DIABETE DE TYPE 2 Quand passer à l insuline? Quand et comment aller au-delà de l insuline basale?

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1 DIABETE DE TYPE 2 Quand passer à l insuline? Quand et comment aller au-delà de l insuline basale? Dr B. Colle Service d endocrinologie-diabétologie HIA Desgenettes

2 Liens d intérêts En qualité d investigateur, orateur, expert, membre de «boards», invité à des congrés, sur les 5 dernières années et pour les laboratoires NOVO-NORDISK LILLY MSD TAKEDA SANOFI NOVARTIS MERCK ROCHE CHUGAÏ

3 Evolution naturelle du diabète de type 2 Intolérance au glucose Diabète de type 2 Diabète de type 2 évolué Sensibilité à l insuline Hyperglycémie Insulinosécrétion Glycémie à jeun normale Résistance à l insuline Epuisement des cellules b Bailey CJ et al. Int J Clin Prat 2004; 58: Groop LC. Diabetes Obes Metab 1999;1 (Suppl.1):S1-S7

4 Insulinothérapie du diabète de type 2 : pour qui? 1. Echec des ADO ou des agonistes des récepteurs du GLP-1 (environ 50 % de patients non contrôlés après 10 ans d évolution) 2. Signes d insulinopénie Amaigrissement involontaire Syndrome polyuro-polydipsique 3. Contre-indication et/ou intolérance aux ADO Cas particulier du sujet âgé

5 Prise en charge D après les recommandations HAS Traitement sans insuline Insuline intermédiaire (NPH) Insuline analogue lente Si risque d hypoglycemie nocturne preoccupant Objectif glycémique cible non atteint Schéma basal/bolus Insuline ou analogue d action lente + 1 à 3 injections d insuline ou analogue d action rapide ou ultra-rapide Schéma d 1 à 3 injections/jour d insuline biphasique Insuline d action intermédiaire ou lente + Insuline ou analogue d action rapide ou ultra-rapide 1.Stratégie médicamenteuse du contrôle glycémique du diabète de type 2. HAS. Janvier

6 Quelle insuline choisir? Insuline NPH Umuline NPH Kwikpen Lilly 38,19 (5 stylos) Insulatard flexpen Novo Nordisk 39,25 Insuman Basal optiset Sanofi-Aventis mais courte durée d action variabilité intra individuelle risque plus élevé d hypoglycémie

7 GIR (mg/kg/min) Quelle insuline choisir? Analogue lent : Detemir (Levemir ) 66,85 (5 stylos) durée d action dose dépendante 1 à 2 injections /j Grande stabilité 2,0 durée d action 0,2 U/kg : 12 heures 0,4 U/kg : 20 heures 1,5 1,0 insuline detemir 0,2 U/kg insuline detemir 0,4 U/kg insuline NPH 0,3 UI/kg 0,

8 Quelle insuline choisir? Analogue lent : Glargine (Lantus ) 67,41 (5 stylos) 1 injection /j plus longue durée d action moins de variabilité et moindre risque d hypoglycémie

9 Insulinothérapie du diabète de type 2 : comment débuter? Dose initiale : autour de U Pour mimer la sécrétion basale d insuline endogène Pour inhiber la lipolyse et la production hépatique de glucose Avec une bonne acceptabilité et une relative simplicité Maintien des ADO? Metformine : OUI pour diminuer l insulino-résistance, réduire les doses d insuline et la prise de poids Sulfamides/glinides : LE PLUS SOUVENT, pour contrôler l augmentation des glycémies en réponse aux repas (titration) Traitement médicamenteux du diabète de type 2. Recommandations de bonne pratique. Afssaps HAS Novembre 2006

10 Dose initiale faible: 10 à 12 UI Objectif optimal: glycémie à jeun entre 0,8 et 1,20 g/l Augmenter la dose de + 2 UI tous les 2 ou 3 jours ( tous les 2 jours avec NPH et détémir, tous les 3 jours avec glargine) Dose habituelle svt > 40 UI (en pratique > 0,4 à 0,5UI/kg/j) Conservation de la metformine: toujours, si possible

11 Ce que nous devrions faire

12 Echec de l insulinothérapie basale? Glycémie à jeun aux objectifs, mais HbA1c élevée (classiquement > 7%) et/ou glycémies post-prandiales élevées (> 1,60 g/l) Glycémie à jeun élevée malgré de fortes doses d insuline basale (> 1 UI/kg?) et avec une prise de poids importante Risque d hypoglycémies lors de la titration de l insuline basale (plus rare depuis les analogues lents) Prise en charge individualisée et coordonnée avec le diabétologue Education thérapeutique à adapter

13 Echec de l insulinothérapie basale : quelles options thérapeutiques en 2014? INTENSIFIER L INSULINOTHERAPIE

14 Intensification de l insulinothérapie au cours du diabète de type 2 Efficacité démontrée sur le contrôle glycémique mais Insulino-résistance psychologique (patients /soignants) Hypoglycémies Prise de poids Quel schéma choisir?

