Saignements utérins anormaux chez les femmes préménopausées. Résumé... S1. Introduction... S5. Chapitre 1 : Définitions... S6

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1 Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada The official voice of reproductive health care in Canada Le porte-parole officiel des soins génésiques au Canada Journal d obstétrique et gynécologie du Canada Volume 35, Number 5 volume 35, numéro 5 May mai 2013 Supplement 1 supplément 1 Résumé.... S1 Introduction... S5 Chapitre 1 : Définitions.... S6 Chapitre 2 : Évaluation.... S8 Chapitre 3 : Traitement médical.... S13 Chapitre 4 : Prise en charge chirurgicale.... S21 Saignements utérins anormaux chez les femmes préménopausées Chapitre 5 : Scénarios particuliers s25 Annexe.... S30 Publications mailing agreement # Return undeliverable Canadian copies and change of address notifications to SOGC Subscriptions Services, 780 Echo Dr. Ottawa, Ontario K1S 5R7.

2 Editor-in-Chief / Rédacteur en chef Timothy Rowe CPL Editor / Rédactrice PPP Vyta Senikas Translator / Traducteur Martin Pothier Assistant Editor / Rédactrice adjointe Jane Fairbanks Editorial Assistant / Adjointe à la rédaction Daphne Sams Editorial Office / Bureau de la rédaction Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada Room D 405A Women's Health Centre Building 4500 Oak Street Vancouver BC V6H 3N1 Tel: (604) ext Fax: (604) The Journal of Obstetrics and Gynaecology Canada (JOGC) is owned by the Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada (SOGC), published by the Canadian Psychiatric Association (CPA), and printed by Dollco Printing, Ottawa, ON. Le Journal d obstétrique et gynécologie du Canada (JOGC), qui relève de la Société des obstétriciens et gynécologues du Canada (SOGC), est publié par l Association des psychiatres du Canada (APC), et imprimé par Dollco Printing, Ottawa (Ontario). Publications Mail Agreement no Return undeliverable Canadian copies and change of address notices to SOGC, JOGC Subscription Service, 780 Echo Dr., Ottawa ON K1S 5R7. USPS # USPS periodical postage paid at Champlain, NY, and additional locations. Return other undeliverable copies to International Media Services, 100 Walnut St., #3, PO Box 1518, Champlain NY Numéro de convention poste-publications Retourner toutes les copies canadiennes non livrées et les avis de changement d adresse à la SOGC, Service de l abonnement au JOGC, 780, promenade Echo, Ottawa (Ontario), K1S 5R7. Numéro USPS Frais postaux USPS au tarif des périodiques payés à Champlain (NY) et autres bureaux de poste. Retourner les autres copies non livrées à International Media Services, 100 Walnut St., #3, PO Box 1518, Champlain (NY) ISSN L image apparaissant en page couverture a été créée à partir de JupiterImages.com et de Istockphoto.com

3 DIRECTIVE CLINIQUE DE LA SOGC N 292, mai 2013 (remplace n 106, août 2001) Saignements utérins anormaux chez les femmes préménopausées La présente directive clinique a été rédigée par le comité de pratique clinique - gynécologie, analysée par le comité canadien sur l obstétrique-gynécologie pédiatrique et de l adolescence, et approuvée par le comité exécutif et le Conseil de la Société des obstétriciens et gynécologues du Canada. AUTEURS PRINCIPAUX Sukhbir Singh, MD, Ottawa (Ont.) Carolyn Best, MD, Toronto (Ont.) Sheila Dunn, MD, Toronto (Ont.) Nicholas Leyland, MD, Toronto (Ont.) Wendy Lynn Wolfman, MD, Toronto (Ont.) COMITÉ DE PRATIQUE CLI NIQUE - GYNÉCOLOGIE Nicholas Leyland, MD (coprésident), North York (Ont.) Wendy Wolfman, MD (coprésidente), Toronto (Ont.) Catherine Allaire, MD, Vancouver (C.-B.) Alaa Awadalla, MD, Winnipeg (Man.) Carolyn Best, MD, Toronto (Ont.) Sheila Dunn, MD, Toronto (Ont.) Mark Heywood, MD, Vancouver (C.-B.) Madeleine Lemyre, MD, Québec (Québec) Violaine Marcoux, MD, Ville Mont-Royal (Québec) Chantal Menard, inf. aut., Ottawa (Ont.) Frank Potestio, MD, Thunder Bay (Ont.) David Rittenberg, MD, Halifax (N.-É.) Sukhbir Singh, MD, Ottawa (Ont.) Tous les membres du comité nous ont fait parvenir une déclaration de divulgation. Mots clés : Menorrhagia, heavy menstrual bleeding, abnormal uterine bleeding, hysterectomy, endometrial ablation Résumé Contexte : Les saignements utérins anormaux sont directement à l origine d un fardeau considérable imposé aux femmes, à leur famille et à la société tout entière en matière de soins de santé. Jusqu à 30 % des femmes chercheront à obtenir l aide d un médecin pour contrer ce problème au cours de leurs années de fertilité. La présente directive clinique remplace les directives cliniques précédentes sur le sujet et a pour but d outiller les fournisseurs de soins de santé pour qu ils puissent offrir des soins reposant sur les toutes dernières données probantes au moment de procéder au diagnostic de ce problème courant, et d en assurer la prise en charge médicale et chirurgicale. Objectif : Fournir une directive clinique factuelle à jour pour le diagnostic et la prise en charge des saignements utérins anormaux (SUA) chez les femmes en âge de procréer. Issues : Parmi les issues évaluées, on trouve les effets des SUA sur la qualité de vie et les résultats des interventions (y compris la prise en charge médicale et chirurgicale des SUA). Méthodes : Les membres du comité sur la directive clinique ont été sélectionnés en fonction de leurs spécialisations respectives en vue de représenter une gamme d expériences pratiques et universitaires : le milieu de pratique au Canada, le type de pratique, la sous-spécialité et les antécédents généraux en gynécologie ont donc été pris en considération. Le comité a analysé les données pertinentes issues de la littérature médicale anglophone (y compris les lignes directrices publiées). Les recommandations ont été formulées sous forme de déclarations de consensus. Le document final a été analysé et approuvé par le comité exécutif et le Conseil de la SOGC. Résultats : Le présent document offre un résumé des dernières données quant au diagnostic, aux explorations et à la prise en charge médicale et chirurgicale des SUA. Les recommandations qui y sont formulées peuvent être adaptées par les professionnels de la santé qui offrent leurs services aux femmes qui présentent de tels saignements. Conclusions: Les saignements utérins anormaux constituent un trouble courant et parfois débilitant qui affecte les femmes en âge de procréer. La mise en œuvre d une standardisation de la J Obstet Gynaecol Can 2013;35(5 suppl. élec. B):S1 S32 Ce document fait état des percées récentes et des progrès cliniques et scientifiques à la date de sa publication et peut faire l objet de modifications. Il ne faut pas interpréter l information qui y figure comme l imposition d un mode de traitement exclusif à suivre. Un établissement hospitalier est libre de dicter des modifications à apporter à ces opinions. En l occurrence, il faut qu il y ait documentation à l appui de cet établissement. Aucune partie de ce document ne peut être reproduite sans une permission écrite de la SOGC. MAY JOGC MAI 2013 S1

