Mécanismes d action et action des Antalgiques et Anti-Inflammatoires Non stéroïdiens. F Puisset 20 dec 2012
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1 Mécanismes d action et action des Antalgiques et Anti-Inflammatoires Non stéroïdiens F Puisset 20 dec 2012
2 PLAN 1 Rappels sur la douleur 1.1Définition de la douleur 1.2 Voies de signalisation de la douleur 1.3 Douleurs par excès de nociception 1.4 Douleurs neurogènes 2 Mécanismes d action des antalgiques 2.1 Antalgiques non opioïdes 2.2 antalgiques opioïdes 2.3 Traitement des douleurs neurogènes 3 Inflammation-anti inflammatoires 4 Classification des antalgiques 4.1 Palier I 4.2 Palier II 4.3 Palier III
3 1 Rappels sur la douleur 1.1 Définition La nociception caractérise la transmission d un signal permettant de ressentir une agression de l organisme = système qui vise à préserver l intégrité de l organisme. La douleur est une sensation anormale et pénible perçue par le cerveau. Elle est associée àune lésion tissulaire réelle ou potentielle ou décrit comme tel par le patient. Douleur : Composante sensorielle + émotionnelle (subjectif)
4 1 Rappels sur la douleur 1.2 Les voies de signalisations de la douleur 3 Interprétation du signal douloureux par le cerveau 2 Transmission du signal douloureux par les nerfs sensitifs moelle épinière cerveaux (thalamus, cortex) 1 Stimulation des nocicepteurs par agression = création d un signal douloureux
5 1 Rappels sur la douleur 1.2 Les voies de signalisations de la douleur
6 1 Rappels sur la douleur 1.2 Les voies de signalisations de la douleur Récepteurs impliqués dans la transmission du signal douloureux Récepteurs inhibant la transmission du signal douloureux
7 1 Rappels sur la douleur 1.3 La douleur par excès de nociception Lésion tissulaire : Libération de substances algogènes Rôle des prostaglandines +++ (inflammation) Histamine, sérotonine Acides aminés excitateurs Stimulation des nocicepteurs
8 1 Rappels sur la douleur 1.3 La douleur par excès de nociception Rappel sur la production de prostaglandines : Phospholipides membranaires Phospholipase Acide arachidonique Cyclo-oxygénase 1 Cyclo-oxygénase 2 Thromboxane Prostaglandines «digestives» Agrégation plaquettaire, sécrétion de mucus digestif Prostaglandines inflammatoires Inflammation, fièvre, douleur
9 1 Rappels sur la douleur 1.4 Douleurs neurogènes Douleurs sans lésion tissulaire (ex douleurs du membre fantôme) Lésion nerveuse générant un signal douloureux spontané Types de douleurs : sensation de brûlure, de piqûre Réponse douloureuse exagérée à un stimulus faible intensité (ex contact des draps) Paresthésies (fourmillements, picotement, engourdissement) Circonstances : Lésion nerveuse toxique (chimiothérapie), métabolique (diabète), immunologique (Sclérose en Plaque), infectieuse (zona) Dénervation (amputation) Mauvaise efficacité des antalgiques classiques
10 2 Mécanismes d action des antalgiques 2.1 Antalgiques non opioïdes Paracétamol Inhibition des cyclo-oxygénases Inhibition de la production de prostaglandines Au niveau tissulaire, également au niveau cérébral Action antalgique, antipyrétiques, pas d action anti-inflammatoire
11 2 Mécanismes d action des antalgiques 2.1 Antalgiques non opioïdes Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) Inhibition des cyclo-oxygénases périphériques : action anti-inflammatoires +++ Inhibition COX1 Inhibition COX2 Effets indésirables Effets recherchés
12 2 Mécanismes d action des antalgiques 2.1 Antalgiques non opioïdes Néfopam Action centrale : effet + sur sérotonine, noradrénaline, dopamine
13 2 Mécanismes d action des antalgiques 2.2 Antalgiques opioïdes Action centrale : effet agoniste sur les récepteurs endorphiniques µ κ δ Il existe des agonistes faibles (analgésiques opioïdes faibles) Agonistes puissants (opioïdes forts)
14 2 Mécanismes d action des antalgiques 2.3 Traitements des douleurs neurogènes Faible efficacité des antalgiques précédents : action sur le contrôle descendant de la transmission du signal douloureux : sérotonine, dopamine, noradrénaline, GABA Efficacité de médicaments non antalgiques comme : Antiépileptiques (GABA) Antidépresseurs (sérotonine, Noradrénailne, dopamine)
15 3 Anti Inflammatoires Non Stéroïdiens 3.1 Inflammation L inflammation = ensemble de mécanismes réactionnels de défense de l organisme. Les causes de l inflammation sont nombreuses et variées : agent infectieux, substance étrangère inerte, agent physique, lésion tissulaire post-traumatique L inflammation est un phénomène complexe qui fait intervenir : Des cellules de l organisme (monocytes, macrophages, lymphocytes) Des protéines circulantes (anticorps, protéines du complément) Des médiateurs (prostaglandines, histamine, cytokines) produits par différents types cellulaires qui régulent la réaction inflammatoire Manifestation : Vasodilatation et perméabilité vasculaire Rougeur + chaleur Œdème Douleur +/- fièvre Réaction de défense qui peut s avérer délétère : utilisation d anti-inflammatoires
16 3 Anti Inflammatoires Non Stéroïdiens 3.1 Inflammation Médicaments anti-inflammatoires : Anti-inflammatoires stéroïdiens («cortisone») Anti-inflammatoires non stéroïdiens
17 3 Anti Inflammatoires Non Stéroïdiens 3.2 Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) AINS = blocage de production de prostaglandines La plupart des effets des AINS sont strictement en miroir de ceux d une Prostaglandine Les AINS sont utilisés principalement dans le traitement des douleurs articulaires ou osseuses, et comme antipyrétiques, comme antalgiques, ou comme antiagrégants.