15 Schémas insuliniques intensifiés non personnalisés: insulines prémélangées 2 ou 3 injections par jour avec mélanges analogue rapide + NPH (insulines premix 25, 30, 50 ou 70%) Profil glycémique journalier avec 2 injections de Premix

16 Schémas insuliniques intensifiés personnalisés de type basal bolus 4 voire 5 injections par jour : 3 analogues rapide + 1 à 2 injections d analogue lent 8 h 12 h 19 h 24 h 8 h Petit déjeuner Repas de midi Repas du soir

17 Insuline (pmol/l) Objectif du schéma basal-bolus : reproduire la sécrétion physiologique d insuline Des pics de sécrétion en réponse aux apports glucidiques de l alimentation 480 Repas Repas Repas 320 Une sécrétion basale d insuline sur les 24 heures hrs

18 Schéma basal-bolus : une approche pas à pas par la stratégie basal-plus? Basal Bolus Dose initiale bolus : 4 à 6 U Approche progressive et éducative Raccah D et coll. Diabetes Metab Res Rev 2007

19 Stratégies d intensification de l insulinothérapie après échec de la basale Acceptabilité Basal-Bolus Faible en première intention Insulines Premix Bonne car schéma perçu comme plus simple Titration Assez facile Difficile Souplesse Perçue comme la stratégie la plus physiologique («gold standard») Adapté aux repas, au style de vie, à l activité physique Nécessité de manger des quantités fixes de glucides et à heures fixes Impossible de modifier la dose d une composante sans modifier l autre Rosenstock J. Clin Cornerstone 2001;4:50 64 McCall A. In: Insulin Therapy. Leahy J, Cefalu W, eds. New York, NY: Marcel Dekker, Inc; 2002: p

20 Echec de l insulinothérapie basale : quelles options thérapeutiques en 2014? AJOUTER UN INHIBITEUR DE LA DPP4

21 Sitagliptine en association à l insuline 641 DT2 traités par insuline ± metformine - Insulinothérapie basale (73,5%) ou premix (26,5%) (âge moyen 57,8 ans, IMC 31,0 kg/m², ancienneté du diabète 12,5 ans, HbA1c initiale 8,7 %) Insuline ± MET N=641 N=322: sitagliptine 100 mg/j + insuline ± MET N=319: placebo + insuline ± MET 2 sem 24 sem Vilsboll T et al. Diabetes Obes Metab 2010;12:167-77

22 Sitagliptine en association à l insuline D -0,6% (p<0,001) Vilsboll T et al. Diabetes Obes Metab 2010;12:167-77

23 La vildagliptine en association à l insuline +/- metformine Objectif : Evaluer l efficacité et la tolérance de la vildagliptine (50 mg x2/j) chez des patients traités par insuline ± metformine. Population : Patients DT2 insuffisamment contrôlés sous insuline ± metformine (7.5% HbA1c 11%) Vildagliptine (n = 228) 50 mg 2x / jour + Insuline +/- Metformine «Run-in» 449 patients randomisés Placebo (n = 221) + Insuline +/- Metformine 2 semaines 24 semaines Kothny W et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15:

24 La vildagliptine en association à l insuline +/- metformine -0,7 % (p < 0,001) Kothny W et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15:

25 La vildagliptine en association à l insuline +/- metformine Schweizer A et al. Vasc Health Risk Manag. 2013;9:

26 Saxagliptine en association à l insuline 455 DT2 traités par insuline ± metformine - Insulinothérapie basale (40,7%) ou premix (59,3%) (âge moyen 57,2 ans, IMC 32,3 kg/m², ancienneté du diabète 12 ans, HbA1c initiale 8,7 %) n= 304 n= 151 D -0,41% (p<0,0001) Saxagliptine vs placebo : amélioration de la glycémie post-prandiale (D -23 mg/dl, p=0,0016) et moindre augmentation de la dose d insuline (D -3,3 U/j, IC95% -5,6:-1,1) Pas de différence significative pour la glycémie à jeun, les hypoglycémies et le poids Barnett AH et al. Curr Med Res Opin 2012;28:513-23