4 Saignements utérins anormaux chez les femmes préménopausées terminologie connexe, d une approche systématique en matière de diagnostic et d exploration, et d une approche par étapes pour ce qui est de l intervention s avère nécessaire. Toutes les interventions thérapeutiques ont pour objectif absolu de débuter le traitement au moyen de modalités thérapeutiques médicales, pour ensuite avoir recours aux modalités chirurgicales les moins effractives possibles, le tout en vue de permettre à la patiente d obtenir des résultats satisfaisants. Données : Des recherches ont été menées en mars 2011 dans les bases de données MEDLINE et Cochrane afin d en tirer les articles publiés en anglais, au moyen d un vocabulaire contrôlé (p. ex. «uterine hemorrhage», «menorrhagia») et de mots clés appropriés (p. ex. «menorrhagia», «heavy menstrual bleeding», «abnormal uterine bleeding»). Les résultats ont été restreints aux analyses systématiques, aux essais comparatifs randomisés / essais cliniques comparatifs et aux études observationnelles publiés en anglais entre janvier 1999 et mars Les recherches ont été mises à jour de façon régulière et intégrées à la directive clinique jusqu en février La littérature grise (non publiée) a été identifiée par l intermédiaire de recherches menées dans les sites Web d organismes s intéressant à l évaluation des technologies dans le domaine de la santé et d organismes connexes, dans des collections de directives cliniques, dans des registres d essais cliniques et auprès de sociétés de spécialité médicale nationales et internationales. Valeurs : La qualité des résultats a été évaluée au moyen des critères décrits dans le rapport du Groupe d étude canadien sur les soins de santé préventifs (Tableau 1). Avantages, désavantages et coûts : La mise en œuvre des recommandations de la présente directive clinique entraînera l amélioration de la santé et du bien-être des femmes qui présentent des saignements utérins anormaux, de leur famille et de la société. Les coûts économiques de la mise en œuvre de la présente directive clinique au sein du système de santé canadien n ont pas été pris en considération. Déclarations sommaires 01. Les SUA constituent un trouble courant qui affecte les femmes en âge de procréer et qui exerce des effets considérables sur les plans social et économique. (II-2) 02. La terminologie contemporaine utilisée pour décrire les SUA chez les femmes en âge de procréer vise à simplifier les définitions et à fournir des descriptions standard en ce qui concerne les symptômes présentés par la patiente. (III) 03. Les conséquences des SUA sur la santé globale d une femme déterminent le degré d intervention pouvant s avérer requis. (II-2) 04. Une anamnèse et un examen physique exhaustifs indiqueront souvent la cause des SUA, et détermineront la nécessité de procéder à d autres explorations et de mettre en œuvre d autres traitements. (III) 05. L imagerie et l hystéroscopie offrent au clinicien des renseignements additionnels qui contribuent à l évaluation et au traitement de la patiente, lorsque les circonstances le permettent. (I) 06. Une fois que la présence d une tumeur maligne ou d une pathologie pelvienne significative a été écartée, la mise en œuvre d un traitement médical constitue une option thérapeutique de première intention efficace pour ce qui est des saignements utérins anormaux. (I) 07. La mise en œuvre d un traitement médical adapté aux objectifs thérapeutiques, aux souhaits en matière de contraception, aux pathologies médicales sous-jacentes et à la tolérance quant aux effets indésirables d une patiente donnée permettra de favoriser l observance et de maximiser la probabilité de réussite du traitement. (III) 08. Les techniques d ablation non hystéroscopiques offrent, en matière de satisfaction de la patiente, des résultats semblables à ceux de l ablation hystéroscopique traditionnelle, en plus de compter moins de risques de complication et de nécessiter une anesthésie moindre. (I-A) 09. L hystérectomie constitue un traitement définitif contre les saignements utérins anormaux. (I) 10. Les saignements utérins anormaux attribuables à des fibromes sous-muqueux peuvent être pris en charge au moyen d une myomectomie hystéroscopique. (I) 11. Les troubles hémostatiques héréditaires peuvent constituer une cause sous-jacente de saignements utérins anormaux, la maladie de von Willebrand étant présente dans la majorité de ces cas. (II-2) 12. Les saignements menstruels abondants aigus peuvent donner lieu à une anémie significative et nécessiter des soins de première urgence. (III) 13. Chez les adolescentes, les SUA découlent plus souvent qu autrement d une dysfonction ovulatoire associée à l immaturité de l axe hypothalamo-hypophyso-ovarien. (II-2) Recommandations 01. L adoption d une terminologie internationale standardisée devrait être envisagée pour ce qui est des SUA. (III-C) 02. La tenue d un hémogramme complet est recommandée chez les femmes qui présentent des saignements abondants ou prolongés. (II-2A) 03. En présence de toute possibilité de grossesse, une analyse d urine sensible ou un test sérique de grossesse devrait être mené. (III-C) 04. Le dépistage des troubles de la coagulation ne devrait être envisagé que chez les femmes qui présentent des antécédents de saignements menstruels abondants remontant à la ménarche ou des antécédents personnels ou familiaux de saignements anormaux. (II-2B) 05. Le tenue de tests de la fonction thyroïdienne n est pas indiquée, sauf en présence de constatations cliniques laissant entrevoir un possible indice de suspicion de maladie thyroïdienne. (II-2D) 06. Lorsque la tenue d une imagerie s avère indiquée, l échographie transvaginale devrait constituer la modalité de première intention dans le cas des SUA. (I-A) 07. L échohystérographie avec injection de liquide intra-utérin et l hystéroscopie diagnostique devraient être utilisées aux fins du diagnostic et de la caractérisation des anomalies intra-utérines discrètes (telles que les fibromes sous-muqueux). (I-A) 08. Le recours à la biopsie endométriale devrait être envisagé chez les femmes de plus de 40 ans qui présentent des saignements ou chez les femmes dont les saignements ne réagissent pas au traitement médical, ainsi que chez les jeunes femmes qui présentent des facteurs de risque de cancer de l endomètre. (II-2A) S2 MAY JOGC MAI 2013

5 RÉSUMÉ Tableau 1 Critères d évaluation des résultats et de classification des recommandations, fondés sur ceux du Groupe d étude canadien sur les soins de santé préventifs Niveaux de résultats* Catégories de recommandations I: Résultats obtenus dans le cadre d au moins un essai comparatif convenablement randomisé. II-1: Résultats obtenus dans le cadre d essais comparatifs non randomisés bien conçus. II-2: Résultats obtenus dans le cadre d études de cohortes (prospectives ou rétrospectives) ou d études analytiques cas-témoins bien conçues, réalisées de préférence dans plus d un centre ou par plus d un groupe de recherche. II-3: Résultats découlant de comparaisons entre différents moments ou différents lieux, ou selon qu on a ou non recours à une intervention. Des résultats de première importance obtenus dans le cadre d études non comparatives (par exemple, les résultats du traitement à la pénicilline, dans les années 1940) pourraient en outre figurer dans cette catégorie. III: Opinions exprimées par des sommités dans le domaine, fondées sur l expérience clinique, études descriptives ou rapports de comités d experts. A. On dispose de données suffisantes pour appuyer la mesure clinique de prévention. B. On dispose de données acceptables pour appuyer la mesure clinique de prévention. C. Les données existantes sont contradictoires et ne permettent pas de formuler une recommandation pour ou contre l usage de la mesure clinique de prévention; cependant, d autres facteurs peuvent influer sur la prise de décision. D. On dispose de données acceptables pour déconseiller la mesure clinique de prévention. E. On dispose de données suffisantes pour déconseiller la mesure clinique de prévention. L. Les données sont insuffisantes (d un point de vue qantitatif ou qualitatif) et ne permettent pas de formuler une recommandation; cependant, d autres facteurs peuvent influer sur la prise de décision. *La qualité des résultats signalés dans les présentes directives cliniques a été établie conformément aux critères d évaluation des résultats présentés dans le Rapport du Groupe d étude canadien sur les soins de santé préventifs. Les recommandations que comprennent les présentes directives cliniques ont été classées conformément à la méthode de classification décrite dans le Rapport du Groupe d étude canadien sur les soins de santé préventifs. Woolf SH, Battista RN, Angerson GM, Logan AG, Eel W. Canadian Task Force on Preventive Health Care. New grades for recommendations from the Canadian Task Force on Preventive Health Care, CMAJ 2003;169: La biopsie endométriale menée en cabinet devrait remplacer la dilatation-curetage de l utérus à titre de modalité initiale d évaluation de l endomètre chez ces femmes. (II-2A) 10. Les lésions focales de l endomètre qui nécessitent une biopsie devraient être prises en charge au moyen d une évaluation guidée par hystéroscopie. (II-2A) 11. Des options non hormonales, telles que les AINS et les antifibrinolytiques, peuvent être utilisées efficacement pour assurer la prise en charge des saignements menstruels abondants dont la manifestation est principalement cyclique ou prévisible. (I-A) 12. Les contraceptifs oraux combinés, l acétate de médroxyprogestérone-retard et le système intra-utérin à libération de lévonorgestrel permettent une diminution considérable des saignements menstruels et devraient être utilisés pour traiter les femmes présentant des saignements utérins anormaux qui souhaitent obtenir une contraception efficace. (I-A) 13. Les progestatifs cycliques administrés pendant la phase lutéale ne permettent pas une diminution efficace de la perte sanguine; ainsi, ils ne devraient pas être utilisés à titre de traitement visant particulièrement les saignements menstruels abondants. (I-E) 14. Le danazol et les agonistes de la GnRH permettront une diminution efficace des saignements menstruels, et pourraient être utilisés en présence de scénarios dans le cadre desquels l utilisation d autres traitements médicaux ou chirurgicaux a échoué ou est contre-indiquée. (I-C) 15. Les patientes qui prennent un agoniste de la GnRH pendant plus de six mois devraient se voir prescrire une hormonothérapie de compensation, lorsque celle-ci n a pas déjà été mise en œuvre au début du traitement à l agoniste de la GnRH. (I-A) 16. Le SIU à libération d un progestatif donne lieu à l obtention d issues semblables à celles de l ablation de l endomètre chez les femmes qui présentent des saignements menstruels abondants; ainsi, son utilisation pourrait être prise en considération avant d avoir recours à une intervention chirurgicale. (I-A) 17. Chez des candidates appropriées, les techniques d ablation non hystéroscopiques devraient être les méthodes d ablation à privilégier, et ce, en raison de leur efficacité et de leur innocuité supérieures, par comparaison avec les techniques hystéroscopiques. (I-A) 18. À l exception des AINS, les mêmes agents médicaux qui sont utilisés pour assurer la prise en charge des saignements menstruels abondants chez les femmes présentant une coagulation normale peuvent être efficacement utilisés chez les femmes atteintes de troubles hémostatiques héréditaires. (II-1B) 19. Le recours à une approche multidisciplinaire constitue la meilleure façon d assurer la prise en charge des femmes atteintes de troubles hémostatiques héréditaires qui connaissent des saignements menstruels considérablement abondants ou chez lesquelles le traitement médical conventionnel a échoué. (III-C) 20. La planification de l hystérectomie ou la mise en œuvre d un traitement faisant appel à des produits sanguins devraient être menées en consultation avec un hématologue dans MAY JOGC MAI 2013 S3

6 Saignements utérins anormaux chez les femmes préménopausées le cas des patientes atteintes de troubles hémostatiques héréditaires. (III-C) 21. Les saignements menstruels abondants aigus devraient faire l objet d une prise en charge sans délai et de façon systématique, et ce, afin de minimiser la morbidité chez la patiente et la nécessité d avoir recours à une transfusion sanguine. (III-C) 22. Les œstrogènes à forte dose et l acide tranexamique peuvent contribuer à atténuer ou à juguler les saignements menstruels abondants aigus. (III-C) 23. Chez les adolescentes qui connaissent des saignements menstruels abondants à la ménarche ou peu après, l anamnèse et les explorations devraient comprendre une évaluation visant à déterminer la présence d un trouble hémostatique sous-jacent. (II-2A) Le résumé du présent document a été publié antérieurement dans : J Obstet Gynaecol Can 2012;35(5): S4 MAY JOGC MAI 2013

