Radiothérapie des cancers des voies aérodigestives supérieures chez le sujet âgé. Dr Florence Huguet Service d Oncologie Radiothérapie Hôpital Tenon
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- Eric Fournier
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1 Radiothérapie des cancers des voies aérodigestives supérieures chez le sujet âgé Dr Florence Huguet Service d Oncologie Radiothérapie Hôpital Tenon
2 Fréquence = nouveaux cas par an en France en 2003 ( chez les hommes, chez les femmes), responsable de près de décès par an 4 ème cancer chez l homme après prostate, poumon, colorectal Age médian : 60 ans Epidémiologie Importantes variations géographiques en France et entre pays (Nord et Pas de Calais+++) Incidence en France la plus élevée au monde mais en diminution chez les hommes : recul de l alcoolo-tabagisme
3 Epidémiologie
4 5.a Epidémiologie Taux estimé pour personnes-années Population générale Plus de 65 ans Prostate incidence Prostate mortalité N Poumon incidence Poumon mortalité O Colo-rectal incidence Colo-rectal mortalité P ORL incidence ORL mortalité Q Vessie incidence Vessie mortalité R LMNH incidence LMNH mortalité Taux d incidence des cancers des VADS plus élevé chez les sujets de plus de 65 ans Boisserie T, Huguet F. Fréquence et répartition des cancers chez les sujets âgés en France. Bulletin du Cancer, soumis.
5 Epidémiologie 6.a 6.b Taux d'incidence estimé pour personnes-années Prostate incidence Poumon incidence Colo-rectal incidence ORL incidence Vessie incidence LMNH incidence 146 pour et + Taux de mortalité estimé pour personnes-années Prostate mortalité Poumon mortalité Colo-rectal mortalité ORL mortalité Vessie mortalité LMNH mortalité et + Tranche d'âge Tranche d'âge Taux d incidence et de mortalité maximales à 70 ans puis décroissance Boisserie T, Huguet F. Fréquence et répartition des cancers chez les sujets âgés en France. Bulletin du Cancer, soumis.
6 Epidémiologie Taux de survie à 5 ans (%) 7.a Prostate Poumon Colo-rectal ORL Vessie LMNH Fréquence des comorbidités Survie fonction : - stade - localisation Age au diagnostic Boisserie T, Huguet F. Fréquence et répartition des cancers chez les sujets âgés en France. Bulletin du Cancer, soumis.
7 Taux de survie STADES I-II 70 % à 5 ans STADES III-IV < 40 % à 5 ans N3 < 20 % à 3 ans
8 Stratégie thérapeutique Pronostic local et ganglionnaire Fréquence des 2 èmes localisations Buts du traitement : - guérison - préservation des fonctions des VADS : respiration, phonation, déglutition Armes thérapeutiques : - chirurgie - radiothérapie - chimiothérapie
9 Décision thérapeutique Comité pluridisciplinaire Chirurgien ORL Oncologue radiothérapeute Oncologue médical Radiologue Anatomopathologiste Gériatre? Proposition de stratégie thérapeutique Le patient est vu et informé par le médecin référent
10 Décision thérapeutique Groupe 1 Patients sans dépendance fonctionnelle et sans comorbidité Groupe 2 Patients dépendants (score IADL 1) et/ou avec 1 ou 2 comorbidités Groupe 3 Patients «fragiles» (selon les scores de diagnostic clinique) Espérance de vie > espérance de vie liée au cancer Espérance de vie < espérance de vie liée au cancer Traitement standard Traitement adapté Traitement palliatif Bonne tolérance Mauvaise tolérance
