Les échos de l European Stroke Conference (Hambourg, mai 2011)

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1 Les échos de l European Stroke Conference (Hambourg, mai 2011) n Cette année, l European Stroke Conference s est déroulée à Hambourg, en Allemagne. Ce congrès est désormais inscrit comme la référence mondiale de la pathologie neurovasculaire. Plus de 300 communications orales et un millier de posters ont été présentés aux quelque participants venus des 5 continents. Une vue exhaustive est bien sûr impossible, aussi, les données présentées dans cet article sont issues d un choix personnel qui reste bien entendu discutable. Yannick Béjot* Epidémiologie des AVC La recherche de nouveaux facteurs favorisant la survenue d un AVC a été développée sous plusieurs aspects au cours du congrès. L équipe de Sainte-Anne, par l intermédiaire de V. Guiraud, a présenté les résultats d une étude visant à évaluer l impact des facteurs précipitants (ou triggers) dans la survenue des infarctus cérébraux (1). Sur la base de 217 patients consécutifs présentant un infarctus cérébral et recrutés dans l unité neurovasculaire de Sainte-Anne, les auteurs ont utilisé un questionnaire standardisé afin d identifier ces facteurs (consommation importante d alcool, colère, exercice physique intense, consommation de drogue ou acte sexuel dans les 24 heures précédant l infarctus cérébral). En utilisant une méthodologie case-crossover, ils ont démontré que l exercice physique intense, l acte sexuel ou une colère étaient associés à la survenue d un infarc- * Service de Neurologie, CHU de Dijon et Registre Dijonnais des AVC (EA4184), Hôpital Général, Dijon tus cérébral. Les mécanismes soustendant ces associations restent à déterminer. Un symposium entier a été consacré à l impact des facteurs environnementaux sur le risque de survenue d un AVC. Plusieurs aspects ont été abordés, notamment l influence des conditions météorologiques (en particulier les variations de température), de la pollution atmosphérique (principalement pollution à l ozone, au NO 2 et aux particules fines), et des conditions socio-économiques du milieu de vie (2-5). Ce symposium a permis de démontrer les difficultés méthodologiques rencontrées pour l étude de ces facteurs et les modalités permettant d y remédier afin d accroître les connaissances dans ce domaine. Une étude reposant sur une base de données nationale américaine a mis en évidence une augmentation de la prévalence des cancers au sein des patients hospitalisés pour AVC entre 1997 et Ainsi, près d un patient sur 10 avec un AVC est porteur d un cancer, touchant par ordre de fréquence la prostate (21 %), le sein (19 %), l estomac (16 %) ou le côlon (13 %) (6). Enfin, l équipe du registre des AVC du Sud londonien a présenté les données concernant l évolution entre 1995 et 2008 de la mortalité post-avc à 90 jours et 1 an (7). Une baisse significative a été ainsi notée (de 32,6 % à 20,9 % pour la mortalité à 90 jours, et de 40,7 % à 27,3 % pour la mortalité à un an), attribuée notamment à l implantation d unités de soins intensifs neurovasculaires dans le pays. Prévention des AVC Le rivaroxaban : nouvelle arme thérapeutique chez les patients présentant une fibrillation auriculaire? La course aux nouveaux anticoagulants oraux dans la fibrillation auriculaire (FA) est lancée. Plusieurs communications ont 414 Neurologies Septembre 2011 vol. 14 numéro 140

