ESSAIS CLINIQUES TOUTES TUMEURS

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1 Toutes tumeurs ESSAIS CLINIQUES TOUTES TUMEURS Tumeur maligne non opérable et/ou métastatique, dont le traitement conventionnel a échoué ou n est pas indiqué BI

2 BI Etude en ouvert de phase Ia/Ib visant à déterminer la dose de BI chez des patients présentants des tumeurs malignes à un stade avancé. Investigateur principal : Pr Jean-Jacques KILADJIAN

3 Population cible : Patients avec un diagnostic confirmé de tumeur solide maligne à un stade avancé non opérable et/ou métastatique, dont le traitement conventionnel a échoué ou n est pas indiqué Traitement à l étude : BI inhibiteur BET Schéma de traitement : prise oral du BI le matin pendant 7 jours en alternance avec 7 jours sans traitement (dose de charge le premier jour de chaque semaine) Rythme des visites : 1 cure = 28 jours - Premier cycle : J1, J8, J15 et J21 o 1 nuit d hospitalisation obligatoire à J21C1 - A partir du deuxième cycle : J1 et J15 Critères d'inclusion O N 1. Patients avec un diagnostic confirmé histologiquement ou cytologiquement de tumeur solide maligne à un stade avancé non opérable et/ou métastatique, dont le traitement conventionnel a échoué ou pour lesquels aucune thérapie efficace n est disponible ou qui ne peuvent pas prendre les traitements standards. 2. Age 18 ans ou plus au moment de la signature du formulaire de consentement. Pour les patients NC âge de 15 ans ou plus au moment de la signature du consentement éclairé. 3. ECOG entre 0 et 1 au moment de la sélection. Un score de 2 est autorisé pour les patients NC. 4. Récupération des précédentes toxicités liées aux traitements précédents par chimiothérapies, inhibiteurs de tyrosine kinase, traitement hormonal, immunothérapie, vaccins thérapeutiques, ou radiothérapie à un grade CTCAE 1 (à l exception de l alopécie, des neuropathies sensorielles périphériques de grade 2) 5. Espérance de vie d au moins 12 semaines après le début du traitement suivant le jugement de l investigateur 6. Homme ou femme. Pour les femmes en âge de procréer*, elles doivent utiliser une méthode de contraception efficace selon les critères ICH M3 (R2) qui résulte en un taux d échec de moins de 1% par an lorsque celle-ci est prise correctement. Une liste des méthodes de contraception qui correspondent à ces critères est donnée dans le formulaire d information patient. Pour une femme en âge de procréer, utilisant la pilule contraceptive, une méthode additionnelle de contraception barrière sera nécessaire due à l effet potentiel du BI sur le CYP3A4. Les hommes qui ont une partenaire en âge de procréer devront utiliser des préservatifs et s assurer que leur partenaire utilise

4 une méthode de contraception comme décrite ci-dessus durant toute la durée de l étude et au moins 3 mois après l arrêt du traitement. * toutes femmes qui ne sont pas ménopausées et qui ne correspondent pas à la définition femme en âge de procréer comme suit : une femme en âge de procréer est définie comme : une femme en pré ménopause (12 mois sans menstruation et sans traitement médical) ou une femme qui a été stérilisée de manière permanente (ex : occlusion tubaire, hystérectomie, ovariectomie bilatérale, salpingectomie bilatérale) 7. Signature du formulaire de consentement selon la réglementation ICH-GCP et les lois locales. Pour les patients adolescents NC âgés de 15 à moins de 18 ans, assentiment écrit du patient et consentement éclairé écrit des parents (les deux ou l un des deux selon réglementation locale) ou le tuteur légal de l'adolescent. 8. Doivent avoir un diagnostic pour une des 4 types de tumeurs sélectionnés : a. Cancer pulmonaire à petites cellules (SCLC) b. Cancer métastatiques de la prostate résistant à la castration (mcrpc) c. Cancer Colorectal (CRC) d. d. Carcinome de la lignée NUT (NC) (pour lequel l origine «médiane» n est pas une condition préalable) 9. Patients ayant échoués aux traitements conventionnels ou qui ne peuvent pas recevoir les thérapies standard (selon le critère 1) qui incluent spécifiquement pour : a. SCLC: une thérapie à base de platine (traitement antérieur avec topotécan n est pas obligatoire) b. CPRCm: un agent hormonal (abiratérone, enzalutamide ou apalutamide) et un taxane (docétaxel ou cabazitaxel) c. c. CRC: fluoropyrimidine, oxaliplatine et irinotécan, bevacizumab pour les patients éligibles à ce traitement et un anti-egfr s ils sont RAS non muté 10. Avoir une maladie mesurable suivant les critères RECIST 1.1 (pour les patients NC, seule une maladie non mesurable est acceptable) ou selon PCWG3 pour les cancers métastatiques de la prostate résistants à la castration (voir le critère 5 spécifique cidessous) (les lésions irradiées et les lésions utilisées pour la biopsie ne sont pas qualifiées de lésions cibles). 11. Avoir une maladie en progression dans les 6 mois qui précèdent, suivant les critères RECIST 1.1 ou selon PCWG3 pour les cancers métastatiques de la prostate résistants à la castration (voir le critère 5 spécifique ci-dessous). Les patients NC n ont pas besoin de montrer une progression selon RECIST 1.1 (par exemple, s ils viennent d être diagnostiqués). 12. Avoir une lésion tumorale accessible pour une biopsie (à la sélection et au Cycle 1, idéalement sur la même zone anatomique) (à l exception des patients atteints d un cancer de la prostate qui ne présentent que des lésions métastatiques osseuses ainsi que pour les patients avec un INR thérapeutique en raison d un traitement avec un anti vitamine K ou un nouvel anticoagulant oral). Les biopsies sont optionnelles pour les patients NC.

