La chiralité : quelques rappels

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1 "L univers est dissymétrique Louis Pasteur (1893) Chiralité et Médicaments Différentes approches de synthèse C 3 C 3 C 2 3 C (S)-(+)-ibuprofène esomeprazole S Prof. Pierre van de Weghe 1

2 La chiralité : quelques rappels La chiralité fut définie pour la première fois en 1904 par Lord Kelvin comme suit: «Je désigne en tant que chirale, et je dis qu elle possède de la chiralité, toute figure (ou groupe ponctuel) dont l image dans un miroir plan ne coïncide pas avec elle-même». 2

3 La chiralité : quelques rappels Chez les escargots, on trouve des coquilles à sens de rotation gauche et droit même si la nature préfère amplement la première (environ pour 1). 3

4 La chiralité : quelques rappels La chiralité, ou un sens de rotation, peut également être observée chez les plantes. Beaucoup de plantes rampantes se tournent selon leur espèce soit vers la droite soit vers la gauche. Le houblon rampe exclusivement selon un sens de rotation gauche. Si on enroulait les pousses inversement, le houblon n arriverait pas à croître. 4

5 La chiralité : quelques rappels Dans la nature, la chiralité peut apparaître par un arrangement chiral d éléments achiraux dans un réseau cristallin comme pour le l-quartz et le d-quartz. 5

6 La chiralité : quelques rappels Jubé de l église St Etienne du Mont (Paris) 6

7 La chiralité : quelques rappels La chiralité joue un rôle primordial dans le monde du vivant. Elle est tout particulièrement liée à toute forme de vie. 7

8 La chiralité : quelques rappels Dans la nature, les molécules chirales, lévogyres et dextrogyres, sont présentes. Pourtant les formes vivantes n en utilisent qu une seule : tous les acides aminés formant les protéines sont lévogyres et tous les sucres de l AD sont dextrogyres. 8

9 La chiralité : quelques rappels. Kagan L Actualité Chimique 2003, nov-dec,

10 La chiralité : quelques rappels ature Reviews Drug Discovery 2002, oct, B

11 La chiralité : quelques rappels Formule Brute C Quelques isomères de constitution Et Et Et Stéréoisomères (isomérie de configuration) Isomérie cis trans Isomérie syn anti Diastéréoisomères cis trans Et syn Et anti Et (E) Et (Z) Enantiomères 9C

12 La chiralité : quelques rappels. Kagan L Actualité Chimique 2003, nov-dec,

13 La chiralité : quelques rappels. Kagan L Actualité Chimique 2003, nov-dec,

14 La chiralité : la petite histoire La chiralité à l échelle moléculaire: exemple de l acide tartrique, composé à l origine de la connaissance de cette propriété fondamentale en chimie organique. 12

15 La chiralité : la petite histoire En 1848, Pasteur (26 ans!) examine cet acide racémique (sous la forme d un sel de sodium ammonium) et constate qu il est en réalité constitué d un mélange pur de deux sortes de cristaux en quantité égale. Pasteur, à l aide d une loupe, entreprend de les séparer et note que ces deux formes cristallines sont non superposables et image l une de l autre dans un miroir! 13

16 La chiralité : la petite histoire L activité optique? C est la propriété des molécules chirales de faire tourner une lumière polarisée. C est la seule propriété physique permettant de distinguer une molécule chirale de son image spéculaire. 14

17 La chiralité : la petite histoire Le carbone asymétrique L idée du tétraèdre irrégulier évoquée par Pasteur est reprise simultanément par Van t off et Le Bel en A 1 A 1 C A 2 A 3 A 2 A 4 A A 4 3 C Le Bel prévoit même l existence d autres atomes pouvant être asymétriques, ce que vérifiera Pope en

18 Stéréoisomérie et médicaments Premiers éléments du rapport entre structure et activité Du modèle clé-serrure de Fischer (1894) au modèle induit de Koshland (1958) 1913 : Ehrlich introduit la notion de récepteur chimique 1933 : le modèle de Esson et Stedman = modèle à trois points de contact entre une molécule chirale et son récepteur. 16

19 Stéréoisomérie et médicaments cas des énantiomères de l adrénaline. S. Kirkiacharian Les Techniques de l Ingénieur 2005, P3 340,

