Prise en charge du cancer du pancréas métastatique. Aurélie FERRU NIORT

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1 Prise en charge du cancer du pancréas métastatique Aurélie FERRU NIORT

2 Epidémiologie nouveaux cas en 2012 Incidence a doublé en 12 ans 6 ème cancer 2 ème cancer digestif après le cancer colorectal Taux de survie globale à 5 ans : 5% 4 ème cause de décès par cancer en France 90 % des patients auront une maladie à un stade métastatique soit au diagnostic soit après une maladie initialement localisée

3 Traitement de 1ère ligne

4 1997 : GMZ devient la référence 1 er essai randomisé montrant un schéma supérieur au 5FU Burris et al., JCO 1997

5 1997 : GMZ devient la référence 1 er essai randomisé montrant un schéma supérieur au 5FU Gemcitabine (1000 mg/m² IV 30 min 7semaines/8 puis 3s/4) 5FU (500 mg/m² IV 30 min toutes les semaines) p patients Bénéfice clinique (OP) 23.8% 4.8% RO 5.4% 0% Survie médiane (mois) Survie à 6 mois 46% 31% Survie à 9 mois 24% 6% Survie à 12 mois 18% 2% SSP médiane (mois) Burris et al., JCO 1997

6 2002 : CDDP-FU vs FU GMZ reste la référence RO: 12% versus 0% en faveur du FUP SSP médiane : 73 versus 59 jours en faveur du FUP SSP à 1 an : 10% versus 0% en faveur du FUP Ducreux M et al. Ann Oncol 2002

7 Auteurs n Schémas RR SG (Mois) SSP Berlin GMZ (1000mg/m² 3 sem/4) GMZ (id)+ 5FU (600mg/m² 3 sem/4) 5.6% 6.9% * Herrmann GMZ (1000mg/m² 7s/8 puis 3s/4) GMZ (1000mg/m² J1-J8) + 7.9% 10.1%* ** Xeloda (1300mg/m²/J J1àJ14) J1 =J21 **IK % Heinemann GMZ (1000mg/m² 3 sem/4) GMZ (id) + CDDP (50 mg/m²/2s) SD+PR 49 % 70 %* * NV ++ Rochalima 173 GMZ (1000mg/m² 7s/8 puis 3s/4) GMZ (1000mg/m² 2s/3) + Campto (100mg/m² 2s/3) 16.1* Diarrhée+ ++ Oettle GMZ (1000mg/m² 3 sem/4) GMZ (1250mg/m² J1-J8)+ PEMETREXED (500mg/m² J8) J1=J * TOX hémato +++ Louvet 156 GMZ (1000mg/m² 7s/8 puis 3s/4) GMZ (1000mg/m² J1) * * Tox OXALI (100mg/m² J2) J1=J15 Moore 285 GMZ (1000mg/m² 7s/8 puis 3s/4) + placebo Essai PA GMZ (1000mg/m² 7s/8 puis 3s/4) + ERLOTINIB * 3.75

8 Pancréas et thérapies ciblées: déception Bevacizumab Cetuximab Axitinib Sunutinib Erlotinib

9 Etude PA-3 GMZ-Erlotinib vs GMZ-placebo Survie globale Survie sans progression Amélioration significative de la survie globale Essai cliniquement peu convaincant Pas de remboursement en France MOORE et al., JCO 2007

10 Pancréas et thérapies ciblées: déception Essais de phase III randomisés dans le cancer du pancréas LA et métastatique n = 590 Essai du CALGB Gemcitabine + bevacizumab n = 735 Essai du SWOG Gemcitabine + cetuximab R Gemcitabine + placebo R Gemcitabine Négatifs en SSP, et en Survie globale G + Beva 5,8 mo G + Placebo 6,1 mo HR = 1,03 p = 0,78 Kindler H et al, JCO 2010, Philip PA et al., JCO 2010

11 2011 : FOLFIRINOX nouveau standard 342 patients OMS 0 ou 1 Pas de différence de qualité de vie Dégradation de la qualité de vie à 6 mois : 66% dans le bras GMZ 31% bras FOLFIRINOX p< mois vs 6.8 mois Plus de toxicité de grade 3-4 dans le bras folfirinox 6.4 mois vs 3.3 mois NOUVEAU STANDARD pour les patients en bon état général sans cholestase Conroy T et al. N Eng J Med 2011

12 2013 : nab-paclitaxel Mécanisme d action Neuzillet C et al. Cancer metastasis review 2013

