23/09/2013 DE WAARD Aurianne L2 Génétique médicale N. LEVY/M. KRAHN 6 pages
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1 23/09/2013 DE WAARD Aurianne L2 Génétique médicale N. LEVY/M. KRAHN 6 pages Introduction à la Génétique Médicale : Les champs de la Génétique Médicale, La place de Plan : A. Rappels fondamentaux I. Le support de l'information génétique II. Remaniement du génome humain III. Les différentes techniques d'analyse du génome humain B. Champs et particularités de la génétique médicale A. Rappels fondamentaux I. Le support de l'information génétique Le 25 avril 1953 apparaît dans Nature «A structure for Desoxyribose Nucleic acid». F. Crick et J. Watson reçoivent en 1962 le prix Nobel de physiologie ou médecine. L'ADN est copié à travers de générations cellulaires successives, c'est la réplication cellulaire. Il est traduit en protéines via la transcription en ARN qui est ensuite traduit en protéine. L'ADN peut également se réparer en cas de besoin. L'information génétique est donc contenue dans l'adn. Le génome humain comporte : Le génome nucléaire qui est composé d'environ bp et 23 paires de chromosomes. Sa partie codante est de bp (soit 1 à 3%) ce qui représente à gènes. Le génome mitochondrial, qui est circulaire et il ne comporte que 16,6 kbp soit 37 gènes. Ce génome a uns transmission uniquement maternelle. L'unité de mesure de l'adn est la paire de base (base pair, bp). 1kb=1000bp 1Mb=1 million de bp Le génome nucléaire représente la quasi totalité du génome humain. Les histones lui permettent de se condenser à plusieurs niveaux. En effet, l'adn est hypercompacté en chromosomes lors de la métaphase de la division cellulaire alors qu'il est décondensé sous forme de chromatine pendant l'interphase. Définition : Un gène est un segment d'adn porteur de l'information génétique permettant la synthèse d'une ou de plusieurs protéines ou ARN. Par conséquent, tous les gènes ne conduisent pas à la formation d'une protéine. En effet, certains gènes donnent des ARN non traduits en protéines qui peuvent par exemple avoir un rôle régulateur sur d'autres gènes. Le gène est porteur de deux parties essentielles : la séquence codante transcrite et les séquences régulatrices non transcrites. 1/6
2 L'information génétique pour la synthèse des protéines («séquence codante») est contenue dans les exons mais attention, certains exons peuvent être néanmoins non codants (et donner des ARN régulateurs par exemple). Il existe des séquences régulatrices pour la transcription, la maturation de l'arnm (via l'épissage), la stabilité de l'arnm etc. On peut donc trouver ces séquences régulatrices à tout endroit du gène, en région codante (les exons) ou non codante (les introns, en région 5'UTR avant le premier exon, 3'UTR après le dernier exon...). La séquence codante comporte donc deux niveaux d'information : la séquence nucléotidique qui détermine la séquence d'acides aminés de la protéine codée. La séquence nucléotidique qui comporte les séquences régulatrices (notamment impliquées dans l'épissage). Il y a donc un chevauchement entre les séquences codantes et les séquences régulatrices. On peut donc dire que toute mutation en séquence codante peut avoir soit un effet direct sur la protéine soit un effet inattendu par atteinte d'éléments régulateurs. L'épissage est l'élimination des introns, et par conséquent les rapprochement des exons. Définitions : La traduction est le passage de l'arnm à la protéine. Le code génétique : la séquence nucléotidique dans l'adn (et transcrite en ARNm) spécifie l'ordre des acides aminés dans la protéine. 2/6
3 Un codon est une séquence de 3 bases correspondant à un acide aminé. Le génotype est la composition génétique d'un individu. Il s'étudie à trois échelles : nucléotidique, chromosomique et génique. Le phénotype est l'ensemble des caractéristiques observables d'un individu : le phénotype «sauvage» est la phénotype normal d'un individu on parle de phénotype «muté» ou «délétère» en cas de phénotype anormal. La génétique médicale établit le lien entre génotype et phénotype. II. Remaniement du génome humain Une mutation désigne n'importe quel changement intervenu dans la séquence d'adn sans préjuger de sa pathogénicité et ce à l'échelle du gène ou du chromosome. On parle aussi de «VARIANTS» (on peut citer l'exemple bien connu de la trisomie 21). C'est le moteur de l'évolution, la source de la diversité entre individus mais les mutations peuvent être aussi à l'origine de maladies génétiques monogéniques