7 INTRODUCTION Introduction Les troubles menstruels constituent une indication courante justifiant la tenue de consultations médicales chez les femmes en âge de procréer 1 ; jusqu à 30 % des femmes connaissent des saignements menstruels abondants au cours de leur vie génésique 2. Ces troubles peuvent affecter considérablement la qualité de vie 3, donner lieu à de l absentéisme au travail 4, mener à une intervention chirurgicale (y compris l hystérectomie) 5 et finalement exercer des effets significatifs sur le système de santé 6. La présente directive clinique offre une analyse des options actuelles en matière de diagnostic et de prise en charge des saignements utérins anormaux chez les femmes en âge de procréer. Déclaration sommaire 1. Les saignements utérins anormaux constituent un trouble courant qui affecte les femmes en âge de procréer et qui exerce des effets considérables sur les plans social et économique. (II-2) RÉFÉRENCES 1. Kjerulff KH, Erickson BA, Langenberg PW. Chronic gynecological conditions reported by US women: findings from the national health interview survey, 1984 to Am J Public Health 1996;86: Market Opinion and Research International (MORI). Women s health in [Research study conducted on behalf of Parke-Davis Laboratories]. London: MORI; Barnard K, Frayne SM, Skinner KM, Sullivan LM. Health status among women with menstrual symptoms. J Womens Health (Larchmt) 2003;12: Cote I, Jacobs P, Cumming D. Work loss associated with increased menstrual loss in the United States. Obstet Gynecol. 2002;100: Millar W. Hysterectomy, 1981/82 to 1996/97. Health Rep 2001;12: Frick KD, Clark MA, Steinwachs DM, Langenberg P, Stovall D, Munro MG, et al. Financial and quality-of-life burden of dysfunctional uterine bleeding among women agreeing to obtain surgical treatment. Womens Health Issues 2009;19:70 8. ABRÉVIATIONS AINS anti-inflammatoires non stéroïdiens AMP acétate de médroxyprogestérone AMPR acétate de médroxyprogestérone-retard β-hcg bêta-gonadotrophine chorionique humaine CHC contraceptifs hormonaux combinés CO contraceptif oral COC contraceptifs oraux combinés EIL échohystérographie avec injection de liquide intra-utérin FIGO Fédération internationale d obstétrique et de gynécologie GnRH gonadolibérine HPNCC cancer colique héréditaire sans polypose IV intraveineuse LNG lévonorgestrel NET noréthindrone (ou noréthistérone) SIU système intra-utérin SIU-LNG système intra-utérin à libération de lévonorgestrel SOPK syndrome des ovaires polykystiques SUA saignements utérins anormaux TEV thromboembolie veineuse vwf facteur von Willebrand MAY JOGC MAI 2013 S5

8 CHAPITRE 1 Définitions L adoption d une terminologie universelle standardisée s avère essentielle dans le cadre des discussions au sujet des SUA, en vue d améliorer la communication entre les praticiens et de contribuer à guider la recherche et l éducation à ce sujet. L analyse de la terminologie actuelle utilisée dans la littérature médicale et historique révèle l existence de définitions confuses et hétérogènes pour ce qui est des saignements menstruels 1. Par conséquent, le Menstrual Disorders Working Group de la FIGO (un comité international de consensus spécialisé) a élaboré de nouvelles lignes directrices pour ce qui est de la terminologie dans ce domaine 2. La nomenclature suggérée pour les SUA vise à simplifier les descriptions de cette présentation clinique et à éliminer les termes tels que «ménorragie», «métrorragie» et «ménométrorragie». Les SUA peuvent être définis comme étant tout écart par rapport au cycle menstruel normal et ils comprennent les modifications en matière de régularité et de fréquence des règles, de durée des saignements ou de quantité de la perte sanguine. Dans la catégorie des SUA, les autres définitions peuvent être subdivisées en fonction du volume des règles, de leur régularité, de leur fréquence, de leur durée, de leur chronicité et du moment de leur apparition en fonction du statut génésique. Les saignements n étant pas associés aux règles peuvent également être caractérisés plus en profondeur. La terminologie et les descriptions conformes à la déclaration de consensus du Menstrual Disorders Working Group de la FIGO apparaissent au Tableau 1.1 et au Tableau 1.2 3,4. Les descriptions classiques des SUA sont fondées sur le caractère cyclique et la quantité des saignements menstruels. Bien que les perceptions de la patiente quant aux saignements ne soient pas nécessairement quantifiables, elles s avèrent d une importance cruciale pour la prise en charge de ce problème. En bout de ligne, l expérience vécue par la femme et les effets qu exercent les SUA sur sa qualité de vie déterminent le degré d intervention pouvant s avérer requis. La façon dont les SUA se présentent chez la patiente dépend de l expérience subjective de cette dernière et de ses impressions quant à l importance de la perte sanguine. Ainsi, une approche plus holistique devrait être adoptée envers ces définitions. La présence de saignements menstruels abondants est à l origine des plaintes les plus courantes en ce qui concerne les SUA. Ces saignements ont été définis comme étant «une perte sanguine menstruelle excessive nuisant à la qualité de vie physique, sociale, affective et/ou matérielle de la femme [qui] peut se manifester seule ou conjointement avec d autres symptômes» 5. Déclarations sommaires 2. La terminologie contemporaine utilisée pour décrire les saignements utérins anormaux chez les femmes en âge de procréer vise à simplifier les définitions et à fournir des descriptions standard en ce qui concerne les symptômes présentés par la patiente. (III) 3. Les conséquences des saignements utérins anormaux sur la santé globale d une femme déterminent le degré d intervention pouvant s avérer requis. (II-2) Recommandation 1. L adoption d une terminologie internationale standardisée devrait être envisagée pour ce qui est des saignements utérins anormaux. (III-C) RÉFÉRENCES 1. Woolcock JG, Critchley HO, Munro MG, Broder MS, Fraser IS. Review of the confusion in current and historical terminology and definitions for disturbances of menstrual bleeding. Fertil Steril 2008;90: Fraser IS, Critchley HO, Munro MG, Broder M; Writing Group for this Menstrual Agreement Process. A process designed to lead to international agreement on terminologies and definitions used to describe abnormalities of menstrual bleeding. Fertil Steril 2007;87: Fraser IS, Critchley HO, Munro MG. Abnormal uterine bleeding: getting our terminology straight. Curr Opin Obstet Gynecol 2007;19: Munro MG. Abnormal uterine bleeding. Cambridge: Cambridge University Press; National Collaborating Centre for Women s and Children s Health; National Institute for Health and Care Excellence. NICE guideline CG44: heavy menstrual bleeding. London: Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, Disponible : Consulté le 28 mars S6 MAY JOGC MAI 2013

9 CHAPITRE 1 : Définitions Tableau 1.1 Terminologie en ce qui concerne les SUA Terminologie pour ce qui est des variations en ce qui concerne les saignements menstruels Volume Régularité Fréquence Durée Autre Abondants Irréguliers Fréquents Prolongés Intermenstruels Normaux Réguliers Normaux Normaux Prémenstruels Légers Absents Peu fréquents Écourtés Métrorragie Tableau 1.2 Définitions des termes utilisés pour décrire les saignements utérins Caractéristiques Terminologie Description Volume Régularité (Variation normale ± 2 à 20 jours) Fréquence (Normale, tous les 24 à 38 jours) Durée (Normale, de 3 à 8 jours) Saignements irréguliers, non menstruels Saignements se manifestant à l extérieur de la plage des années de fertilité SUA aigus ou chroniques Saignements menstruels abondants Saignements menstruels irréguliers Absence de saignement menstruel (aménorrhée) Saignements menstruels peu fréquents Saignements menstruels fréquents Saignements menstruels prolongés Saignements menstruels écourtés Intermenstruels Post coïtaux Microrragie prémenstruelle et post-menstruelle Saignements postménopausiques (SPM) Règles précoces SUA aigus SUA chroniques Perte de sang menstruel excessive qui affecte la qualité de vie physique, affective, sociale et matérielle de la patiente, et qui peut se manifester seule ou conjointement avec d autres symptômes Une plage d intervalles sans saignement de diverses durées dépassant 20 jours au cours d une période de référence de 90 jours Aucun saignement au cours d une période de 90 jours Saignements à des intervalles > 38 jours (1 ou 2 épisodes au cours d une période de 90 jours) Saignements à des intervalles < 24 jours. (Plus de 4 épisodes au cours d une période de 90 jours) Décrit la perte de sang menstruel dont la durée dépasse 8 jours Décrit la perte de sang menstruel dont la durée est inférieure à 3 jours Épisodes irréguliers de saignements, souvent légers et courts, qui surviennent entre des périodes menstruelles autrement plutôt normales Saignements à la suite de relations sexuelles avec pénétration Saignements qui peuvent survenir de façon régulière pendant un ou plusieurs jours, avant ou après la période menstruelle reconnue Saignements se manifestant plus d une année après le début reconnu de la ménopause Saignements se manifestant avant l âge de 9 ans Un épisode de saignement (chez une femme en âge de procréer qui n est pas enceinte) dont la quantité justifie la mise en œuvre immédiate d une intervention pour mettre fin à la perte sanguine Saignements dont la durée, la fréquence et/ou le volume sont anormaux et qui se sont manifestés pendant la majeure partie des six derniers mois MAY JOGC MAI 2013 S7

