ou plan

17 ADENOME COLIQUE pédicule Adénome pédiculé Adénome sessile

18 ADENOME COLIQUE Polypose familiale: innombrables polypes sessiles

19 ADENOME COLIQUE Histologie - Tumeur bénigne b glandulaire développée à partir des cryptes coliques, - Prolifération de glandes bien différenciées comportant un ou plusieurs foyer(s) circonscrit(s) de dysplasie épithéliale, - Sans franchissement de la membrane basale, bien limitée e en profondeur par la musculaire muqueuse (pas d invasion).

20 ADENOME COLIQUE Dysplasie épithéliale: bas grade ou haut grade - prolifération dense - cellules plus grandes - noyaux plus volumineux et hyperchromatiques, ascensionnés (pseudo-stratification nucléaire) - diminution de la muco-sécrétion. Risque de transformation maligne transformation maligne dépend de critères - - macroscopiques (taille du polype) - - histologiques (tubuleux ou villeux ).

21 ADENOME COLIQUE Muqueuse normale Adénome

22 ADENOME COLIQUE Adénome Muqueuse normale

23 Adénocarcinome colique Diotime : Lame microscope 25 / lame virtuelle 2007 n 24 Iconographie Lames virtuelles : Iconographie Fiche : AP175

24 ADENOCARCINOME COLIQUE Présentation clinique Altération de l'état généralg Troubles du transit Hémorragie digestive Douleurs abdominales Complications - occlusion - perforation - hémorragie abondante - métastases (ganglions, foie, péritoine) p

25 ADENOCARCINOME COLIQUE Aspect endoscopique

26 ADENOCARCINOME COLIQUE Macroscopie - Végétant (ou bourgeonnant) - Sténosant - Ulcéré - Infiltrant - Le plus fréquemment mixte : végétant, ulcéré et infiltrant.

27 ADENOCARCINOME COLIQUE Macroscopie Iléon VB VB Adénocarcinome d'aspect ulcérovégétant du colon droit Adénocarcinome bourgeonnant du bas-fond caecal VB : valvule de Bauhin

28 ADENOCARCINOME COLIQUE Microscopie - Prolifération épithéliale maligne, soit * bien différenciée (formant des glandes) * moyennement différenciée * peu différenciée (travées ou à cellules indépendantes) = selon son degré de ressemblance morphologique avec le tissu glandulaire normal.

29 ADENOCARCINOME COLIQUE Microscopie

30 ADENOCARCINOME COLIQUE BIEN DIFFERENCIE

31 ADENOCARCINOME COLIQUE MOYENNEMENT DIFFERENCIE

32 ADENOCARCINOME PEU DIFFERENCIE

33 ADENOCARCINOME COLIQUE Prolifération tumorale faite de cellules adénocarcinomateuses * Aux noyaux volumineux souvent très irréguliers (atypiques) avec un rapport nucléo-cytoplasmique élevé et des mitoses nombreuses et irrégulières * Au cytoplasme souvent basophile, parfois mucosécrétant.

34 ADENOCARCINOME COLIQUE La prolifération est invasive ; son extension définit d le stade (classification TNM) Elle envahit progressivement la sous-muqueuse, la musculeuse, la sous-séreuse puis la séreuse (T). Elle métastase dans les ganglions de drainage (N). Elle métastase dans le foie, le péritoine, les poumons (M)

35 Conduite à tenir après le diagnostic d'adénocarcinome colo-rectal Critères pronostiques : stade TNM, grade En cas de cancer métastatique ou localement avancé, étude de marqueurs moléculaires prédictifs de la réponse au traitement anti-egfr Suivant le contexte (âge < 60 ans et/ou antécédents personnels et familiaux), rechercher une instabilité microsatellite dans la tumeur pouvant suggérer un syndrôme héréditaire de type HNPCC

36 Voie EGFR

37 Traitement anti-egfr par anti-corps bloquant (AC) ou petite molécule inhibitrice (TKI) AC TKI X

38 Prédiction de la réponse au traitement anti-egfr : mutation K-ras?

39 Prédiction de la réponse au traitement anti-egfr : Mutation K-ras? Mutation de l oncogène K-ras retrouvée dans 40 à 50% des adénocarcinomes colorectaux sporadiques avec une fréquence équivalente dans les 2 groupes (instabilité microsatellite ou instabilité chromosomique) Recherche par PCR sur ADN tumoral extrait de prélèvement fixé ou congelé (séquençage direct) La présence d'une mutation K-ras prédit une résistance au traitement anti-egfr

40 Recherche d'une altération MMR 1) Recherche d'un instabilité microsatellite (MSI)? - ADN extrait d'un fragment de tumeur congelé ou fixé dans le formol - PCR de marqueurs microsatellites 2) En cas d'instabilité, recherche d'une expression altérée d'un gène MMR sur coupe en paraffine par immunohistochimie (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2)? - dans les cellules non tumorales : marquage nucléaire - dans les cellules tumorales : perte d'expression du gène éventuellement muté 3) Recherche d'une mutation constitutionnelle chez le patient du gène dont l'expression est perdue en immunohistochimie

41 HES MLH1 MSH2 MSH6 Etude par immunomarquage de l expression des gènes MLH1, MSH2 et MSH6 montrant la perte d expression de la protéine MLH1