11 Stratégie thérapeutique : CHIRURGIE Exérèse complète de la lésion avec résection en tissu sain Respect autant que possible de la fonction Curages ganglionnaires associés : - curage complet pour adénopathie volumineuse ou fixée - curage conservateur pour ganglions mobiles < 3 cm - curage bilatéral si tumeur médiane
12 Stratégie thérapeutique : RADIOTHERAPIE 3 indications Lésions limitées Irradiation post opératoire Lésions inopérables Alternative possible à la chirurgie (conservation de la fonction) Complément indispensable pour assurer un bon contrôle local Principale arme thérapeutique
13 Stratégie thérapeutique : CHIMIOTHERAPIE 4 indications Néoadjuvante Radiochimiothérapie Radiochimiothérapie postopératoire Cancers ORL métastatiques ou récidivants Préserver la fonction Améliorer le contrôle local et général Augmenter le contrôle local de la RT Traitement palliatif
14 Modalités de la radiothérapie
15 Evolution technologique
16 Cavité buccale Oropharynx Hypopharynx Larynx
17 Evolution technologique
18 Radiothérapie 3D : le volume tumoral GTV = volume tumoral macroscopique CTV = GTV + extensions microscopiques PTV = CTV + marge PTV CTV PTV T GTV Aires ggl
19 Radiothérapie 3D : le volume ganglionnaire Grégoire V et al. Radiother Oncol 2003
20 Radiothérapie 3D : Prescription de la dose Tumeur en place : 70 Gy 4 à 5 séances de 1,8 à 2 Gy par semaine pendant 8 semaines Après exérèse tumorale Limites saines : 50 Gy 4 à 5 séances de 1,8 à 2 Gy par semaine pendant 6 semaines
21 Radiothérapie 3D Balistique : définition de l isocentre conformation des faisceaux Dosimétrie : distribution de la dose en 3D HDV «points chauds» 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Moelle Parot d Parot g PTV2T PTV2N CaviteBucc PTV1NG PTV1ND PTV1T Cont Ext Tronc
22 Evolution technologique
23 RCMI Mêmes étapes initiales qu en 3D Améliorations technologiques : MLC déplacement: Step and shoot Sliding window Avantages : escalade de dose diminution de la xérostomie boost intégré (protocole SMART) Contrôle de qualité+++: fort gradient de dose : attention au positionnement! contrôle des faisceaux
24 RT 2D RT 3D RCMI
25 Modifications du fractionnement Hyperfractionnement (H) Accélération avec dose totale id. (A) Accélération avec dose totale diminuée (AR) Total diminution du risque de décès de 8% (H>A>AR) amélioration du taux de contrôle loco-régional (H et A) Bourhis J et al. Lancet 2006;368(9538):843-54
26 Curiethérapie Réservée aux petites lésions de la cavité buccale et de l oropharynx (T1 N0)
27 Stratégie thérapeutique RADIOTHERAPIE Effets indésirables Réactions aiguës Hyposialie, agueusie Mucite Oesophagite Epidermite Séquelles tardives Xérostomie+++ Séquelles trophiques Ostéoradionécrose «La suspension du traitement pendant 1 semaine implique à peu près une perte de chance de 10 % de stériliser la tumeur»
28 Réactions aigues Effets secondaires Sialadénite Xérostomie Dysgueusie Epidermite Mucite Apparition 12 ème heure 2 ème semaine 2 ème semaine 3 ème semaine 3 ème semaine Prise en charge Corticoïdes AINS BdB Ethyol? - Dermocortic Eosine Hydratation BdB Antalgiques Coticoïdes Récupération 1-2 jours 6-24 mois 1-6 mois 4-6 semaines 6 semaines Dysphagie Perte d appétit Perte de poids+++ Odynophagie, dysphagie Importance de la prise en charge nutritionnelle
29 Réactions aigues Mucite grade 2
30 Réactions aigues Mucite grade 3