18 3 Anti Inflammatoires Non Stéroïdiens 3.2 Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) Clasification Arylcarboxyliques Diclofénac Acéclofénac Ibuprofène Flurbiprofène Kétoprofène Naproxène Acide tiaprofènique Fénamates Acide niflumique Pyrazolés Phénylbutazone Oxicam Pyroxicam Indolique Indométacine
19 3 Anti Inflammatoires Non Stéroïdiens 3.2 Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) Présentations Voie orale, Voie IV, Voie rectale, voies cutanée locale Effets : Antalgique + antipyrétique + anti-inflammatoire Effets indésirables : Troubles digestifs (ulcère), saignement (agrégations plaquettes), allergies (croisée avec aspirine), toxicité rénale Traitements au long cours, patients à risque d ulcères : protection par antisécrétoire gastrique (Inhibiteurs de la pompe à proton) ou par misoprostol Contre indication : Insuffisance rénale, ulcère évolutif, associations d AINS, grossesse
20 3 Anti Inflammatoires Non Stéroïdiens 3.2 Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) Utilisation des AINS Propriétés antalgique antipyrétiques à faible dose Certains présentés comme antalgiques ex : Ibuprofène 200 mg (non listé), kétoprofène 25 mg (Toprec), diclofénac 25 mg Indication douleurs et fièvres À plus forte dose = utilisation de leurs propriétés anti-inflammatoire Traitement symptomatique des douleurs rhumatismales, douleurs postopératoires!!!! Même à faible dose les AINS conservent leurs effets indésirables
21 3 Anti Inflammatoires Non Stéroïdiens 3.2 Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) Cas particulier des AINS inhibiteurs sélectifs de COX 2 célécoxib (Celebrex*) Etoricoxib (Arcoxia*) Parecoxib (Dynastat*) Concept : inhibition sélective des prostanglandines impliquées dans l inflammation Pas d inhibition du thromboxane (pas d effet anti-agrégant), pas d inhibition des prostaglandines digestives (meilleure tolérance digestive) Sélectivité relative Risques cardio-vasculaire (infarctus, AVC ont entrainé le retrait d inhibiteurs sélectifs de COX 2 : rofécoxib (vioxx*))
22 Classification des antalgiques selon l Organisation Mondiale pour la Santé (OMS) 3 paliers d antalgiques : Palier I : antalgiques pour douleurs faibles à modérées Palier II : antalgiques pour douleurs modérées à sévères Palier III : antalgiques pour douleurs sévères à rebelles Rque : les traitements des douleurs neurogènes ne font pas partie de cette classification.