10 CHAPITRE 2 Évaluation ANAMNÈSE, EXAMEN PHYSIQUE ET TESTS DE LABORATOIRE L anamnèse et l examen physique contribueront à établir la cause des saignements anormaux, à orienter les explorations subséquentes et à guider les options de prise en charge. Le fait de déterminer la quantité, la fréquence et la régularité des saignements, et la présence de saignements post-coïtaux ou intermenstruels et celle de tout symptôme de dysménorrhée ou prémenstruel peut contribuer à distinguer les saignements anovulatoires des saignements ovulatoires, ou encore mettre au jour la présence possible de causes anatomiques telles qu une pathologie cervicale ou des polypes endométriaux. Les SUA ovulatoires sont habituellement réguliers et souvent associés à des symptômes prémenstruels et à une dysménorrhée. Les saignements anovulatoires, lesquels sont plus courants au cours de la période entourant la ménarche et pendant la périménopause, sont souvent irréguliers, abondants et prolongés. Ils sont plus susceptibles d être associés à une hyperplasie et au cancer de l endomètre. L anamnèse subséquente devrait couvrir ce qui suit : les symptômes semblant indiquer une anémie (c.-à-d. l étourdissement, l essoufflement au cours de l activité physique); les antécédents sexuels et génésiques (c.-à-d. la contraception, le risque de grossesse et d infections transmissibles sexuellement, le souhait de connaître un jour une grossesse, l infertilité, le dépistage cervical); les effets sur le fonctionnement sexuel et social, et sur la qualité de vie; les symptômes semblant indiquer la présence de causes de saignements intéressant l organisme entier, telles que l hypothyroïdie, l hyperprolactinémie, les troubles de la coagulation, le syndrome des ovaires polykystiques, les troubles surrénaliens ou hypothalamiques; les symptômes connexes, tels que la leucorrhée ou les odeurs vaginales, les douleurs ou les pressions pelviennes. On devrait également chercher à établir la présence d antécédents familiaux de troubles héréditaires de la coagulation, de SOPK ou de cancer de l endomètre ou du côlon, ainsi que celle de troubles comorbides (tels que les tumeurs hormonodépendantes, la maladie thromboembolique ou les problèmes cardiovasculaires) qui influenceraient les options de traitement. Enfin, la liste des médicaments (y compris les produits en vente libre et les produits naturels / de phytothérapie) qui pourraient nuire à l ovulation ou être autrement associés aux saignements devrait être obtenue (Tableau 2.1) 1 6. L examen physique (Tableau 2.2) devrait viser les symptômes de troubles intéressant l organisme entier qui peuvent causer des saignements anormaux; il devrait également comprendre une évaluation des voies génitales inférieures et du bassin afin de confirmer la source des saignements et de chercher à établir la présence possible de causes anatomiques (telles que les fibromes ou les polypes cervicaux). La tenue d un hémogramme est recommandée, en présence d antécédents de saignements abondants 7,8. Rien n indique que la mesure systématique des taux sériques de ferritine permet d obtenir des renseignements qui affecteront la prise en charge lorsque l hémogramme est normal 9. Tout risque de grossesse devrait être écarté au moyen de la mesure du taux sérique de β-hcg. Les taux de thyréostimuline sensible ne devraient être mesurés qu en présence d autres symptômes ou constatations semblant indiquer une maladie thyroïdienne 7 9. Le dépistage des troubles de la coagulation devrait être envisagé chez les femmes qui présentent des antécédents de saignements abondants remontant à la ménarche, des antécédents d hémorragie postpartum ou d hémorragie à la suite de l extraction de Tableau 2.1 Médicaments pouvant être associés aux saignements utérins anormaux Anticoagulants Antidépresseurs (inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine et agents tricycliques) 1 Contraceptifs hormonaux Tamoxifène Antipsychotiques (première génération et rispéridone) 2,3 Corticostéroïdes Plantes médicinales : ginseng 4, vitex agnus-castus 5, dan shen 6 S8 MAY JOGC MAI 2013

11 ABSTRACT Tableau 2.2 Examen physique Évaluation générale Signes vitaux Poids/IMC Examen de la thyroïde Examen de la peau (pâleur, contusions, vergetures, hirsutisme, pétéchies) Examen abdominal (masse, hépatosplénomégalie) Examen gynécologique Inspection : Vulve, vagin, col utérin, anus et urètre Examen bimanuel de l utérus et des structures annexielles Examen rectal, lorsque la présence de saignements rectaux est soupçonnée ou en présence d un risque de pathologie concomitante Dépistage : Frottis de Pap, cultures cervicales (en présence d un risque d ITS) dents, des symptômes d autres troubles hémostatiques ou des antécédents familiaux semblant indiquer un trouble de la coagulation 8. Rien n indique que la mesure des taux sériques de gonadotrophines, d estradiol ou de progestérone s avère utile dans la prise en charge des SUA 7. Le diagnostic différentiel des SUA peut être classé selon la cause soupçonnée, en fonction des constatations issues de l anamnèse et de l examen physique. D autres explorations peuvent alors être mises en œuvre pour confirmer la cause ou écarter la présence d une maladie précancéreuse ou cancéreuse. CLASSIFICATION PALM-COEIN FIGO DES SUA Le système de classification nommé en fonction de l acronyme PALM-COEIN compte neuf catégories principales (Tableau 2.3). Les femmes qui étaient auparavant considérées comme présentant une ménométrorragie sont susceptibles de présenter un ou plusieurs des troubles suivants : coagulopathie, trouble de l ovulation ou trouble endométrial primaire. Un consensus de spécialistes internationaux issu du Menstrual Disorders Working Group de la FIGO a proposé un système de classification standardisé des SUA en vue de faciliter une meilleure compréhension des subtilités de cette entité clinique 10. Cette classification permet la caractérisation de plus d une étiologie chez la même patiente. Le côté PALM de la classification traite des causes structurelles qui pourraient être évaluées et diagnostiquées par imagerie et/ou biopsie. Le côté COEIN permet la prise en considération des troubles médicaux sous-jacents qui pourraient donner lieu aux SUA. Les détails complets de ce système sont disponibles par l intermédiaire de la FIGO 10. Déclaration sommaire 4. Une anamnèse et un examen physique exhaustifs indiqueront souvent la cause des saignements utérins anormaux, et détermineront la nécessité de procéder à d autres explorations et de mettre en œuvre d autres traitements. (III) Tableau 2.3 Classification PALM-COEIN des SUA Causes structurelles Polypes Adénomyose Léiomyomes Sous-muqueux Autres Malignité et hyperplasie Recommandations 2. La tenue d un hémogramme est recommandée chez les femmes qui présentent des saignements abondants ou prolongés. (II-2A) 3. En présence de toute possibilité de grossesse, une analyse d urine sensible ou un test sérique de grossesse devrait être mené. (III-C) 4. Le dépistage des troubles de la coagulation ne devrait être envisagé que chez les femmes qui présentent des antécédents de saignements menstruels abondants remontant à la ménarche ou des antécédents personnels ou familiaux de saignements anormaux. (II-2B) 5. La tenue de tests de la fonction thyroïdienne n est pas indiquée, sauf en présence de constatations cliniques laissant entrevoir un possible indice de suspicion de maladie thyroïdienne. (II-2D) IMAGERIE ET PATHOLOGIE Causes non structurelles Coagulopathie Dysfonctionnement ovulatoire (Ovulatory dysfunction) Endométriales (trouble primaire des mécanismes régulant l «hémostase» endométriale locale) Iatrogène Non encore déterminées Imagerie et hystéroscopie La tenue d études d imagerie dans les cas de SUA peut s avérer indiquée: lorsque l examen semble indiquer que les saignements sont attribuables à des causes structurelles; à la suite de l échec d un traitement conservateur; en présence d un risque de tumeur maligne MAY JOGC MAI 2013 S9

