Segmentation de la graisse en scanner : un outil pronostique majeur dans le cancer colo-rectal métastatique

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1 Segmentation de la graisse en scanner : un outil pronostique majeur dans le cancer colo-rectal métastatique La graisse viscérale : 1 er facteur prédictif et pronostique à l Avastin Boris Guiu 1,2 Jean-Michel Petit 2,3 Franck Bonnetain 4 Sylvain Ladoire 2,5 Séverine Guiu 2,5 Jean-Pierre Cercueil 1 Denis Krausé 1 Patrick Hillon 2,6 Bruno Chauffert 2,5 François Ghiringhelli 2,5 1 Département d Imagerie Médicale C.H.U. Dijon 2 INSERM U866 «Lipides, Nutrition, Cancer» 3 Département d Endocrinologie C.H.U Dijon 4 Département de Biostatistiques C.G.F.L. Dijon 5 Département d Oncologie Médicale C.G.F.L. Dijon 6 Département d Hépatogastroentérologie C.H.U. Dijon Boris.guiu@chu-dijon.fr

2 Obésité et cancer colo-rectal Introduction (I) Obésité = facteur de risque de développement d un CCR Martinez ME., J Natl Cancer Inst Calle EE., N Engl J Med 2003 Obésité = facteur de risque de récidive et de décès après chimio adjuvante Mécanismes?? IGFs? VEGF? Dignam JJ., J Natl Cancer Inst Graisse viscérale (GV) et graisse sous-cutanée (GSC) mesurées sur 1 seule coupe de CT Secrètent des cytokines, différentes selon origine La GV secrète du VEGF Miyazawa-Hoshimoto S, Diabetologia 2003

3 Introduction (II) Le bevacizumab (Avastin ) = Anti-VEGF = standard en 1ère ligne métastatique L influence du BMI, de la GV, de la GSC sur le devenir des patients métastatiques n a jamais été étudiée Objectif : Etudier l influence du BMI, GV, GSC sur la réponse et la survie des patients traités en 1ère ligne métastatique

4 Matériel et Méthodes 120 patients traités en 1 ère ligne métastatique LV5FU2, FOLFOX, FOLFIRI ± bevacizumab 2 groupes Groupe Chimiothérapie+Bevacizumab (Avastin ) Groupe Chimiothérapie seule

5 Groupe Bevacizumab N = 80 Groupe Chimiothérapie N = 40 Nombre % Nombre % P Sexe Homme Femme WHO PS Métastases Foie Extra-hépatiques Foie + autre(s) Chimio LV5FU2 FOLFOX FOLFIRI Réponse à 2 mois Réponse complète Réponse partielle Stabilisation Progression

6 Groupe Bevacizumab N = 80 Groupe Chimiothérapie N = 40 P Progression durant le ttt Oui Non Nombre % Nombre % Décès Oui Non Moyenne Médiane (min/max) Moyenne Médiane (min/max) Age (années) (25 91) (30 83) Poids (kg) (41 110) (43 100) BMI (kg/m2) ( ) ( ) Aire de GSC (cm2) Aire de GV (cm2) ( ) ( ) ( ) ( ) ACE (ng/ml) ( ) ( ) 0.185

7 Mesure des aires de GSC et GV ImageJ software ( Densités: -190 HU à -30 HU Yoshizumi T., Radiology 1999 Image non traitée GSC = cm2 GV = cm2

8 Suivi médian Résultats Groupe Bevacizumab : 24 mois [3 70] Groupe Chimiothérapie : 30 mois [4 84] Réponse au traitement Groupe Bevacizumab (Wilcoxon) BMIchez rép. vs. non-rép. : 23.1 vs kg/m 2, p= GSCchez rép. vs. non-rép. : vs cm 2, p= GVchez rép. vs. non-rép. : vs cm 2, p= Groupe Chimiothérapie (Wilcoxon) BMIchez rép. vs. non-rép. : 25 vs kg/m 2, p= GSC chez rép. vs. non-rép. : vs cm 2, p= GVchez rép. vs. non-rép. : vs. 125 cm 2, p=0.8684