23 4.1 Antalgiques de palier I Antalgiques non opioïdes : Paracétamol Aspirine AINS Néfopam
24 4.1 Antalgiques de palier I Paracétamol Présentations Voie orale : comprimés, comprimés effervescents, gélules, sachets, suspension buvable Voie IV : solution pour perfusion (voie orale aussi efficace!!!) Voie rectale : suppositoires Effets : Antalgique + antipyrétique Effets indésirables : Bonne tolérance aux posologies usuelles : (Max 4 g/j) Surdosage : toxicité hépatique, risque max à 8 g en 1 prise ( présentations des médicaments 8 g max par boîte) Contre indication : Insuffisance hépatique
25 4.1 Antalgiques de palier I Aspirine Présentations Voie orale : comprimés, comprimés effervescents, gélules, sachets, suspension buvable Voie IV : poudre à reconstituer pour injection Voie rectale : suppositoires Effets : Antalgique + antipyrétique (jusqu à 3g/j)+ anti-inflammatoire (posologies supérieures, max 6 g/j) Effets indésirables : Troubles digestifs (ulcère), saignement (agrégations plaquettes), allergies Contre indication : Insuffisance rénale, ulcère évolutif, grossesse
26 4.1 Antalgiques de palier I Néfopam (Acupan*) Présentations: Voie IV ou IM!! Utilisation par voie orale 1 ampoule sur un morceau de sucre Posologie usuelle 20 mg à répéter toute les 4 heures si besoin (max 120 mg/24heures) Effets indésirables : Effets atropiniques : sécheresse buccale, tachycardie, confusion mentale
27 4.1 Antalgiques de palier I Choix entre AINS et antalgiques Pour douleurs légères à modérées : Lombalgie, dorsalgie, douleurs articulaires, poussée aigue d arthrose fièvre AINS si intolérance ou échec aux autres traitements antalgiques et/ou antipyrétiques
28 4.2 Antalgiques de palier II : opioïdes faibles Codéine, dihydrocodéine Présentations: Codéine seule : codenfan*, dicodin* Association paracétamol : dafalgan codéine*, co-doliprane*, efferalgan codéine* 500/30 mg = liste I 400/20 mg = dose exonérée Voie orale Propriétés: Antalgique, antitussif, antidiarrhéique Effets indésirables Constipation, nausée vomissements, dépression respiratoire Contre indication Asthme, insuffisance respiratoire Posologies Toutes les 4 à 6 heurs selon antalgie max 8 cp (500/30) par jour
29 4.2 Antalgiques de palier II : opioïdes faibles Tramadol Présentations: Tramadol seul : Contramal* Topalgic*, voie orale, IV Association paracétamol : Ixprim* Voie orale Formes LP, LI Propriétés: Antalgique Effets indésirables Diminution du seuil épileptogène Etourdissement, nausées, vomissements, constipation, somnolence
30 4.2 Antalgiques de palier II : opioïdes faibles Tramadol Présentations: Tramadol seul : Contramal* Topalgic*, voie orale, IV Association paracétamol : Ixprim* Voie orale Formes LP, LI Posologies : Forme LI 50 à 100 mg toutes les 4à 6 heures max 400 mg/24h Formes LP : 50 à 200 mg toutes les 12 heures max 400 mg/24h À adapter selon antalgie
31 4.3 Antalgiques de palier III : opioïdes forts Classification Agonistes purs: Morphine Hydromorphone Oxycodone Pethidine Fentanyl Antagonistes = antidote Naltrexone Methylnatrexone (Relistor*) antagoniste périphérique Agonistes antagonistes: Nalbuphine Buprénorphine Ne pas associer un agoniste pur à un agoniste-antagoniste!!
32 4.3 Antalgiques de palier III : opioïdes forts Classification Si association d un agoniste-antagoniste chez un patient sous agoniste pur : Déplacement de la morphine de ses sites d actions et perte d efficacité sevrage
33 4.3 Antalgiques de palier III : opioïdes forts Présentations Chlorydrate de morphine Morphine, amp IV ou SC!!!! Aux concentrations!!! 0.5 mg/5ml 1 mg/1ml 10 mg/1ml 20 mg/1ml 50 mg/5ml 100 mg/10ml 200 mg/10 ml 400 mg/10ml 500 mg/10ml Opioïdes voies injectables Oxycodone Oxynorm IV ampoules 50/1ml ; 200 mg/20ml Fentanyl voie IV péridurale anesthésie
34 4.3 Antalgiques de palier III : opioïdes forts Présentations Opioïdes voies non injectables à libération immédiate Sulfate de morphine Sevredol, cp 10 et 20 mg (sécables, écrasables) Actiskenan, gel 5, 10, 20 et 30 mg (mélangé à des aliments, sonde d alimentation) Oxycodone Oxynorm, gel 5,10, 20 mg Oxynormoro cp 5, 10, 20 mg Chlorydrate de morphine Morphine, amp. buvable 10 et 20 mg/10 ml Oramorph gouttes à 20 mg/ml (8 gouttes = 10mg) Fentanyl Actiq, applicateur buccal 200, 400, 600, 800, 1200, 1600 µg Abstral (comprimés transmuquex).