13 Etude MPACT GMZ-Nab-paclitaxel vs GMZ 832 patients OMS Plus de toxicités de grade 3 dans le bras Nab-paclitaxel 8.5 m vs 6.7 m 5.5 m vs 3.7 m Von Hoff et al. N Eng J Med 2013

14 Comparaison indirecte des études PRODIGE 4 et MPACT NAB-P GMZ FOLFIRINOX GMZ pts 861 OMS ans (27-88) 342 OMS ans (25-76) Taux de survie à 1 an Taux de survie à 18 mois Seconde ligne 35% 22% 48.4% 20.6% 16% 9% 18.6% 6% 38% 42% 46.7% 49.7% Taux de réponse 23 % 7 % 31.6 % 9.4 %

15 SCHEMA SEQUENTIEL FIRGEM: UNE ALTERNATIVE? RO: 37% 5.4 mois 11 mois 3.4 mois 8.2 mois Neutropénie G 3/4 : 49% N fébriles G 3/4 : 4% DiarrhéesG 3/4 : 12% Objectif principal Trouiloud I et al. Eur J Cancer 2014

16 Essais randomisés avec GMZ comme référence Médiane de survie globale G AUTRES Burris GEMOX GEMCAP FIRGEM GEM-NAB-P FOLFIRINOX

17 Traitement de 2 ème ligne

18 Une 2 ème ligne? 40 à 50 % des patients reçoivent une 2 ème ligne dans les essais La sélection des patients est primordiale : OMS Réponse à la 1 ère ligne État nutritionnel, albuminémie Association aux soins de support +++

19 Quelle chimiothérapie de 2 ème ligne? 40 à 50 % des patients reçoivent une chimiothérapie de 2 ème ligne Données de la littérature concernent les patients qui ont reçu de la gemcitabine en 1 ère ligne : Étude CONKO 003 : oxali-fu vs FU SG 5.9 vs 3.3 m p=0.01 NAPOLI-1 : irinotécan nanoliposomal-fu vs FU SG : 6.1 m vs 4.2 p =0.012 FFCD 0301 : GMZ suivi de CDDP-LV5FU2s ou CDDP- LV5FU2s suivi de GMZ Pas de différence en SG en 2 ème ligne (8 mois) Après FOLFIRINOX? Peu de données 2 ème ligne à base de GMZ

20 Perspectives

21 Facteurs prédictifs de réponse à la chimiothérapie? Surexpression de SPARC et nab-paclitaxel? hent1, hcnt3 et gemcitabine? Données contradictoires+++ Expression de Cytidine désaminase et gemcitabine? Étude FFCD1004 Optimisation de la chimiothérapie? FOLFIRI 3 FIRGEM Étude prodige 35 PANOPTIMOX comparant FOLFIRINOX-entretien LV5FU2 à FIRGEM Nouvelles molécules? TH-302 (essai de phase III en cours) : prodrogue activée en ambiance hypoxique Immunothérapie Inhibiteurs de Hedgehog pour diminuer la stroma réaction Ciblage de BRCA2 Irinotécan nanoliposomal

22 Amélioration des soins de support Rôle de l activité physique adaptée : L activité physique entraîne une diminution de l insulinorésistance et de l insulinosécrétion et une décroissance des concentrations de l IGF1 Diminution de l inflammation, amélioration de l anorexie, amélioration de la qualité de vie Etude de l intergroupe GERCOR-PRODIGE multicentrique randomisée évaluant l efficacité d un programme d APA sur la qualité de vie

23 Amélioration des soins de support Place des HBPM Etude CONKO 004 Enoxaparin (Lovenox) à dose préventive en association à la chimiothérapie de 1 ère ligne 10 mg/kg 1/j en sc pendant 3 mois puis 40 mg par jour Objectif principal : réduction des thromboses veineuses profondes symptomatiques 312 patients atteints d un cancer du pancréas métastatique traité par chimiothérapie

24 Etude CONKO 004 Pelzer et al., JCO 2015

25 Conclusions Le traitement du cancer du pancréas métastatique est longtemps resté limité : GMZ est le standard 2011 : Le FOLFIRINOX est le nouveau standard pour les patients en bon état général sans cholestase 2013 : nab-paclitaxel associé au GMZ est une nouvelle option à proposer aux patients qui ne peuvent pas recevoir de FOLFIRINOX Le GMZ en monothérapie reste indiqué chez les patients fragiles ou avec une cholestase ictérique La chimiothérapie de 2 ème ligne a un intérêt chez les patients sélectionnés Le pronostic reste sombre, nécessité d inclure les patients dans des essais thérapeutiques, rôle majeur des soins de support associés

26 Merci de votre attention..