31 Séquelles tardives Complications Risque élevé Prévention Traitement Ostéonécrose Dose > 70 Gy, extractions dentaires, traumatisme Dentiste +++ Soins locaux, Torrental, Toco 500, oxygénothérapie hyperbare, chirurgie Trismus Rééducation Xérostomie Dose moyenne > 26 Gy sur les 2 parotides Salive artificielle, saliogogues Candidose Bdb Caries dentaires Gouttières fluorées Pigmentation cutanée Protection solaire
32 Séquelles tardives Xérostomie
33 Séquelles tardives Dents d ébène après radiothérapie
34 Séquelles tardives Dents d ébène après radiothérapie
35 Séquelles tardives Dents après radiothérapie
36 Séquelles tardives Ostéradionécrose de la mandibule
37 Soins dentaires Faire tous les soins avant la radiothérapie+++ : - panoramique, consultation spécialisée - extractions, soins, confection gouttières fluorées Suivi après radiothérapie Port des gouttières fluorées 5-10 min / j à vie
38 Place de la chimioradiothérapie
39 Rationnel 60% de formes localement avancées Après traitement locorégional : % de récidives locorégionales % d évolution métastatique Opérables Non opérables Survie à 2 ans 40% 20% Survie à 5 ans 25% 2-10%
40 Chimiothérapie : quel bénéfice? MACH-NC Meta-Analysis of Chemotherapy in Head & Neck Cancer Meta-Analysis of Chemotherapy in Head and Neck Cancer (Pignon et al., Lancet 2000) - analyse de données individuelles actualisées - essais de phase III bien conduits, entre 1965 et essais, pts - suivi médian de 6 ans décès (68%) R Tt loco-régional + chimiothérapie Tt loco-régional
41 Chimiothérapie : quel bénéfice? Survie globale Différence : 4 % (p < ) MACH-NC Meta-Analysis of Chemotherapy in Head & Neck Cancer % Control CT % 50 % 36 % 32 % CT Control ans
42 Chimiothérapie : quel bénéfice? Survie globale MACH-NC Meta-Analysis of Chemotherapy in Head & Neck Cancer Type de CT Réduction risque DC p Bénéfice absolu à 5 ans Adjuvante Néoadjuvante Concomitante 2 % 5 % 19 % NS NS < % 2 % 8 % * Total 10 % < % * SG à 5 ans dans le bras contrôle = 32% D après J.P Pignon et J. Bourhis, Lancet 2000; 355 :
43 Chimiothérapie concomitante Analyse de sous-groupes : âge MACH-NC Meta-Analysis of Chemotherapy in Head & Neck Cancer Age (ans) Bénéfice en SG à 5 ans < 50 12% % p< % > % Explication : compliance? toxicité? puissance statistique? D après J.P Pignon et J. Bourhis, Lancet 2000; 355 :
44 Chimiothérapie concomitante Analyse de sous-groupes : chimio MACH-NC Meta-Analysis of Chemotherapy in Head & Neck Cancer CT Bénéfice en SG 5 ans P+ F+ 10% P+ F- 11% P- F+ 7% P- F- 4% p< 0.04 Bénéfice du cisplatine D après J.P Pignon et J. Bourhis, Lancet 2000; 355 :
45 Méta-analyse MACH-NC Décès toxiques MACH-NC Meta-Analysis of Chemotherapy in Head & Neck Cancer Contrôle Chimiothérapie Adjuvante Néoadjuvante Concomitante 0.5 % 0.4 % 0.9 % 1.3% 1.5% 2.1% + 1% décès toxiques D après J.P Pignon et J. Bourhis, Lancet 2000; 355 :
46 Conclusions de la méta-analyse MACH-NC Meta-Analysis of Chemotherapy in Head & Neck Cancer Bénéfice des chimiothérapies à base de platine Chimioradiothérapie concomitante : traitement de référence des formes localement avancées (contrôle loco-régional et survie) Bénéfice en fractionnement standard, modifié et en post-opératoire Bénéfice des chimiothérapie néo-adjuvante et d induction? Intérêt chez le sujet âgé? D après J.P Pignon et J. Bourhis, Lancet 2000; 355 :
47 Chimiothérapie des cancers des V.A.D.S La chimiothérapie d induction n a pas dit son dernier mot L avènement des taxanes