27 Echec de l insulinothérapie basale : quelles options thérapeutiques en 2012? AJOUTER UN AGONISTE DES RECEPTEURS DU GLP-1 -EXENATIDE -LIRAGLUTIDE -LIXISENATIDE

28 Agonistes du GLP1 à action prandiale : une nouvelle alternative d intensification de l insuline basale Insuline basale Agoniste du GLP1 court Action sur la glycémie à jeun Diminution de la production hépatique de glucose Risque d hypoglycémie Prise de poids + Action prépondérante sur la glycémie post-prandiale Ralentissement de la vidange gastrique et inhibition de la sécrétion de glucagon Pas d augmentation du risque d hypoglycémie Perte poids Une complémentarité physiopathologique Adapted from R.Perfetti, Diab Tech ther, 2011, 13: 9; ; Drucker DJ & al, Lancet, 2008, 372;

29 GetGoal-L : Lixisénatide en association à l insuline basale Efficacité et tolérance du lixisénatide vs placebo, en association à une insuline basale ± MET 493 DT2 Insuline basale 55 U/j ± Metformine HbA 1c 8,4 % R 15 µg 1 sem 10 µg 1 sem 20 µg Lixisénatide + insuline basale ± metformine (n = 327) Conseils sur l alimentation et l hygiène de vie tous les 3 mois à partir du J1 Aucune titration de l insuline basale n était autorisée Placebo + insuline basale ± metformine (n = 166) Période principale en double aveugle de 24 semaines S24 Extension variable 52 semaines Critère d évaluation principal : HbA 1c à la semaine 24 R. Aronson et al. Diabetologia 2012; 55 (suppl1): S1-S538

30 HbA 1c moyenne (%) GetGoal-L : Lixisénatide en association à l insuline basale Résultats d efficacité (HbA 1c ) Variation HbA 1c (%) Taux de répondeurs (A 1c <7%) 8,6 8,4 8,2 8,0 7,8 7,6 Placebo (n = 158) Lixisénatide (n = 304) Difference vs placebo -0.36%, p= ,4 Inclusion Semaines -0,38 % -0,74 % Δ = 16.3 % 12 R. Aronson et al. Diabetologia 2012; 55 (suppl1): S1-S538

31 Poids corporel (kg) Variation de la dose d insuline basale (U) GetGoal-L : Lixisénatide en association à l insuline basale Variation de poids et dose d insuline 92 Placebo (n = 166) Lixisénatide (n = 327) , Inclusion Semaines -6-5,62 p = 0,01 La perte de poids a été de 1,8 kg pour les patients sous lixisénatide (-1,28 kg vs placebo; p < 0,0001) Diminution significative de la dose quotidienne d insuline basale Différence moyenne lixisénatide vs placebo: -3,69 U (p = 0,01) R. Aronson et al. Diabetologia 2012; 55 (suppl1): S1-S538

32 Echec de l insulinothérapie basale : quelles options thérapeutiques en 2014? Ajouter un inhibiteur SGLT2

33 Les inhibiteurs SGLT2 Bientôt disponible: la DAPAGLIFOZINE AMM en add on de l insuline basale + Met Pas encore de remboursement

34 Echec de l insulinothérapie basale : quelles options thérapeutiques en 2014? INDIVIDUALISATION DU CHOIX THERAPEUTIQUE

35 Définir pour chaque patient le taux d HbA1c cible Meilleur compromis entre bénéfice et risques : prévention des complications vs accidents hypoglycémiques, prise de poids, qualité de vie Modalités d administration de l insuline ou d associations les plus adaptées à cet objectif Prise de position ADA-EASD sur la prise en charge de l hyperglycémie dans le DT2 (validée et traduite par la SFD en juin 2012) D après Inzucchi SE et al. Diabetes Care 2012;35:

36 Conclusions Il est essentiel de bien savoir définir l échec de l insulinothérapie basale (GAJ aux objectifs mais HbA1c et/ou GPP élevées, GAJ élevée malgré de fortes doses d insuline basale avec une prise de poids importante, hypoglycémies lors de la titration de l insuline basale) Plusieurs options thérapeutiques existent alors aujourd hui - Intensification de l insulinothérapie (basal-plus, basal-bolus, insulines premix ) - Ajout d un idpp4 (AMM : sitagliptine et saxagliptine, indication remboursée ou en cours) - Ajout d un agoniste des R du GLP-1 - Ajout inhibiteur SGLT2 Prise en charge individualisée et coordonnée avec le diabétologue Education thérapeutique à adapter