20 Stéréoisomérie et médicaments Complément de définitions : eutomère, distomère, rapport eudismique et index eudismique Eutomère (E) = définit l énantiomère dont l activité biologique est la plus forte ou dont l affinité relative de liaison à un récepteur biologique ou une enzyme est la meilleure. Distomère (D) = représente l énantiomère dont l activité biologique est la moins forte ou dont l affinité relative de liaison à un récepteur biologique ou une enzyme est la plus faible, voire nulle. Rapport Eudismique (RE) = RE = activité E / activité D, ce rapport permet de déterminer s il est nécessaire de développer un médicament sous sa forme racémique ou énantiopure. Un rapport élevé indique que l énantiomère actif par rapport au racémique est intéressant sur le plan thérapeutique. Index Eudismique (IE) = sa détermination permet de tracer la droite de corrélation entre l IE et le logarithme de la dose de l eutomère. Si la relation cidessous est vérifiée, l indice indique que l énantiomère pur présente un réel intérêt thérapeutique : IE = loge/logd. dans les faits les RE et IE sont très rarement employés dans l industrie. 18

21 Stéréoisomérie et médicaments L affaire du thalidomide une prise de conscience de l importance de la chiralité. (S) (R) Dans les années 50, le Thalidomide est commercialisé sous sa forme racémique comme sédatif et hypnotique, mais aussi recommandé comme anti-nauséeux chez la femme enceinte (Allemagne de l uest, Pays du ord de l Europe essentiellement). provoque de graves malformations congénitales des membres (environ enfants touchés dans le monde, dont en Allemagne). Arrêt de sa commercialisation courant séparation des deux énantiomères et étude de leurs propriétés biologiques respectives ainsi que celles de leurs métabolites. Initialement, l effet tératogène est attribuée à l énantiomère (S) et l effet sédatif au composé de configuration (R). La réalité est plus complexe 19

22 Stéréoisomérie et médicaments L affaire du thalidomide une prise de conscience de l importance de la chiralité. le modèle utilisé pour évaluer la «tératogénicité», la souris, n est pas satisfaisant (avec le lapin des activités tératogènes équivalentes pour chaque énantiomère ont été relevées). il a été montré que chaque énantiomère du thalidomide se racémise rapidement invitro et in-vivo (donc inutile de commercialiser le composé énantiopur!). une étude récente a montré que le caractère tératogène ne provient pas du thalidomide lui-même mais de métabolites. Métabolisme du (S)-thalidomide Métabolisme du (R)-thalidomide le thalidomide (sous forme racémique) connait un retour prometteur mais sous une surveillance strite (activités immunomodulatrices, antilépreuses et antiangiogéniques). 20

23 Stéréoisomérie et médicaments L affaire du thalidomide une prise de conscience de l importance de la chiralité. Au-delà du problème de santé publique provoqué par le thalidomide, cette affaire a eu le mérite de mettre l accent sur la prudence nécessaire à la commercialisation d un médicament racémique. Aujourd hui la législation distingue clairement un énantiomère de son mélange racémique. L usage systématique d un énantiomère n est pas imposé, mais il est exigé une étude biologique poussée des deux énantiomères d un mélange racémique. Conséquence = dans le cas de médicaments chiraux, nécessité d avoir soit une méthode de séparation des énantiomères en cours ou en bout de synthèse, soit d avoir une approche synthétique énantiosélective. 21

24 Accès aux molécules énantiopures Séparation d énantiomères : exemple de la lactone atorvastatine (pro-drug du Tahor) C 2-1/2Ca 2+ Tahor Tahor (atorvastatine calcium), Pfizer. n 1 du marché mondial (13.3 milliards de $ de CA, de F juin 2009 à juin 2010). Traitement de l hypercholestérolémie par inhibition de la biosynthèse du cholestérol. F * * C atorvastation lactone (racémique) IC 50 = mm Premières synthèses et études biologiques à partir de la forme lactone, version racémique. Comment séparer les deux énantiomères pour faire l évaluation de l activité biologique de chacun? convertir le mélange racémique en mélange de deux diastéréoisomères. 22

25 Accès aux molécules énantiopures Séparation d énantiomères : exemple de la lactone atorvastatine (pro-drug du Tahor) énantiopur syn F 2 F PLC séparation F + F C C C C atorvastatine lactone racémique mélange de deux diastéréoisomères 1- a F + F Accès au produit énantiopur mais : - 50% du produit final perdu - séparation possible à l échelle du laboratoire, difficile à adapter à une production en masse. 3- Tol, 110 C C (+)- atorvastatine lactone IC 50 = µm C (-)- atorvastatine lactone IC 50 = 0.44 µm mettre en place une synthèse énantiosélective! 23

