Les antagonistes des récepteurs de l angiotensine II

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1 Les antagonistes des récepteurs de l angiotensine II Dr Bruno Laviolle Service de pharmacologie Centre d'investigation Clinique INSERM 0203 CHU de Rennes - Université de Rennes 1 Janvier 2011 Le SRAA Rappels physiopathologiques (1) Rappels physiopathologiques (2) L'angiotensine II : - Principale hormone vasoactive du SRAA - Se lie à des récepteurs spécifiques (AT1 et AT2) dans divers tissus ARA II IEC 1

2 Rappels physiopathologiques (2) Effets physiologiques de l'angiotensine II : - Vasoconstriction, stimulation de sécrétion d'aldostérone, rétention hydrosodée, stimulation sympathique, stimulation de la croissance cellulaire - Essentiellement par l'intermédiaire du récepteur de type 1 (AT1) Mécanisme d action des ARA II (1) Spécifiques du récepteur AT1 de l'angiotensine II responsables des effets connus de l'angiotensine II Suppriment l'effet rétroactif négatif de l'angiotensine II sur la sécrétion de rénine d où de l'activité rénine plasmatique et de l'angiotensine II plasmatique Malgré ces augmentations, l'action antihypertensive et la diminution de l'aldostérone plasmatique se maintiennent, traduisant un blocage efficace des récepteurs de l'angiotensine II Mécanisme d action des ARA II (2) Effets pharmacologiques ceux des IEC moins les effets d'inhibition du catabolisme de la bradykinine (toux ou d'angio-œdème) Commercialisés seuls ou en association à un diurétique thiazidique Losartan Valsartan Irbésartan COZAAR* Cp 50 mg TAREG* Cp 40 et 80 mg NISIS* Cp 40 et 80 mg APROVEL* Cp 75, 150 et 300 mg Candésartan KENZEN* Cp 4 et 8 mg ATACAND* Cp 4, 8 et 16 mg Telmisartan Eprosartan Olmésartan PRITOR* Cp 40 et 80 mg TEVETEN* Cp 300mg ALTEIS* Cp 20 mg OLMETEC* Cp 20mg Losartan HYZAAR* Cp + Hydrochlorothiazide Valsartan COTAREG* Cp + Hydrochlorothiazide Irbésartan CO-APROVEL* Cp + Hydrochlorothiazide 2

3 Pharmacocinétique des ARA II (1) Absorption rapide par voie orale Le candésartan cilexetil est transformé en produit actif : le candésartan Forte liaison aux protéines plasmatiques (>99% pour le candésartan, % pour le valsartan) Demi-vie courte pour candesartan cilexetil et losartan ( 4 h) intermédiaire pour valsartan (6-10 h) longue pour irbesartan et telminsartan (11-38 h) Pharmacocinétique des ARA II (2) Métabolisme hépatique faible Elimination essentiellement biliaire (fécès) et un peu rénale et sous forme inchangée Effets indésirables Altération de la fonction rénale : augmentation de la créatinine et/ou de l'urée sanguine Hypotension artérielle Hyperkaliémie Toux moins fréquente qu avec les IEC 3

4 Précaution d emploi Association de plusieurs médicaments bloquant le système rénine-angiotensine-aldostérone : association déconseillée avec un IEC et un diurétique hyperkaliémiant (par exemple la spironolactone ou l'éplérénone etc...) Événement indésirable Spironolactone (n 214) Placebo + IEC Pas de spironolactone (n 1056) Candésartan cilexetil + IEC Spironolactone (n 222) Pas de spironolactone (n 1054) Hypotension 18,2 % 12,9 % 29,3 % 21,2 % Anomalie de la fonction rénale/ aggravation de la dysfonction rénale 11,7 % 8,5 % 22,5 % 13,5 % Hyperkaliémie 3,7 % 3,4 % 15,3 % 8,3 % Indications Hypertension artérielle essentielle Insuffisance cardiaque de classe II à III NYHA avec dysfonction systolique ventriculaire gauche (FEVG 40 %) : en cas d'intolérance aux inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) ou en association avec un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) chez les patients restant symptomatiques sous IEC Contre indications Absolues : Hypersensibilité A partir du 2e trimestre de la grossesse Relatives : Sténose bilatérale rénale ou sténose artérielle sur rein unique Association avec les diurétiques épargneurs de potassium, les sels de potassium, le lithium Allaitement 4

5 Effets hémodynamiques à long terme des antihypertenseurs (Goodman & Gilman's 10th Edition) Fréquence cardiaque Débit cardiaque Résistances périphériques Volume plasmatique Activité rénine plasmatique Alpha bloquants Bêta-bloquants Diurétiques thiazidiques Antihypertenseurs centraux Médicaments du système rénineangiotensine Inhibiteurs calciques dihydropyridines augmenté, diminué, inchangé, inchangé ou modérément augmenté, inchangé ou modérément diminué ARA II vs BB et HTA ARA II vs BB et HTA Effets indésirables 5

6 ARA II vs BB et HTA ARA II et insuffisance cardiaque Insuffisance cardiaque Stimulation du SRAA vasoconstriction, rétention hydro sodée, remodelage cardiaque Amélioration dose-dépendante de l hémodynamique systémique ARA II et insuffisance cardiaque Diminution de la dilatation VG et de la fibrose 6

7 ARA II et insuffisance cardiaque Arrêts de TT : - Placebo : 18% - Candesartan : 24 % - p<0,001 ARA II et insuffisance cardiaque Association IEC ARA II dans l insuffisance cardiaque IEC+ARA II : du taux d arrêt de traitement pour évènements indésirables Arch Intern Med 2007; 167:

8 Association IEC ARA II dans l insuffisance cardiaque Arch Intern Med 2007; 167: IEC+ARA II : du taux d insuffisance rénale et d hyperkaliémies sévères Idem pour les hypotensions sévères 8

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