12 Saignements utérins anormaux chez les femmes préménopausées Échographie L échographie transvaginale permet une évaluation détaillée des anomalies anatomiques de l utérus et de l endomètre 11. De surcroît, les pathologies du myomètre, du col utérin, des trompes et des ovaires peuvent ainsi faire l objet d une évaluation. Cette modalité exploratoire pourrait contribuer au diagnostic des polypes endométriaux, de l adénomyose, des léiomyomes, des anomalies utérines et de l épaississement endométrial généralisé qui est associé à l hyperplasie et aux tumeurs malignes. L échohystérographie avec injection de liquide intra-utérin met en jeu l introduction de 5 à 15 ml de solution saline dans la cavité utérine pendant l échographie transvaginale et améliore le diagnostic de la pathologie intra-utérine. L EIL permet, particulièrement dans les cas de polypes et de fibromes utérins, de mieux déterminer leur emplacement et leur relation au sein de la cavité utérine Ainsi, l EIL peut également rendre superflue la tenue d une IRM dans le cadre du diagnostic et de la prise en charge des anomalies utérines. CONSEILS CLINIQUES 1. Évaluation endométriale par échographie : L endomètre est mesuré comme étant l épaisseur antérieure-postérieure maximale de l écho sur une vue transvaginale longitudinale de l utérus. Chez une femme préménopausée, l épaisseur de l endomètre normal varie, en fonction du cycle menstruel, de 4 mm au cours de la phase folliculaire à jusqu à 16 mm au cours de la phase lutéale. 2. L EIL est une modalité d imagerie utile, avant la tenue planifiée d interventions hystéroscopiques ou laparoscopiques (visant des fibromes, des polypes et des anomalies utérines), pour s assurer que ces interventions se dérouleront en toute sûreté et de façon appropriée. IRM L IRM est rarement utilisée aux fins de l évaluation de l endomètre chez les patientes qui présentent une ménorragie. Il pourrait s avérer utile de cartographier l emplacement exact des fibromes au cours de la planification de la chirurgie et avant leur embolisation thérapeutique. Elle pourrait également s avérer utile aux fins de l évaluation de l endomètre lorsqu il n est pas possible de procéder à une échographie transvaginale ou à une instrumentation de l utérus (p. ex. en raison de la présence d anomalies congénitales). Hystéroscopie L évaluation hystéroscopique des saignements utérins anormaux constitue une option qui permet de visualiser directement la pathologie cavitaire et de faciliter la tenue d une biopsie dirigée 15. L hystéroscopie peut être menée en cabinet, avec ou sans anesthésie mineure, ou en salle d opération, avec une anesthésie régionale ou générale. Elle a pour principal avantage (par comparaison avec la dilatation et le curetage utérin «à l aveugle») de permettre des biopsies dirigées au moyen d une visualisation directe. Parmi les risques de l hystéroscopie, on trouve la perforation de l utérus, l infection, les lacérations cervicales, la création de fausses routes et la surcharge liquidienne. Déclaration sommaire 5. L imagerie et l hystéroscopie offrent au clinicien des renseignements additionnels qui contribuent à l évaluation et au traitement de la patiente, lorsque les circonstances le permettent. (I) Recommandations 6. Lorsque la tenue d une imagerie s avère indiquée, l échographie transvaginale devrait constituer la modalité de première intention dans le cas des saignements utérins anormaux. (I-A) 7. L échohystérographie avec injection de liquide intrautérin et l hystéroscopie diagnostique devraient être utilisées aux fins du diagnostic et de la caractérisation des anomalies intra-utérines discrètes (telles que les fibromes sous-muqueux). (I-A) BIOPSIE ET ÉVALUATION ENDOMÉTRIALES Évaluation endométriale chez les femmes préménopausées qui présentent une ménorragie Des tumeurs cancéreuses et précancéreuses pourraient être à l origine de saignements utérins anormaux; ainsi, l évaluation pathologique de la cavité utérine pourrait s avérer requise chez les femmes exposées à des risques. Chez les femmes préménopausées qui présentent des saignements, l évaluation de l endomètre peut être menée au moyen de plusieurs modalités. L endomètre peut être évalué directement par biopsie endométriale, échographie, hystéroscopie ou dilatation-curetage. Facteurs de risque pour ce qui est des tumeurs précancéreuses et cancéreuses de l endomètre Bien que l âge moyen des femmes qui présentent un cancer de l endomètre soit de 61 ans, de 5 % à 30 % des cas se manifestent chez des femmes préménopausées 16. Les femmes de moins de 50 ans présentent elles aussi bon nombre des facteurs de risque de cancer de l endomètre que présentent les femmes plus âgées, dont l obésité, le diabète, la nulliparité, les antécédents de SOPK et les antécédents familiaux de cancer colique héréditaire sans polypose (Tableau 2.4) Les femmes qui présentent un HPNCC sont exposées à un risque à vie de connaître un cancer de l endomètre et S10 MAY JOGC MAI 2013

13 CHAPITRE 2 : Évaluation un cancer colorectal se situant entre 40 % et 60 %, ainsi qu à un risque de 12 % de connaître un cancer de l ovaire. Les femmes ayant connu deux cancers primaires au cours de leur vie ont été identifiées au sein de cinq importants registres de cas de HNPCC; 51 % de ces femmes avaient d abord reçu un diagnostic de cancer de l endomètre (âge moyen de 44 ans). Ainsi, les fournisseurs de soins de santé devraient prendre conscience du fait que les jeunes femmes qui présentent un diagnostic de cancer de l endomètre pourraient être exposées à un risque accru de cancers du côlon et de l ovaire Les femmes qui présentent des saignements irréguliers, des antécédents de nulliparité, d obésité, de syndrome des ovaires polykystiques et de diabète, et des antécédents familiaux de HPNCC sont exposées à un risque accru de cancer de l endomètre préménopausique. Les jeunes femmes qui présentent ces facteurs de risque devraient être orientées vers des services d évaluation endométriale. Biopsie endométriale La biopsie endométriale menée en cabinet constitue une option à effraction minimale pour ce qui est de l évaluation endométriale chez les femmes exposées à des risques de tumeurs malignes. Les taux de détection de tumeurs malignes sont plus élevés chez les femmes postménopausées que chez les femmes préménopausées 26. La biopsie endométriale peut habituellement être menée avec facilité chez une femme préménopausée ayant déjà connu un accouchement vaginal. Ces femmes pares sont statistiquement exposées à un risque très faible de cancer de l utérus. Les nombreux dispositifs de prélèvement à notre disposition présentent tous une précision pratiquement équivalente. Les biopsies sont plus difficiles à pratiquer chez les femmes qui ont déjà subi une césarienne, qui sont nullipares ou qui ont déjà subi une chirurgie du col utérin (comme la conisation). Le prélèvement permet la détection de plus de 90 % des cas de cancer de l endomètre 27. Puisqu il est effectué à l aveugle, il ne sera pas en mesure de détecter une lésion focale. L exécution d un prélèvement dirigé par hystéroscopie est recommandée lorsque la présence d une lésion focale a été déterminée par échographie 28,29 L analyse pathologique de l endomètre pourrait permettre de diagnostiquer le cancer de l endomètre ou de déterminer la probabilité d un cancer coexistant ou futur. Par exemple, dans le cadre d une étude récente, la progression (cumulative) du risque sur 20 ans chez les femmes a été inférieure à 5 % pour ce qui est de l hyperplasie endométriale non atypique, mais de 28 % pour ce qui est de l hyperplasie endométriale atypique 30. Tableau 2.4 Facteurs de risque de cancer de l endomètre 1 7 CONSEIL CLINIQUE 1. Indications de la biopsie endométriale chez les femmes qui présentent des saignements utérins anormaux Âge > 40 ans Facteurs de risque de cancer de l endomètre (reportezvous au Tableau 2.4) Échec du traitement médical Métrorragie considérable 2. Envisagez d avoir recours à la biopsie endométriale chez les femmes qui connaissent des règles sporadiques semblant indiquer la présence de cycles anovulatoires. Dilatation-curetage La dilatation-curetage ne figure plus parmi les interventions standard pour ce qui est de l évaluation initiale de l endomètre. Il s agit d une intervention menée à l aveugle qui donne lieu à des erreurs de prélèvement et à des risques de complications semblables à ceux de l hystéroscopie Recommandations 8. Le recours à la biopsie endométriale devrait être envisagé chez les femmes de plus de 40 ans qui présentent des saignements ou chez les femmes dont les saignements ne réagissent pas au traitement médical, ainsi que chez les jeunes femmes qui présentent des facteurs de risque de cancer de l endomètre. (II-2A) 9. La biopsie endométriale menée en cabinet devrait remplacer la dilatation-curetage de l utérus à titre de modalité initiale d évaluation de l endomètre chez ces femmes. (II-2A) 10. Les lésions focales de l endomètre qui nécessitent une biopsie devraient être prises en charge au moyen d une évaluation guidée par hystéroscopie. (II-2A) RÉFÉRENCES Âge Obésité (IMC > 30 kg/m 2 ) Nulliparité SOPK Diabète HNPCC 1. Damsa C, Bumb A, Bianchi-Demicheli F, Vidailhet P, Sterck R, Andreoli A, et al. Dopamine-dependent side effects of selective serotonin reuptake inhibitors: a clinical review. J Clin Psychiatry 2004;65: MAY JOGC MAI 2013 S11

14 Saignements utérins anormaux chez les femmes préménopausées 2. Thangavelu K, Geetanjali S. Menstrual disturbance and galactorrhea in people taking conventional antipsychotic medications. Exp Clin Psychopharmacol 2006;144: Kelly DL, Conley RR. Sexuality and schizophrenia: a review. Schizophr Bull 2004; Kabalak AA, Soyal OB, Urfalioglu A, Gogus N. Menometrorrhagia and tachyarrhythmia after using oral and topical ginseng. J Womens Health (Larchmt) 2004;13:830 3; 1071 [erratum]. 5. Tesch BJ. Herbs commonly used by women: an evidence-based review. Am J Obstet Gynecol 2003;188(5 Suppl): S44 S Wu T, Ni J, Wei J. Danshen (Chinese medicinal herb) preparations for acute myocardial infarction. Cochrane Database Syst Rev 2008;2: CD DOI: / CD pub2. 7. National Collaborating Centre for Women s and Children s Health; National Institute for Health and Clinical Excellence. Clinical guideline CG44: heavy menstrual bleeding. London: Royal College of Obstetricians and Gynaecologists. Disponible : live/11002/30401/30401.pdf. Consulté le 14 février New Zealand National Health Committee Working Party. Guidelines for the management of heavy menstrual bleeding. National Health Committee Disponible : HMB_fulltext.pdf. Consulté le 14 février Krassas GE, Pontikides N, Kaltsas T, Papadopoulou P, Paunkovic J, Paunkovic N, et al. Disturbances of menstruation in hypothyroidism. Clin Endocrinol (Oxf) 1999;50: Munro MG, Critchley HO, Broder MS, Fraser IS, for the FIGO Working Group on Menstrual Disorders. FIGO classification system (PALM- COEIN) for causes of abnormal uterine bleeding in nongravid women of reproductive age. Int J Gynaecol Obstet Apr;113: Vercellini P, Cortesi I, Oldandi S, Moschetta M, DeGiorgi O, Crosignani PG. The role of transvaginal ultrasonography and outpatient diagnostic hysteroscopy in the evaluation of patients with menorrhagia. Hum Reprod 1997;12: Wolman I, Jaffa A, Hartoov J, Bar-Am A, David M. 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Br J Obstet Gynaecol 1999;10: S12 MAY JOGC MAI 2013