26 Accès aux molécules énantiopures R R B R R Les principales classes de synthèses asymétriques Composés de départ chiraux (chiral pool) Amino acides ydrates de carbone Terpènes ydoxy acides etc Composés de départ achiraux (>90% des composés disponibles commercialement) chiron approach Réactions Molécule chirale Synthèse stéréosélective Réactifs chiraux Catalyseurs chiraux Auxiliaires chiraux Enzymes Vers des composés de structures plus complexes 24

27 Accès aux molécules énantiopures A partir du chiral pool : synthèse de l seltamivir phosphate Ac C 2 Et 2. 3 P 4 structure de la neuraminidase avec son substrat, l acide silalique setalmivir osphate Tamiflu Roche (1995) - médicament antiviral ralentissant la propagation du virus Influenza - inhibiteur de la neuraminidase - C.A = 2.7 milliards Revue = Chem. Rev. 2009, 109, 4398 vers le drug design Ac C 2 sialic acid (-acetylneuraminic acid) 25

28 Accès aux molécules énantiopures A partir du chiral pool : synthèse de l seltamivir phosphate Inhibition de la neuraminidase virale 26

29 Accès aux molécules énantiopures A partir du chiral pool : synthèse de l seltamivir phosphate Enz R Ac Enz B Enz Enz B C 2 R 1 R C 2 Ac R C 2 Ac R 1 R 1 B B sialosyl cation B Enz Enz Enz Enz Enz B Enz Enz B Enz Enz B Enz C 2 Enz B R Ac glycosyl-enzyme C 2 B Enz R Ac sialosyl cation C 2 B Enz R Ac B Enz R = Mécanisme postulé = virus R 1 = cellule 27

30 Accès aux molécules énantiopures A partir du chiral pool : synthèse de l seltamivir phosphate bjectifs du drug design: - établir un inhibiteur compétitif de l acide sialique - faire un analogue de l état de transition, analogue à l intermédiaire oxocarbonium. 2 2 C C 2 (1969) DAA (1974) Ac Zanamivir (1989) C 2 2 C 2 Et Ac 2. 3 P 4 seltamivir osphate (1995) 28

31 Accès aux molécules énantiopures A partir du chiral pool : synthèse de l seltamivir phosphate Zanamivir = biodisponibilité orale très faible (2 à 3%) Asp administration par inhalation (10 mg 2x/jr) Arg Zanamivir Glu 277 Tyr 406 état de transition 2 Et estérase seltamivir 29

32 Accès aux molécules énantiopures A partir du chiral pool : synthèse de l seltamivir phosphate intermédiaire pour étude structure-activité biodisponibilité orale : 80% administration par gélules (75 mg 2x/jr) première synthèse (Gilead) 30

33 Accès aux molécules énantiopures A partir du chiral pool : synthèse de l seltamivir phosphate relation structure activité variation de la chaine lipophile seltamivir Zanamivir 31

34 Accès aux molécules énantiopures A partir du chiral pool : synthèse de l seltamivir phosphate C 2 i) Et, SCl 2 ii) pentan-3-one, Ts C 2 Et TMSTf B 3. 2 S C 2 Et (-) acide shikimique iii) MsCl, Et 3 80% Ms 63-75% Ms KC 3, Et aq C 2 Et a 3, 4 Cl C 2 Et C 2 Et 96% Et aq 3 10 / 1 3 P 3 C 2 Et i) a 3, 4 Cl, DMF C 2 Et i) 2, Ra-i,,Et C 2 Et 97% (74% de pureté) ii) Ac 2 Ac ii) 3 P % Ac 2. 3 P 4-21% rendement global, 10 étapes - synthèse industrielle - inconvénient mineur : le «sourcing» (acide shikimique) - inconvénient majeur : chimie de l azoture 32

35 Accès aux molécules énantiopures A partir du chiral pool : synthèse de l seltamivir phosphate le sourcing 13 g d anis étoilé 1,3 g d acide shikimique 1 g de phosphate d oseltamivir 10 gélules de Tamiflu Anis étoilé (matière première limitée) attention confusion Badiane du Japon (toxique) 33

36 Accès aux molécules énantiopures Synthèse asymétrique à l aide d une copule chirale : synthèse de la Prégabaline alkylation diastéréosélective d Evans racémique 34

37 Accès aux molécules énantiopures Synthèse asymétrique à l aide d une copule chirale : synthèse de la Prégabaline La réaction alkylation diastéréosélective d Evans (présence d une copule chirale) Li LDA R R R 1 X R toujours Z! très major R 1 35