5 13. Avoir signé le formulaire de consentement pour les 2 biopsies obligatoires à la sélection et au Cycle 1 entre le jour 8 et 11 du Cycle 1 (ou entre Jour 3 et Jour 8 si le Jour de la biopsie au Cycle 1 a besoin d être déplacé comme expliqué en section 3.1) (quand applicable). Critères supplémentaires pour les patients avec un cancer de la prostate métastatique résistant à la castration : 14. Adénocarcinome de la prostate confirmé histologiquement ou cytologiquement 15. Evidence radiologique de métastases du cancer de la prostate (stade M1 ou D2). Métastases à distance évaluables par scintigraphie osseuse, scanner, IRM dans les 28 jours avant le début du traitement de l étude. 16. PSA 5 ng/ml (si maladie non mesurable suivant RECIST 1.1) 17. Castration chirurgicale ou chimique avec un taux de testostérone < 50ng/dL (<1.7 nmol/l) par l utilisation d antagoniste ou d agoniste du LHRH, ou par abiratérone ou par enzalutamide ou apalutamide. Si la méthode actuelle de castration est l utilisation d antagoniste ou d agoniste du LHRH, le patient devra continuer pendant la durée de l étude. 18. Progression de la maladie définie par au moins 1 des critères ci-dessous : a. Progression de la maladie mesurable avec les critères RECIST 1.1 b. Progression à la scintigraphie osseuse: au moins 2 nouvelles lésions sur la scintigraphie osseuse et une croissance du PSA comme décrit au point c cidessous. c. c. Augmentation du taux de PSA: au moins 2 valeurs augmentées consécutivement par rapport à la valeur de référence (PSA n 1) prises avec une semaine d écart. Une 3ème prise du PSA (PSA n 3) est requise et doit être supérieure au PSA n 2 ; si non, une 4ème mesure du PSA est requise pour être supérieure au PSA n 2. O N

6 1. Incapacité à avaler des comprimés Critères d'exclusion O N 2. Maladie sévère supplémentaire, maladie concomitante non cancéreuse (maladie infectieuse active ou infection par l'hépatite B active telle que définie par le test ADN positif de l'hépatite B, une infection active par l'hépatite C définie par le test positif de l'arn de l'hépatite C et l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (résultat positif d'un test de diagnostic établi pour le VIH ), ou toxicité en cours provenant des précédents traitements considérée comme incompatible avec la sécurité du patient dans l étude. 3. Antécédent ou présence de maladie cardiovasculaire jugée cliniquement significative par l investigateur, telle que l hypertension, l insuffisance cardiaque congénitale de grade 3 suivant la classification NYHA, une angine de poitrine instable ou une arythmie non contrôlée. Infarctus du myocarde dans les 6 mois avant l entrée dans l étude. FEVG (Fraction d Ejection Ventriculaire Gauche) < 50% à la sélection. 4. Signe clinique évident de la progression de la maladie au niveau cérébral ou maladie leptoméningée dans les 28 jours avant le début du traitement avec le BI Présence d un autre cancer nécessitant la prise en charge par un autre traitement anticancéreux. 6. Neutrophiles de moins de 1500/mm3 7. Plaquettes de moins de /mm3 8. Bilirubine de plus de 1,5 mg/dl (>26 µmol/l, SI) (à l exception d un syndrome de Gilbert connu: un taux jusqu à 2 mg/dl ou 34,2 µmol/l est alors accepté) 9. AST ou ALT de plus de 2,5 fois la limite supérieure (jusque 5 fois la norme supérieure en cas de présence de métastases hépatiques) 10. Créatinine sérique de plus de 1,5 mg/dl (>132 µmol/l, SI) 11. Femme qui allaite, qui est enceinte ou qui souhaite devenir enceinte durant l étude 12. Précédent traitement avec une inhibiteur BET. Précédent traitement avec un inhibiteur BET autorisé uniquement pour les patients avec un carcinome de la lignée médiane NUT. 13. Traitement ou participation à un autre essai clinique interventionnel dans les 4 semaines (dans les 2 semaines pour les patients NC) ou dans les 5 demi-vies du précédent traitement, dépendant de ce qui est le plus court, avant le début du traitement à l étude. 14. Traitement par un anticancéreux systémique dans les 4 semaines (dans les 2 semaines pour les patients NC) ou dans les 5 demi-vies du traitement, dépendant de ce

7 qui est le plus court. La radiothérapie donnée à des fins curatives dans les 4 semaines avant le début du traitement à l étude ou de façon concomitante avec cet essai. Ces restrictions ne s appliquent pas au traitement agoniste ou antagoniste LHRH, aux stéroides (donnés à une dose stable dans les 4 dernières semaines) utilisés en palliatif, aux bisphophonates, denosumab et à la radiothérapie palliative (aucun wash out requis). 15. Patient incapable d être compliant* avec le protocole * les majeurs protégés entrent dans cette catégorie et doivent être considérés comme incapables d être compliants avec le protocole.

8 Glioblastome Glioblastome pré-traité par radiothérapie standard - UCPVax

9 UCPVax-Glio Vaccination thérapeutique anti cancer à l aide de peptides universels de cancer dérivés par télomérase : une cohorte d expansion dans l étude UCPVax du glioblastome Investigateur principal : Pr Antoine CARPENTIER

10 Population cible : patients atteints de glioblastome pré-traités par radiothérapie standard Traitement à l étude : UCPVax - vaccin thérapeutique dérivé de la télomérase associé au Montanide ISA51 VG comme adjuvant Schéma de traitement : Injection sous-cutanée du vaccin