15 CHAPITRE 3 Traitement médical SURVOL Une fois que la présence d une tumeur maligne ou d une pathologie pelvienne significative a été écartée, la mise en œuvre d un traitement médical devrait être envisagée à titre d option thérapeutique de première intention pour ce qui est des saignements utérins anormaux. La mise en œuvre d un traitement ciblé visant une pathologie médicale sous-jacente qui pourrait affecter les saignements menstruels, comme l hypothyroïdie, devrait être entamée avant l ajout de l un ou l autre des agents médicaux décrits. Les femmes chez qui l on constate une anémie attribuable aux saignements utérins devraient commencer à prendre des suppléments de fer sans tarder. Les saignements abondants et réguliers peuvent être traités avec succès tant au moyen d options hormonales que d options non hormonales. Les traitements non hormonaux, tels que les anti-inflammatoires non stéroïdiens et les antifibrinolytiques, sont administrés pendant les règles pour réduire les pertes sanguines; ainsi, ils sont principalement efficaces en présence de saignements menstruels abondants, lorsque le cycle des saignements est prévisible. Les options hormonales qui régulent les cycles, diminuant ainsi la probabilité de voir apparaître des épisodes de saignements non prévus et potentiellement abondants, constituent la façon la plus efficace d assurer la prise en charge des saignements irréguliers ou prolongés. Les progestatifs cycliques, les contraceptifs hormonaux combinés et le système intra-utérin à libération de lévonorgestrel sont des exemples d options efficaces appartenant à ce groupe; ces produits offrent des cycles plus prévisibles, tout en protégeant l endomètre d une exposition à des œstrogènes non compensés et en atténuant le risque d hyperplasie ou de carcinome. Le traitement médical peut également s avérer utile dans certains cas pour réduire les pertes menstruelles associées aux fibromes ou à l adénomyose. Peu importe le type de saignements anormaux, l adoption d une approche centrée sur la patiente quant à la sélection d un traitement médical particulier s avère essentielle. La satisfaction envers tout traitement et la poursuite de sa mise en œuvre seront influencées non seulement par l efficacité du traitement en question, mais également par les objectifs de la patiente et sa tolérance envers les effets indésirables. La décision de procéder à la mise à l essai d un traitement médical devrait être fondée sur la tenue d une discussion au sujet des préférences de la patiente, de ses souhaits quant à la fertilité ou à la contraception, de la présence de pathologies médicales sous-jacentes ou de contre-indications, de la présence de dysménorrhée et de la gravité des saignements. La prise en charge médicale visant les saignements utérins aigus fera l objet d une discussion distincte. Le Tableau 3.1 offre un résumé des traitements médicaux disponibles. L Annexe offre des détails supplémentaires quant aux mécanismes, aux schémas posologiques, à l efficacité, aux effets indésirables et aux avantages contraceptifs de chacune des options de traitement médical. TRAITEMENTS NON HORMONAUX AINS La présence de taux élevés de PGE 2 et PGF 2-α a été démontrée dans les tissus utérins des femmes qui présentent des saignements menstruels abondants 1. La cyclo-oxygénase convertit l acide arachidonique en prostaglandines au sein de l endomètre. Les AINS atténuent la production totale de prostaglandines en inhibant la cyclo-oxygénase 2, ce qui a pour effet d infléchir l équilibre entre les prostaglandines et les thromboxanes en vue de promouvoir la vasoconstriction utérine 3. Dans le cadre d une analyse Cochrane englobant 17 essais randomisés, les AINS ont atténué les pertes sanguines menstruelles dans une proportion allant de 33 % à 55 %, par comparaison avec un placebo, sans différences significatives en matière d effets indésirables 4. Les AINS comptent également l avantage ajouté d atténuer la dysménorrhée chez jusqu à 70 % des patientes 5. Bien que l acide méfénamique et le naproxène soient les AINS ayant fait l objet des études les plus poussées, l efficacité de l ibuprofène, du diclofénac, de l indométhacine et de l AAS, lorsque administrés pendant les règles, a été MAY JOGC MAI 2013 S13

16 Saignements utérins anormaux chez les femmes préménopausées Tableau 3.1 Options efficaces de traitement médical contre les saignements utérins anormaux Non hormonales Hormonales Anti-inflammatoires non stéroïdiens Antifibrinolytiques Contraceptifs hormonaux combinés Système intra-utérin à libération de lévonorgestrel Progestatifs oraux (longue phase, jours 5 à 26) Acétate de médroxyprogestérone-retard Danazol Agonistes de la GnRH démontrée. Idéalement, le traitement débute le jour précédant les règles et se poursuit pendant de trois à cinq jours ou jusqu à ce que les saignements se résorbent. Parmi les contre-indications au traitement aux AINS, on trouve l hypersensibilité, la gastrite préexistante et la présence d ulcères gastroduodénaux. Des effets indésirables tels que l irritation gastro-intestinale sont peu susceptibles d être significatifs ou de mener à l abandon puisque le traitement n est que d une durée de quelques jours par mois. Les essais cliniques comparant les AINS à d autres agents médicaux ont constaté que les AINS étaient moins efficaces, pour ce qui est de l atténuation objective de la perte sanguine menstruelle, que l acide tranexamique, les contraceptifs hormonaux combinés en comprimés, le danazol et le SIU-LNG Bien que la présence de différences significatives en matière d efficacité entre les divers types d AINS n ait pas été démontrée, un essai a constaté que le naproxène exposait les patientes à un risque accru d effets indésirables gastro-intestinaux, par comparaison avec l acide méfénamique 11. Antifibrinolytiques Les activateurs du plasminogène sont un groupe d enzymes qui causent la fibrinolyse (soit la dégradation des caillots sanguins). Il a été démontré que les femmes qui connaissent des saignements menstruels abondants présentent des taux endométriaux élevés d activateurs du plasminogène, le tout s accompagnant d une activité fibrinolytique locale plus importante que chez les femmes connaissant des pertes menstruelles normales 12,13. L acide tranexamique est un agent antifibrinolytique (ou inhibiteur des activateurs du plasminogène) qui, de façon réversible, se lie au plasminogène en vue d atténuer la dégradation locale de la fibrine sans modifier les paramètres de la coagulation sanguine 14. Il a été démontré, dans le cadre d essais comparatifs avec placebo, que l acide tranexamique était efficace : elle a donné lieu à une atténuation globale de la perte sanguine menstruelle se situant entre 40 % et 59 %, par comparaison avec la valeur de départ 15,16. Bien que le schéma posologique le plus couramment prescrit et étudié fasse appel à 1 gramme d acide tranexamique administré par voie orale toutes les 6 heures pendant les règles, l efficacité d une dose quotidienne unique de 4 grammes a également été démontrée 17. L administration d acide tranexamique par voie intraveineuse s avère possible dans les cas plus aigus (dose de 10 mg/kg toutes les 6 heures). L acide tranexamique s avère inefficace contre la dysménorrhée. Des essais randomisés ont démontré la supériorité de l acide tranexamique, par comparaison avec les progestatifs administrés pendant la phase lutéale 18 et les AINS 7, sans différence significative en matière d effets indésirables signalés; une tendance envers l augmentation de l amélioration perçue par la patiente a également été constatée. Bien que les effets indésirables soient habituellement bénins, ils pourraient comprendre la nausée, les vomissements, la diarrhée et la céphalée. La question de savoir si l acide tranexamique entraîne la hausse du risque de thromboembolie veineuse demeure controversée. Aucun événement thromboembolique n a été signalé dans le cadre des essais s étant penchés sur l efficacité de l acide tranexamique pour la prise en charge de la «ménorragie»; toutefois, ces essais ne disposaient pas de la puissance statistique nécessaire pour permettre la détection de cette issue particulière 16. Une étude rétrospective de faible envergure examinant l utilisation d antifibrinolytiques chez des femmes exposées à un risque accru n a pas indiqué la présence d une hausse du risque de TEV 19. Une étude en population générale menée au Royaume-Uni a indiqué que l incidence de TEV associée à l acide tranexamique était semblable à la fréquence spontanée de la TEV chez l ensemble des femmes 20. Malgré le manque de données, de nombreux professionnels se prononcent toujours contre l utilisation d antifibrinolytiques chez les patientes qui présentent des S14 MAY JOGC MAI 2013