38 Accès aux molécules énantiopures Synthèse asymétrique à l aide d une copule chirale : synthèse de la Prégabaline 36

39 Accès aux molécules énantiopures Synthèse asymétrique par dédoublement enzymatique : synthèse de la Prégabaline C Et 2 C C 2 Et n-pr 2 Ac C 2 Et C 2 Et KC Et C C 2 Et C 2 Et Lipolase (8 mol%) p nm Ca(Ac) 2 3 M in substrate recycling aet, Tol 110 C (racemization) 2 C % purity 99.75% ee voie industrielle rg. Proc. Res. Dev. 2008, 12, K i sponge ( 2 ) C C 2 Et reflux C C 2 Et C 2 a C >99% ee not isolated C C 2 Et C 2 Et 85-90% ee 40-45% overall yield after one recycle *All reaction run in aqueous media *Ratio of kg waste/kg pregabalin produced Classical resolution route 86:1 Chemoenzymatic route 17:1 *Solvent use per 1000 kg pregabalin Classical resolution route 50,042 kg Chemoenzymatic route 6230 kg 37

40 Accès aux molécules énantiopures Synthèse asymétrique à l aide d une copule chirale : synthèse de la Prégabaline Le dédoublement enzymatique en chimie organique : principe général Dans un processus de dédoublement cinétique, les énantiomères du substrat racémique réagissent avec le catalyseur chiral à différentes vitesses pour former un produit chiral ou non. La vitesse relative des énantiomères du substrat est dictée par la magnitude G. Ceci correspond à la différence d énergie entre les états de transition diastéréomériques. k R = k fast k S = k slow S R P R S S catalyseur chiral catalyseur chiral P S k rel = s = k fast / k slow = e G /RT (s appelé facteur de sélectivité) 38

41 Accès aux molécules énantiopures Synthèse asymétrique à l aide d une copule chirale : synthèse de la Prégabaline Le dédoublement enzymatique en chimie organique : principe général Dans une réaction énantiosélective classique, le substrat prochiral conduit au produit chiral de la réaction avec un ee qui reste constant au cours du processus. Dans un dédoublement cinétique, l ee varie au cours de l avancement de la réaction. Une excellente revue: Jacobsen, E.. et coll. Adv. Synth. Catal. 2001, 343, 5. 39

42 Accès aux molécules énantiopures Synthèse asymétrique à l aide d un catalyseur chiral : synthèse de l ésoméprazole, un exemple typique du chiral switch Qu est-ce le chiral switch? permet de prolonger la vie d un médicament Et pourtant ature Reviews Drug Discovery 2002, oct,

43 Accès aux molécules énantiopures Synthèse asymétrique à l aide d un catalyseur chiral : synthèse de l ésoméprazole méprazole (1988), Astra Zeneca. Composé chiral, mélange racémique. Anti-secrétaire gastrique et anti-ulcéreux. Mécanisme d action : agit comme un pro-drug, inhibiteur irréversible de la pompe à protons (IPP) omeprazole S Pompe à proton = protéine trans- membranaire qui déplace les protons contre leur gradient de concentration en utilisant l énergie libérée par l hydrolyse d une molécule d une molécule d ATP. augmentation de la concentration en Cl dans une visicule ou un lysosome. L acide gastrique est secrété par les cellules pariétales de l estomac en réponse à un stimuli tel que la présence de nourriture dans l estomac ou intenstin. (vidéo) 41

44 Accès aux molécules énantiopures Synthèse asymétrique à l aide d un catalyseur chiral : synthèse de l ésoméprazole 3 C 3 C C 3 C 3 3 C 3 C 3 C S + 3 C 3 C S S S C 3 3 C C 3 C 3 S 3 C C 3 C 3 3 C 3 C 3 C C 3 42

45 Accès aux molécules énantiopures Synthèse asymétrique à l aide d un catalyseur chiral : synthèse de l ésoméprazole Synthèse totale de l oméprazole (forme racémique) 2 3 a / 2 steps C 2 Cl 2 reflux Ac 2, 100 C 2 2 Et S SK S SCl 2 base Cl a, Et, 2 S reflux, 2 h, 70% mcpba CCl 3 S racemic J. d. Chem. 1992, 35,