35 4.3 Antalgiques de palier III : opioïdes forts Présentations Opioïdes voies non injectables à libération immédiate Fentanyl Actiq, applicateur buccal 200, 400, 600, 800, 1200, 1600 µg Abstral (comprimés sublinguaux). Effentora (comprimés gingivaux). Instanyl, Pecfent (solution nasale)
36 4.3 Antalgiques de palier III : opioïdes forts Présentations Opioïdes voies non injectables à libération prolongée Sulfate de morphine Moscontin, cp à 10, 30, 60, 100 et 200 mg (/12h) Skenan LP, gel à 10, 30, 60, 100 et 200 mg (/12h) Kapanol LP, gel à 20, 50, 100 mg (/24h) Hydromorphone Sophidone LP, gel 4, 8, 16, 24 mg (/12 h) 1mg hydromorphone = 7,5 mg morphine Oxycodone Oxycontin LP, cp 10, 20, 40, 80 mg 1 mg oxycodone = 2 mg morphine Fentanyl transdermique Durogesic, patch 25, 50, 75, 100 µg/h (/72 h) prescription selon les abaques du laboratoire
37 4.3 Antalgiques de palier III : opioïdes forts Présentations Voie Temps d action IV Ss-cut Orale Transdermique 10 minutes 20 minutes 20 mn à 2 h h
38 4.3 Antalgiques de palier III : opioïdes forts Indications Douleurs sévères : EVA > 6 Evaluation par Echelle Visuelle Analogique Côté patient Côté soignant
39 4.3 Antalgiques de palier III : opioïdes forts Initiation Principe d utilisation des opioïdes : Dose d opioïdes à Longue Durée d Action Permet de soulager le fond douloureux chronique + Opioïde à courte durée d action Pour soulager les accès douloureux aigus Dose cumulée de CDA = dose quotidienne de LDA
40 Patients sous dose maxi d opioïde faible: dose de départ = 60 mg de morphine LDA / j Morphine LDA: début à 30 mg x 2 (Skenan, Moscontin ) ou Oxycodone (Oxycontin LP 10 mg x 2) + Morphine CDA: 10-15% dose 24h/4h ou à renouveller / 45 mn sans dépasser 3 interdoses en 4 heures ou 4 Classification des antalgiques 4.3 Antalgiques de palier III : opioïdes forts Initiation Morphine transdermique : Durogesic patch 25 µg/h / 72h + Morphine CDA efficace en h (Si impossibilité voie orale, malabsorption,..)
41 4.3 Antalgiques de palier III : opioïdes forts Titration J1: Morphine LDA 30 mg x 2 + Morphine CDA10 mg (x 6) conso = 60 mg + (4 x 10) = 100 mg J3: Morphine LDA 50 mg x 2 + CDA 10 mg (x6) conso = 100 mg + (10 x 2) = 120 mg J5: Morphine LDA 60 mg x 2 + CDA 20 mg (x6) conso = 120 mg + 0 J6. : idem
42 4.3 Antalgiques de palier III : opioïdes forts Effets indésirables Nausées, vomissements: antinauséeux conseillés les 2 à 8 premiers jours soit à action centrale: (Haldol, Largactil ), soit à action gastrokinétique (Primperan, Motilium ), soit Zophren. intérêt du Durogésic, de la Sophidone. Constipation: laxatifs systématiques (osmotique ou stimulant) conseils diététiques (+++) intérêt du Durogesic, de la Sophidone, rechercher un fécalome... Methylnaltrexone (Relistor*) en situation palliative
43 4.3 Antalgiques de palier III : opioïdes forts Effets indésirables Respiratoire: FR < 6/mn, rare, ++ si I Rénale, voie centrale, interaction. Urinaire Rétention vésicale. Agitation et douleurs Neurologique: somnolence +++ (attention parfois récupération de la dette en sommeil), confusion, hallucinations
44 4.3 Antalgiques de palier III : opioïdes forts Précautions d emploi Insuffisant respiratoire Surveillance clinique + SaO2 Petits paliers Insuffisant hépatique Risque d inefficacité (dégradation hépatique en prodrogue active) Augmenter les doses Insuffisant rénal Risque de surdosage Diminuer les doses
45 4.3 Antalgiques de palier III : opioïdes forts Rotations des opioïdes Oxycodone Morphine Hydromorphone Fentanyl
46 4.3 Antalgiques de palier III : opioïdes forts Rotations des opioïdes Fentanyl
47 4.3 Antalgiques de palier III : opioïdes forts Rappels règles de prescription/dispensation Prescription avec dosage en toute lettre Sur ordonnances sécurisées Si chevauchement doit être explicité Durée de prescription max 28 jours Morphine injectable : 7 jours 28 jours pour : morphine orale, morphine injectable avec système actif de perfusion, Systèmes transdermiques mais délivrance fractionnée (14 jours)
48 4.3 Antalgiques de palier III : opioïdes forts Rappels règles de prescription/dispensation Remarque : Patient Controled Analgesia (PCA) Débit de base programmé + bolus déclenchés par le patient Dose par bolus programmé Période réfractaire + nombre max de bolus programmés Morphine Oxycodone Hospitalisation Ambulatoire
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