9 Réponse : Groupe Bevacizumab Le réponse à l avastin est moins bonne chez les patients ayant une graisse viscérale élevée Guiu B. et al, Gut (In Press)

10 Réponse (suite) Groupe Chimiothérapie Aucun facteur n est associé avec la réponse en univarié Pas d analyse multivariée Tests d interaction (population totale, n=120) Interaction ttt par Bevacizumab et BMI, p= Interaction ttt par Bevacizumab et GSC, p=0.093 Interaction ttt par Bevacizumab et GV, p=0.005

11 TTP : Groupe Bevacizumab Le temps à progression est plus court chez les patients ayant une graisse viscérale élevée Guiu B. et al, Gut (In Press)

12 TTP (suite) Groupe Chimiothérapie Cox univarié WHO PS 1 : HR = 3.24 [ ], p =0.016 WHO PS 2 : HR = 3.86 [ ], p = ACE : HR = [ ], p = BMI, GSC, GV négatifs Pas d analyse multivariée Tests d interaction (population totale, n=120) Interaction ttt par Bevacizumab et BMI, p= Interaction ttt par Bevacizumab et GSC, p=0.236 Interaction ttt par Bevacizumab et GV, p=0.022 Le TTP n est influencé par la graisse viscérale que chez les patients traités par bevacizumab

13 BMI GSC GV P= P=NS P= BMI GSC GV P=NS P=NS P=NS Les courbes de survie (TTP) confirment l effet pronostique de la graisse viscérale Guiu B. et al, Gut (In Press)

14 Survie globale : Groupe Bevacizumab L effet pronostique de la graisse viscérale est vrai aussi pour la survie globale! Guiu B. et al, Gut (In Press)

15 Discussion L obésité est un facteur de risque connu de CCR BMI = meilleure mesure de l obésité?? Griggs JJ., J Clin Oncol 2008 Périmètre abdo = mieux mais Pischon T., J Natl Cancer Inst Pas de distinction entre la graisse abdo et souscutanée Kuk JL., Am. J Clin. Nutrit Intérêt du scanner : 1 seule coupe +++ Tokunaga K., Int. J. Obes. 1983

16 La graisse est considérée comme un organe endocrine et paracrine La graisse secrète des cytokines différentes selon l origine (GV ou GSC) Van Gaal LF., Nature 2006 La GV secrète du VEGF +++ Cao Y., J Clin Invest. 2007

17 Secrétion de VEGF par la graisse péritonéale surtout +++ Cao Y., J Clin Invest Corrélation connue entre le VEGF sérique et la GV Miyazawa-Hoshimoto S., Diabetologia 2003 L accumulation de GV est associée avec la formation d adénomes avec la carcinogénèse colique avec le risque de développer un CCR avec la PFS des patients opérés Otake S., Clin Cancer Res Cowey SL., Cancer 2005 Shoen RE., J Natl Cancer Inst Moon HG., Ann Surg Oncol. 2008

18 Le Bevacizumab (Avastin ) est le traitement standard du CCR métastatique en 1ère ligne Hurwitz H., New Engl J Med Le VEGF sérique est associé à la progression tumorale et au pronostic pronostic Hicklin DJ., J Clin Oncol Aucun facteur pronostique validé à ce jour

19 Until now and despite extensive investigation, there are no known predictive biomarkers of VEGF-targeted therapy Conclusion Ellis LM., Nature reviews 2008 L aire de GV est le 1 er biomarqueur : - Prédictif de la réponse - Pronostique de la PFS (TTP) - Pronostique de la survie globale dans le Kc colorectal métastatique traité par Avastin

20 Perspectives Validation dans une série externe (en cours) Vérification des hypothèses physiopathologiques (dosage VEGF ) en prospectif sur un protocole multicentrique (projet en cours) Application à d autres cancers (en cours, 1 er résultats fin novembre 2009) Les solutions aux grands problèmes viennent toujours (souvent) de la radiologie * * Citation personnelle n engageant que le 1 er auteur