46 Accès aux molécules énantiopures Synthèse asymétrique à l aide d un catalyseur chiral : synthèse de l ésoméprazole 1987 méprazole a montré une efficacité variable suivant la vitesse du métabolisme du patient. Un programme a été initié afin de trouver un composé de meilleure biodisponibilité avec une métabolisation plus lente scientifiques et plus d une centaine de composés plus tard 4 candidats sont identifiés! Un seul composé a survécu aux études de pharmacocinétiques, aux obligations d efficacité et de sécurité = Esomeprazole, l énantiomère S- de l oméprazole. omeprazole S 1- C 2- SCl 2 3- (R)-mandelic acid a, Bu 4 S 4 CCl 3, 2, reflux 38% esomeprazole S 1- separation of diastereomers (preparative PLC) 2- a,, 2, rt 3- MgCl 2, 2 S 44

47 Accès aux molécules énantiopures Synthèse asymétrique à l aide d un catalyseur chiral : synthèse de l ésoméprazole Une brève digression: l époxydation des alcools allyliques suivant la réaction de Sharpless (obel Chimie 2001) R 2 R 1 R eq Ti(iPr) eq (+)-DET ou DIPT 2 eq tbu Tamis moléculaire 4 A C 2 Cl 2, -20 C 2 2 R 2 R 1 R 3 (+)-DET = Et 2 C C 2 Et (+)-DIPT r = 65% ee = 90% (+)-DIPT r = 89% ee > 98% Les substitutions possibles sur les alcools allyliques: Pr (+)-DET r = 88% ee = 95% Les oléfines Z-disubstituées sont moins réactives et sélectives. (+)-DIPT r = 79% ee > 98% Modèle prévisionnel (-)-(S,S)-D-tartrate "" R 2 R 1 R 3 "" (+)-(R,R)-L-tartrate Sharpless, K.B. et coll. J.Am. Chem. Soc. 1987, 109,

48 Accès aux molécules énantiopures Synthèse asymétrique à l aide d un catalyseur chiral : synthèse de l ésoméprazole Formation du sulfoxyde par l oxydation de Kagan (oxydation de Sharpless modifiée) route steps from sulfur manufacture of esomeprazole (5 kg in plant) medicinal route new route 6 14 weeks 1 2 weeks 46

49 Accès aux molécules énantiopures Synthèse asymétrique à l aide d un catalyseur chiral : synthèse de l ésoméprazole S CIRAL SWITC S omeprazole esomeprazole L oméprazole avait-il besoin d être amélioré? -point de vue biologique = réponse au traitement très variable suivant le patient. -point de vue commercial = oméprazole commercialisé en 1988, expiration du brevet en Europe en 1999 et 2001 aux USA, 6.2 milliards $ de C.A. en 2000 intérêt pour le marché des génériques Réponse -point de vue biologique = pas de réelle différence. -point de vue commercial = une réussite totale, vie prolongée de la molécule grace à un nouveau brevet, 8.4 milliards $ de C.A. entre juin 2009 et juin 2010 (+5%), 3ème C.A. mondial! 47

50 Accès aux molécules énantiopures Synthèse asymétrique à l aide d un catalyseur chiral : synthèse de l ésoméprazole Remarques de la aute Autorité de Santé (2009) 48

51 Stéréoisomérie et médicaments En conclusion Accès aux molécules chirales : -séparation des énantiomères en cours ou fin de synthèse par la formation d intermédiaires diastéréoisomériques, -séparation des énantiomères en cours ou fin de synthèse par utilisation de chromatographie liquide avec colonnes chirales, -synthèse asymétrique par usage de copules chirales (réactions diastéréosélectives), -synthèse asymétrique par catalyse asymétrique à l aide de complexes métalliques chiraux ou d organocatalyseurs, -synthèse asymétrique par dédoublement enzymatique. 49

52 Stéréoisomérie et médicaments En conclusion Achiral Chiral Racemic Chiral Single Stereoisomer thers (peptides, proteins, polymers etc) En 2006, 80% des petites molécules médicaments approuvées par la FDA sont chirales et 75% sont des énantiomères simples. C&E Aout

53 Stéréoisomérie et médicaments En conclusion Le chiral switch 51

54 Et pour finir

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1.2 Coordinence. Notion de liaison de coordinence : Cas de NH 3. et NH 4+ , 3 liaisons covalentes + 1 liaison de coordinence. Règle de l octet : tendance qu on les atomes à s entourer de 8 électrons dans l édifice moléculaire. Ce n est pas une règle générale. Composés respectant la règle de l octet Composés ne respectant pas

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