17 CHAPITRE 3 : Traitement médical antécédents de thromboembolie 21. Une récente étude castémoin qui portait sur des femmes prenant un traitement médical contre la ménorragie a constaté la présence d un risque plus élevé de TEV chez les utilisatrices d acide tranexamique que chez les utilisatrices d autres médicaments hormonaux ou non hormonaux; toutefois, la différence constatée n atteignait pas le seuil de signification statistique 22. Dans le cadre de cette étude, le risque de TEV était élevé chez toutes les femmes traitées contre la ménorragie, ce qui semble indiquer que la «ménorragie» pourrait en elle-même constituer un état prothrombotique. TRAITEMENTS HORMONAUX Contraceptifs hormonaux combinés Les CHC, dont les contraceptifs oraux combinés, le timbre contraceptif et l anneau vaginal, offrent une excellente maîtrise du cycle, réduisent considérablement les pertes menstruelles et atténuent la dysménorrhée. La perte sanguine menstruelle est réduite dans une proportion pouvant atteindre jusqu à 40 % - 50 % chez les femmes qui prennent des COC selon la façon cyclique traditionnelle 23,24. Le composant «progestérone» permet la suppression de l ovulation et inhibe la stéroïdogénèse ovarienne en vue de créer une atrophie endométriale, tandis que les œstrogènes offrent du soutien à l endomètre en vue d atténuer la probabilité de voir apparaître une métrorragie imprévue. La majorité des contre-indications médicales aux CHC (y compris les antécédents de thrombose ou d accident vasculaire cérébral, l hypertension non maîtrisée, la migraine s accompagnant de symptômes neurologiques, la coronaropathie, la maladie hépatique et les antécédents de cancer du sein) sont des dangers principalement attribuables au composant «œstrogènes» 25. Reportez-vous à la directive clinique de la SOGC intitulée «Consensus canadien sur la contraception» 25 pour obtenir plus de détails sur les contre-indications et les effets indésirables des CHC, et pour obtenir des conseils sur les interventions à mettre en œuvre en cas de difficulté. Malgré l utilisation à grande échelle de COC contenant de l éthinylestradiol pour la prise en charge des saignements menstruels abondants dans le cadre de la pratique clinique, les données issues d essais randomisés quant à leur efficacité à ce chapitre se font toujours rares 26. Un essai comparatif randomisé avec placebo qui portait sur l utilisation d un COC triphasique par des femmes présentant des saignements menstruels irréguliers et abondants a signalé que 73,2 % des femmes du groupe «traitement» avaient connu une atténuation significative de la perte sanguine menstruelle, par comparaison avec 39,6 % des femmes du groupe «placebo» 27. Le seul essai randomisé ayant porté sur un comprimé monophasique utilisé pour contrer la ménorragie ovulatoire n a sollicité la participation que de 45 femmes et a comparé, dans le cadre d un devis d étude croisé, un COC (contenant 30 µg d éthinylestradiol) à du danazol, à de l acide tranexamique et à du naproxène 8. Le COC a donné lieu à une diminution des pertes menstruelles de 43 % (par comparaison avec la valeur de départ); une amélioration semblable a également été constatée au sein des autres groupes «traitement». Bien que le timbre contraceptif et l anneau vaginal n aient pas fait l objet d études portant particulièrement sur la prise en charge des saignements anormaux, il a été démontré qu ils entraînaient une réduction des pertes menstruelles chez les femmes connaissant des règles normales 28,29 ; en théorie, ils pourraient donc constituer des options de traitement additionnelles. Le timbre contraceptif, l anneau vaginal et les COC utilisés selon un cycle prolongé ou de façon continue entraînent une diminution de la quantité de sang perdue par cycle et du nombre d épisodes de saignement par année, par comparaison avec une utilisation de COC prévoyant une période mensuelle pendant laquelle la patiente ne prend pas de comprimés Un tel schéma posologique, grâce à la suppression ovarienne prolongée qu il permet, s avère particulièrement utile pour les femmes présentant une dysménorrhée et des douleurs pelviennes; son utilisation devrait être envisagée pour les femmes qui, en plus de connaître des saignements anormaux, présentent de telles pathologies. De façon globale et administrés selon quelque schéma posologique que ce soit, les CHC constituent un excellent choix de traitement pour les femmes présentant des saignements anormaux qui sont à la recherche d un mode de contraception fiable. Progestatifs oraux Les progestatifs cycliques, comme l acétate de médroxyprogestérone ou la noréthindrone (ou la noréthistérone), administrés pendant de 12 à 14 jours chaque mois constituent un moyen reconnu d assurer la prise en charge des saignements anovulatoires. Ce schéma posologique permettra l atteinte d une régularité menstruelle chez près de 50 % des femmes présentant des cycles irréguliers 33, en plus de conférer l avantage supplémentaire de protéger l endomètre contre les effets des œstrogènes non compensés. Toutefois, les progestatifs administrés pendant la phase lutéale ne constituent pas, seuls, un moyen efficace d assurer la prise en charge des saignements menstruels réguliers abondants. Les études se penchant sur les effets de la NET (administrée à raison de 5 mg par voie orale, 2 ou 3 fois par jour, pendant de 7 à 11 jours par mois) chez des femmes qui connaissent MAY JOGC MAI 2013 S15

18 Saignements utérins anormaux chez les femmes préménopausées des saignements menstruels réguliers abondants ne sont pas parvenues à démontrer une baisse significative de la perte sanguine moyenne, par comparaison avec la valeur de départ 34. Une méta-analyse Cochrane englobant sept essais randomisés en est venue à la conclusion que l utilisation cyclique de progestatifs administrés pendant la phase lutéale était considérablement moins efficace, pour la prise en charge de la «ménorragie», que les AINS, l acide tranexamique ou le danazol 35. Parmi les effets indésirables courants des progestatifs oraux, on trouve la sensibilité mammaire, la rétention hydrique, le gain pondéral, la céphalée et l acné. En revanche, il a été démontré que les progestatifs oraux à cycle prolongé et à forte dose atténuent les pertes menstruelles chez les femmes qui connaissent des saignements menstruels abondants. Un schéma posologique prolongé de NET administré de façon cyclique par voie orale, à raison de 5 mg trois fois par jour pendant 21 jours (jours 5 à 26), a été comparé au SIU-LNG dans le cadre d un essai ayant porté sur 44 femmes qui présentaient des cycles réguliers 36. Les deux groupes ont connu une baisse significative en matière de perte sanguine moyenne, par comparaison avec la valeur de départ (87 %), mais la baisse s est avérée plus importante chez les femmes qui avaient été affectées au hasard au groupe «SIU-LNG». Toutefois, les patientes qui ont pris de fortes doses de NET par voie orale étaient plus susceptibles d estimer que leur traitement s avérait inacceptable en raison de ses effets indésirables : 78 % d entre elles ont refusé de poursuivre le traitement après trois mois. La probabilité que ce schéma posologique à forte dose donne lieu à des effets indésirables significatifs est susceptible d en limiter sa commodité. Une certaine proportion des femmes qui prennent la pilule de progestatif seul (PPS) à des fins contraceptives en viendront à connaître une baisse de la perte sanguine menstruelle. Ce schéma posologique quotidien (non cyclique) à faible dose de NET administrée par voie orale (0,35 mg) n a pas fait l objet d études à titre de traitement contre les saignements utérins anormaux. Progestatif injectable Bien qu il s agisse d un excellent moyen de contraception, l acétate de médroxyprogestérone-retard est souvent utilisé en pratique clinique pour la prise en charge des saignements menstruels abondants. L AMPR supprime l ovulation et la stéroïdogénèse ovarienne, atténuant ainsi la stimulation à médiation œstrogénique de l endomètre et entraînant, en bout de ligne, une atrophie endométriale. Dans le cadre des essais examinant l efficacité contraceptive de l AMPR, plus de la moitié des femmes sont devenues aménorrhéiques après un an; toutefois, bon nombre d entre elles ont signalé des saignements non prévus au cours des quelques premiers mois 37. En plus de la microrragie ou de la métrorragie irrégulière, d autres effets indésirables sont couramment signalés, dont la sensibilité mammaire, la nausée, le gain pondéral, les perturbations de l humeur et une faible baisse de la densité minérale osseuse (laquelle est réversible à la suite de l abandon du traitement). Aucun essai se penchant sur les effets de l AMPR sur les saignements utérins anormaux n a été publié. Système intra-utérin à libération de lévonorgestrel En l absence d une pathologie structurelle significative, il a été démontré que le SIU-LNG entraîne une baisse considérable des pertes menstruelles; l utilisation de ce dispositif a récemment été approuvée par Santé Canada pour la prise en charge de la ménorragie idiopathique 38,39. On a également constaté que le SIU-LNG permettait une atténuation de la dysménorrhée 40 et des douleurs pelviennes attribuables à l endométriose 41,42. Ce dispositif de 32 mm administre 20 μg de lévonorgestrel directement dans l endomètre chaque jour, entraînant ainsi une atrophie endométriale et une baisse de la densité vasculaire utérine moyenne 42. Des concentrations minimales de LNG sont absorbées dans la circulation générale (de 0,4 à 0,6 nmol/l), ce qui limite la probabilité de constater des effets indésirables hormonaux affectant l organisme entier 43. Il a été démontré que l effet contraceptif et la maîtrise des saignements utérins duraient jusqu à cinq ans 43. Une diminution de la perte sanguine menstruelle de 86 % à 3 mois et de 97 % à 12 mois a été démontrée dans le cadre d une étude à une seule branche qui portait sur l utilisation du SIU-LNG chez des femmes présentant une ménorragie; de nombreuses autres études ont signalé des résultats semblables 38,44. Il a été démontré que le taux d hémoglobine et le taux sérique de ferritine augmentent à la suite de l insertion du SIU-LNG chez des femmes dont l anémie est attribuable à des saignements menstruels abondants 45,46. Bon nombre de femmes deviendront totalement aménorrhéiques (taux signalés se situant entre 20 % et 80 % à un an) 47. Il a été démontré que le SIU- LNG est substantiellement supérieur à d autres traitements médicaux, y compris les AINS et l acide tranexamique 39. Aucun essai comparant l efficacité du SIU-LNG à celle des contraceptifs hormonaux combinés pour contrer les saignements utérins anormaux n a encore été publié. Plusieurs essais cliniques ont comparé l efficacité et l acceptabilité du SIU-LNG à celles des traitements chirurgicaux (y compris l ablation et l hystérectomie) pour ce qui est de la prise en charge des saignements anormaux. S16 MAY JOGC MAI 2013