48 Chimiothérapie d induction par taxanes
49 Chimiothérapie d induction par taxanes Vermorken J et al. NEJM 2007;357:
50 Chimiothérapie d induction par taxanes TAX 324 Carboplatine hebdo TPF : Docetaxel 75 D1 + Cisplatin 100 D1 + 5-FU 1000 D1-5 x 3 PF : Cisplatin 100 D1 + 5-FU 1000 D1-5 x 3
51 Chimiothérapie d induction par taxanes Posner M et al. NEJM 2007;357:
52 Chimiothérapie d induction par taxanes 80% de neutropénies grade 3-4 avec le TPF G-CSF systématique
53 Chimiothérapie d induction par taxanes Conclusions Bénéfice en survie Toxicité importante : à réserver aux sujets âgés en très bon état général (attention au risque de neutropénie) A comparer avec le traitement de référence = CRT
54 Chimiothérapie des cancers des V.A.D.S De nouvelles voies Thérapies ciblées et radiothérapie
55 Epidermal Growth Factor Receptor : facteur pronostic 100% 0 Log Rank: p < 0, Vivants 50% REGF < < REGG < 275 REGF > 275 0% Survie (mois) Magné N, Pivot X, Bensadoun RJ et al., Eur J Cancer 2001
56 Radiothérapie + cetuximab Phase III Stades III/IV n=424 RTE 70 Gy RTE 70 Gy + cetuximab Amélioration du taux de contrôle locorégional Contrôle loco-régional à 3 ans: 34% vs 47% (p <0,01) PFS : 12,4 mois vs 17,1 mois Allongement de la survie survie globale : 29 vs 49 mois (p=0,03) réduction du risque de décès de 24% Bonner et al. NEJM 2005
57 Radiothérapie + cetuximab Bonner et al. NEJM 2005
58 Radiothérapie + cetuximab
59 sont requis pour visionner cette image. Toxicité cutanée des inhibiteurs EGFR Rash acnéiforme dans 80% des cas (dont 5-20% formes sévères) Majoration du taux de radioépidermite de grade 3-4 QuickTime et un décompresseur Traitements topiques ou antibiothérapie systémique Corrélation à l efficacité
60 Radiothérapie + cetuximab Essai TREMPLIN Larynx Stades III/IV n=153 TPF x 3 répondeurs nonrépondeurs R RTE 70 Gy in 7 weeks + CDDP 100 mg/m 2 J1, J22, J43 RTE 70 Gy in 7 weeks + cetuximab 250 mg/m 2 /sem laryngectomie totale + RTE 85% de réponses après chimio d'induction, 115/153 patients randomisés bras cisplatine : 45% des pts ont reçu la totalité de la CRT, 50% de toxicité bras cetuximab : 71% des pts ont reçu la totalité de la CRT, 26% de toxicité taux de préservation laryngée à 3 mois similaire (93% vs 95%) Lefebvre JL et al. ASCO 2009
61 Radiothérapie + cetuximab RTOG 0522 Stades III/IV n=895 RTE 70 Gy + CDDP RTE 70 Gy + CDDP + cetuximab Pas de différence en termes de survie PFS à 2 ans : 64% vs 63% OS à 2 ans : 90% vs 92% Majoration de la toxicité mucite grade 3-4 : 35% vs 45% (p=0,003) épidermite grade 3-4 : 17% vs 40% (p<0,0001) Ang K et al. ASCO 2011
62 Radiothérapie + panitumumab CONCERT-I Stades III/IV n=150 RTE 70 Gy + CDDP RTE 70 Gy + CDDP + panitunumab Pas de différence en termes de survie PFS à 2 ans : 65% vs 60% OS à 2 ans : 76% vs 64% Majoration de la toxicité mucite grade 3-4 : 24% vs 55% arrêt de la RTE > 10 jours : 3% vs 16% Giralt J et al. ASCO 2012
63 Radiothérapie + erlotinib Phase II R Stades III/IV n=204 RTE 70 Gy + CDDP RTE 70 Gy + CDDP + erlotinib Pas de différence en termes de réponse ni de survie CRR : 61% vs 68% (p=0,3) PFS à 2 ans : 71% vs 78% (p=0,6) Martins R et al. ASCO 2012
64 Thérapies ciblées Conclusions Premier essai démontrant un bénéfice en survie en concomitant à la radiothérapie pour les cancers ORL Place des thérapies ciblées / CRT? Alternative à la CRT chez les sujets âgés?