et de prédispositions (dans les maladies polyfactorielles). Le résultat dépend de l'effet fonctionnel de la mutation : neutre «amélioration de fonction»: diversité, évolution «altération de fonction» : effet pathogène Le polymorphisme correspond à des mutations non pathogènes, sans effet délétère. La variabilité du génome humain Dans 2 génomes humains tirés au hasard, 99,9% des deux séquences d'adn sont identiques. Il existe donc seulement 0,1% de différence entre les génomes humains (soit 3,5 millions de différences par génome). On retrouve différents types de variations, plus ou moins communes : Les SNPs sont les plus communes et désignent une substitution au niveau d'un nucléotide. Ils sont très nombreux (plus de 107 par génome) soit 1 toutes les 300bp. Les CNVs sont des variations du nombre d'exemplaires contigus de grands segments génomiques (quelques kb à plusieurs Mb). Le nombre de copies d'un gène peut ainsi varier selon les individus. On classe ces lésions en fonction de leur taille : à l'échelle du chromosome on parle de macrolésions, il existe des tailles intermédiaires qui sont des macro ou microlésions. à l'échelle du gène on parle de microlésions, 3/6
4 III. Les différentes techniques d'analyse Rappel (le prof est vraiment passé vite dessus) : 4/6
5 Attention, le «vrai bilan génétique» n'existe pas! On faut donc choisir la technique d'analyse en fonction de l'anomalie génétique recherchée (notamment en fonction de sa taille) et en fonction de l'indication. L'interprétation se fait en fonction des données cliniques et biologiques. Une nouvelle ère : le génome personnel : Human Genom Project : le génome humain a été séquencé dans un projet international à 3milliards de dollars : le séquenceur à haut débit permet de séquencer un génome humain en une semaine pour dollars. B. Champs et particularités de la génétique médicale C'est une spécialité médicale particulière par la nombre d'individus concernés, par la nature et la diversité des affections génétiques et par les particularités liées au caractère familial d'une part et au caractère prédictif d'autre part. -Les maladies génétiques : Pathologies chromosomiques : 60% des fausses couches spontanées au premier trimestre 7% des morts nés 0,62% des naissances Maladies mendéliennes (c'est à dire monogéniques) : moins de 1% des naissances vivantes, plus de 5000 ont été décrites à ce jour, la plupart sont des maladies rares. Maladies communes (diabète, HTA...) comportant une composante génétique : 15% des individus sont concernés. - Variété des affections concernées : Anomalies de reproduction : pouvant conduire par exemple à un avortement Chez les enfants : Retard mental avec la trisomie 21 (1 enfant sur 700) et le chromosome X fragile chez les garçons (1 sur 2000). Plusieurs centaines de syndromes géniques ou chromosomiques. Maladies chroniques comme la mucoviscidose (1 enfant sur 2500) ou encore des myopathies (de Duchenne notamment) Chez les adultes : Maladies neurodégénératives (Huntington) Cancers familiaux (5 à 10 % des cancers ont une composante génétique) 5/6
6 Une maladie rare est une affection touchant moins d'1 personne sur 2000, ce ne sont pas forcément des maladies génétiques (et les maladies génétiques ne sont pas forcément des maladies rares ex : trisomie 21). En France, on dit qu'une maladie est rare si moins de de personnes en sont atteintes. On dénombre environ 7000 maladies rares dont 80% sont d'origine génétique. Les maladies rares concernent 3 à 4 millions de français, et 25 millions d'européens. Un grand nombre d'entre elles sont aussi dites «orphelines» car les populations concernées ne bénéficient pas de réponse thérapeutique à cause du manque de connaissance à leur sujet. Un plan «maladies rares» a été mis en place pour une meilleure prise en charge hospitalière des patients concernés. Toutes les disciplines sont concernées par la génétique et en particulier la pédiatrie+++, la neurologie+++ et l'oncologie+++. La génétique médicale est une discipline clinico-biologique : Biologique avec les laboratoires de cytogénétique et de génétique moléculaire, dont l'évolution technologique est permanente, Clinique par les diagnostics prénataux et préimplantatoires, le conseil génétique (prise en charge, information sur le risque..) avec des particularités liées d'une part au caractère familial et d'autre part au caractère prédictif. Une éthique et une législation spécifiques ont été mises en place. 6/6
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