19 CHAPITRE 3 : Traitement médical Une méta-analyse Cochrane de huit essais comparant le traitement médical à toutes les méthodes chirurgicales a constaté que malgré le fait que la destruction de l endomètre (et particulièrement l hystérectomie) permette de réduire plus efficacement la perte sanguine menstruelle, le SIU- LNG permet une amélioration équivalente en matière de qualité de vie 48. Hurskainen et coll. ont affecté au hasard des femmes qui présentaient une ménorragie à un groupe devant subir une hystérectomie ou à un groupe devant se faire insérer un SIU-LNG. Les deux groupes ont présenté des scores semblables de qualité de vie liée à la santé à cinq ans 49. Dans le cadre d une étude portant sur des femmes qui attendaient de subir une hystérectomie, les utilisatrices de SIU-LNG ont été comparées à des femmes dont le maintien était assuré au moyen de divers autres traitements médicaux 50. Plus des deux tiers des utilisatrices de SIU-LNG en sont venues à annuler leur chirurgie, par comparaison avec seulement 14,3 % des femmes du groupe «témoin» 50. Parmi les effets indésirables qui se manifestent le plus couramment à la suite de l insertion d un SIU-LNG, on trouve les saignements irréguliers et la microrragie, les crampes et des effets indésirables hormonaux tels que la sensibilité mammaire, les perturbations de l humeur et l acné. Les symptômes hormonaux sont habituellement légers et se dissipent avec le temps : seulement une ou deux femmes sur 100 abandonnent le traitement à un an en raison de ces symptômes 51. Bien que la présence de saignements irréguliers à la suite de l insertion soit courante, ces saignements en viennent habituellement à se résorber; ainsi, les patientes devraient être conseillées en conséquence. On a signalé que la fréquence des saignements irréguliers et prolongés (plus de huit jours) passait de 20 %, au cours du premier mois, à seulement 3 %, à trois mois 52. Les saignements irréguliers post-insertion pourraient prendre plus de temps à se résorber chez les femmes présentant une ménorragie (on a signalé que cela pouvait prendre en moyenne jusqu à six mois) 53. Le LNG compte un nombre limité de contre-indications, mais l insertion du SIU-LNG nécessite une cavité endométriale de 6 à 9 cm de longueur et ne présentant qu une distorsion minimale. Le risque d expulsion et de perforation dépend, en partie, de la compétence du fournisseur de soins qui procède à l insertion du dispositif. Le risque global de perforation au moment de l insertion est inférieur à 1 sur Bien que la probabilité d une expulsion soit de 1 sur 20 sur cinq ans, elle est plus susceptible de se produire au cours des premières règles suivant l insertion 55. Le SIU-LNG devrait être utilisé avec prudence chez les femmes qui sont gravement immunodéficientes ou exposées à des risques élevés de contracter des infections transmissibles sexuellement 39. Le risque de voir apparaître un syndrome inflammatoire pelvien atteint son apogée au cours des vingt premiers jours suivant l insertion du SIU-LNG; il est inférieur à 1 % chez les femmes exposées à de faibles risques 56. Danazol Le danazol provoque une atrophie endométriale en inhibant la stéroïdogénèse ovarienne par l intermédiaire de la suppression de l axe hypophyso-ovarien 57 ; on a signalé qu il permettait de réduire les pertes menstruelles dans une proportion allant jusqu à 80 % 54,58. Les schémas posologiques habituellement prescrits vont de 100 à 400 mg/jour en doses fractionnées, les doses accrues étant généralement plus efficaces que les doses moindres pour ce qui est de la maîtrise des saignements. Lorsque des doses moindres de 100 à 200 mg/jour sont utilisées, près de 20 % des femmes deviendront aménorrhéiques et la majorité des femmes deviendront oligoménorrhéiques 59. Le danazol est associé à considérablement plus d effets indésirables que les autres traitements médicaux, dont particulièrement le gain pondéral, l acné et les effets androgéniques. Agonistes de la gonadolibérine Les agonistes de la GnRH provoque un état hypogonadique réversible. Chez les femmes préménopausées, l atrophie endométriale et l aménorrhée sont habituellement atteintes dans une période de trois à quatre semaines 60. En plus de permettre une prise en charge efficace des saignements menstruels abondants, les agonistes de la GnRH offre un soulagement en ce qui concerne la dysménorrhée associée à l adénomyose et à l endométriose 60. L utilisation à long terme d agonistes de la GnRH est limitée par d importants effets indésirables (dont l ostéalgie et la perte de densité osseuse) et des effets hypœstrogéniques (dont les bouffées de chaleur, les sueurs nocturnes et la sécheresse vaginale). La mise en œuvre d un traitement de compensation au moyen de progestatifs et d œstrogènes à faible dose minimisera les effets indésirables; un traitement de compensation devrait être administré lorsque le traitement aux agonistes de la GnRH se prolonge au-delà de six mois 61. Il a été démontré que les agonistes de la GnRH entraînaient la baisse du volume de l utérus et des léiomyomes dans une proportion pouvant aller jusqu à 60 % 62 (ils sont donc souvent utilisés dans le cadre d un traitement préopératoire à court terme); toutefois, leurs effets sont réversibles à la suite de l abandon du traitement 62. L utilisation à long terme d agonistes de la GnRH en présence de saignements anormaux devrait être limitée aux scénarios dans le cadre desquels l utilisation d autres traitements médicaux ou chirurgicaux est contre-indiquée. Les patientes devraient être avisées de la possibilité d une exacerbation temporaire des symptômes immédiatement à la suite de l injection d agonistes de la GnRH. MAY JOGC MAI 2013 S17

20 Saignements utérins anormaux chez les femmes préménopausées CONSEIL CLINIQUE L utilisation à long terme d agonistes de la GnRH en présence de saignements anormaux devrait être limitée aux scénarios dans le cadre desquels l utilisation d autres traitements médicaux ou chirurgicaux est contre-indiquée. Déclarations sommaires 6. Une fois que la présence d une tumeur maligne ou d une pathologie pelvienne significative a été écartée, la mise en œuvre d un traitement médical constitue une option thérapeutique de première intention efficace pour ce qui est des saignements utérins anormaux. (I) 7. La mise en œuvre d un traitement médical adapté aux objectifs thérapeutiques, aux souhaits en matière de contraception, aux pathologies médicales sous-jacentes et à la tolérance quant aux effets indésirables d une patiente donnée permettra de favoriser l observance et de maximiser la probabilité de réussite du traitement. (III) Recommandations 11. Des options non hormonales, telles que les anti-inflammatoires non stéroïdiens et les antifibrinolytiques, peuvent être utilisées efficacement pour assurer la prise en charge des saignements menstruels abondants dont la manifestation est principalement cyclique ou prévisible. (I-A) 12. Les contraceptifs oraux combinés, l acétate de médroxyprogestérone-retard et le système intrautérin à libération de lévonorgestrel permettent une diminution considérable des saignements menstruels et devraient être utilisés pour traiter les femmes présentant des saignements utérins anormaux qui souhaitent obtenir une contraception efficace. (I-A) 13. Les progestatifs cycliques administrés pendant la phase lutéale ne permettent pas une diminution efficace de la perte sanguine; ainsi, ils ne devraient pas être utilisés à titre de traitement visant particulièrement les saignements menstruels abondants. (I-E) 14. Le danazol et les agonistes de la gonadolibérine permettront une diminution efficace des saignements menstruels, et pourraient être utilisés en présence de scénarios dans le cadre desquels l utilisation d autres traitements médicaux ou chirurgicaux a échoué ou est contre-indiquée. (I-C) 15. Les patientes qui prennent un agoniste de la gonadolibérine pendant plus de six mois devraient se voir prescrire une hormonothérapie de compensation, lorsque celle-ci n a pas déjà été mise en œuvre au début du traitement à l agoniste de la gonadolibérine. (I-A) RÉFÉRENCES 1. Willman EA, Collind WD, Clayton SC. Studies on the involvement of prostaglandins in uterine symptomatology and pathology. BJOG 1976;83: Smith SK, Abel MH, Kelly RW, Baird DT. Prostaglandin synthesis in the endometrium of women with ovular dysfunctional uterine bleeding. BJOG 1981;88: Dawood MY. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and reproduction. Am J Obstet Gynecol 1993;169: Lethaby A, Augwood C, Duckitt K, Farquhar C. Nonsteroidal antiinflammatory drugs for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst Rev 2007;4:CD Elder MG. Prostaglandins and menstrual disorders. BJOG 1993;287: Milsom I, Andersson K, Andersch B, Rybo G. A comparison of fluribuprofen, tranexamic acid, and a levonorgestrel-releasing intrauterine contraceptive device in the treatment of idiopathic menorrhagia. AJOG 1991;164: Bonnar J, Sheppard BL. Treatments of menorrhagia during menstruation: randomised controlled trial of ethamsylate, mefenamic acid, and tranexamic acid. BMJ 1996;313: Fraser IS, McCarron G. Randomized trial of 2 hormonal and 2 prostaglandin-inhibiting agents in women with a complaint of menorrhagia. Aust N Z J Obstet Gynaecol 1991;31: Reid PC, Virtanen-Kari S. Randomised comparative trial of the levonorgestrel intrauterine system and mefenamic acid for the treatment of idiopathic menorrhagia: a multiple analysis using total menstrual fluid loss, menstrual blood loss and pictoral blood loss assessment charts. BJOG 2005;112: Dockeray CJ, Sheppard BL, Bonnar J. Comparison between mefenamic acid and danazol in the treatment of established menorrhagia. BJOG 1989;96: Hall P, MacLachlan N, Thorn N, Nudd MWE, Taylor GG, Garrioch DB. Control of menorrhagia by the cyclo-oxygenase inhibitors naproxen sodium and mefenamic acid. BJOG 1987;94: Bonnar J, Sheppard BL, Dockeray CL. The haemostatic system and dysfunctional uterine bleeding. Res Clin Forums 1983;5: Gleeson N, Devitt M, Sheppard BL. Endometrial fibrinolytic enzymes in women with normal menstruation and dysfunctional uterine bleeding. BJOG 1993;100: Menzies SA, Hartley JA, Hitchcock ER. The effect of tranexamic acid on bleeding time and haemostasis. Neurochirurgia (Stuttg) 1991;34: Gleeson N, Buggy F, Sheppard BL. The effect of tranexamic acid on measured menstrual loss and endometrial fibrinolytic enzymes in dysfunctional uterine bleeding. Acta Obstet Gynecol Scand 1994;73: Lethaby A, Farhuhar C, Cooke I. Antifibrinolytics for heavy menstrual bleeding. Cochrane Database Syst Rev 2000;4:CD S18 MAY JOGC MAI 2013

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