65 Chimiothérapie des cancers des V.A.D.S Chimiothérapie des stades localement avancés ou métastatiques
66 Résultats des monochimiothérapies dans les cancers des VADS Phase II RO MTX 8-50% Cisplatine 30-46% Carboplatine 20-30% 5-FU 10-27% Bléomycine 15-25% Mitomycine C 22% Vinblastine 29% Adriamycine 12-23% Durée médiane de réponse: 3-5 mois
67 Résultats des polychimiothérapies dans les cancers des VADS Phases II RO Cisplatine-5FU 30-46% Cisplatine-bléomycine-MTX 48% Carboplatine-5FU 27% Bléomycine-MTX-vincristine 28% Cisplatine-MTX 33% Cisplatine-bléomycine 24% Cisplatine-bléo-MTX-vincristine 50% Cisplatine-bléo-vincristine 40% Cisplatine-bléo-vinblastine 24%
68 Place des thérapies ciblées Essai EXTREME 442 patients K ORL récidivants ou M+ (1ère ligne) 5-FU + CDDP ou carbo + cetuximab x 6 puis cetuximab en entretien 5-FU + CDDP ou carbo x 6 Survie médiane: 10,1 vs 7,4 mois (p=0.036) Vermorken et al., ASCO 2007
69 Place des thérapies ciblées Essai EXTREME Vermorken et al., ASCO 2007
70 Place des thérapies ciblées Et chez les patients réfractaires au CDDP? Baselga (JCO 2005): phase II CDDP + cetuximab RR : 10% Taux contrôle : 53% Vermoken (JCO 2007): phase II cetuximab RR : 13% Taux contrôle : 46% pas de réponse si réintroduction du CDDP lors de la progression Cetuximab à utiliser plutôt en monothérapie
71 Chimiothérapie des stades localement avancés ou métastatiques Efficacité limitée en terme de SG 5FU-CDDP + cetuximab accepté comme standard Place des taxanes? Ré-irradiation?
72 Essai ELAN
73 IHF2SQ J1 J3 5-FU-CDDP 3 Gy 3 Gy 3 Gy 3 Gy J1 J3 5-FU-CDDP 3 Gy 3 Gy 3 Gy 3 Gy Irradiation hypofractionnée, 2 séances quotidiennes S1 S3 Schéma très utile chez les patients âgés J1 J3 5-FU-CDDP 3 Gy 3 Gy 3 Gy 3 Gy J1 J3 5-FU-CDDP 3 Gy 3 Gy 3 Gy 3 Gy S5 ou S7 S7 ou S9
74 Surveillance La première année : mensuelle (6 mois) puis tous les 2 mois La deuxième année : trimestrielle Jusqu à la 5 ème année : tous les 6 mois Au-delà : annuelle 1 RP et bilan sanguin/an avec TSH Pas d examen paraclinique systématique (TDM à 6 mois, scintigraphie FDG en évaluation)
75 Conclusions Bénéfice de la chimiothérapie, essentiellement en concomitant Place de la chimiothérapie néoadjuvante à préciser, TPF efficace mais toxique Place des thérapies ciblées à préciser : alternative à la chimio concomitante? Importance de la prise en charge nutritionnelle+++
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