2 Les échos de l European Stroke Conference rappelé qu en dépit d une bonne efficacité de la warfarine en prévention des AVC chez les patients présentant une FA, celle-ci reste sous-utilisée du fait notamment des contraintes liées à la surveillance de l INR (8, 9). En attendant la mise sur le marché annoncée du dabigatran, un inhibiteur direct de la thrombine dont l efficacité en prévention des AVC chez les patients porteurs d une FA a été démontrée par l étude RELY (Randomized Evaluation of Long term Anticoagulant Therapy) (10), les regards étaient tournés vers le rivaroxaban, un inhibiteur direct du facteur Xa, actif par voie orale. Les résultats de l étude ROCKET- AF (Rivaroxaban Once daily oral direct Factor Xa inhibition Compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and embolism Trial in Atrial Fibrillation) ont été presentés (11). ROCKET-AF est une étude conduite chez patients présentant une FA non valvulaire, recrutés dans centres, répartis dans 45 pays. Ces patients étaient à haut risque puisque seuls 10 % d entre eux avaient un score CHADS2 à 2 et 55 % d entre eux avaient un antécédent d AVC ou d AIT. Les patients étaient randomisés en 2 groupes, l un traité par rivaroxaban à la dose de 20 mg/j (ou 15 mg/j chez les patients présentant une clairance de créatinine entre 30 et 49 ml/min), l autre traité par warfarine, avec un INR cible de 2,5. L étude était conduite en double-aveugle grâce à une procédure en double-dummy, tous les patients subissant des dosages réguliers de l INR. Le critère principal de jugement était la survenue d un AVC ou d une embolie systémique durant un suivi maximal de 960 jours. L étude a conclu à une non-infériorité du rivaroxaban par rapport à la warfarine. De plus, en analyse per protocole, le rivaroxaban était significativement supérieur à la warfarine, mais ce résultat ne fut pas retrouvé significatif en analyse en intention de traiter. Concernant le risque hémorragique, aucune différence ne fut retrouvée entre les groupes pour l ensemble des hémorragies, les hémorragies majeures, ou les hémorragies mineures. Toutefois, dans le groupe traité par rivaroxaban une réduction significative de 33 % des hémorragies intracrâniennes, et de 50 % des hémorragies fatales fut notée. En analyse de sous-groupes, la non-infériorité du rivaroxaban était également retrouvée chez les patients ayant un antécédent d AVC ou d AIT, sans réduction du risque d hémorragies intracrâniennes et d hémorragies fatales. Ainsi, le rivaroxaban se présente comme une alternative à la warfarine en prévention primaire et secondaire chez les patients porteurs d une FA. Etude PERFORM : une déception Les résultats de l étude PERFORM (Prevention of cerebrovascular and cardiovascular Events of ischaemic origin with terutroban in patients with a history of ischaemic stroke or transient ischaemic attack) ont été présentés en session plénière par M.G. Bousser (12). Cette étude internationale (802 centres dans 46 pays), randomisée, en double aveugle, visait à tester la supériorité du terutroban sur l aspirine, en prévention secondaire des infarctus cérébraux, rétiniens ou AIT. Le terutroban est un puissant antagoniste sélectif des récepteurs TP du thromboxane A2. Les études précliniques ont démontré que cette molécule possède des effets anti-thrombotiques, anti-vasoconstricteurs et anti-athéromateux. L étude a inclus patients de plus de 55 ans ayant présenté un infarctus cérébral, rétinien, ou un AIT. Le critère principal de jugement était un critère composite associant récidive d infarctus cérébral fatal ou non, infarctus du myocarde fatal ou non, ou autre décès vasculaire (à l exclusion des hémorragies fatales). L étude fut arrêtée prématurément après un suivi moyen de 28 mois pour des raisons de futilités. Aucune différence significative entre les deux traitements ne fut mise en évidence concernant la survenue du critère principal de jugement (11 % dans chacun des groupes), ni les critères secondaires et tertiaires. Un excès d hémorragies mineures fut même rapporté dans le groupe traité par terutroban, sans autre différence sur les critères de tolérance du produit. En analyse de sous-groupes, le terutroban n était supérieur à l aspirine que chez les patients ayant un antécédent d aspirine. Néanmoins, cette différence pourrait ne témoigner que d une résistance à l aspirine chez ces patients, plutôt que d une plus grande sensibilité au terutroban. Phase aiguë de l AVC et pronostic L avenir passera-t-il par le ténectéplase? Le ténectéplase est une molécule d activateur du plasminogène activé génétiquement modifié qui possède, selon les études précliniques, des propriétés pharmacocinétiques plus favorables, une meilleure efficacité et un moindre risque hémorragique par rapport au rt-pa classique. Les résultats d une étude incluant 75 patients présentant un infarctus cérébral de moins de 6 heures avec présence à l angioscanner cérébral Neurologies Septembre 2011 vol. 14 numéro

3 d une occlusion artérielle intracrânienne et au scanner de perfusion d une pénombre ischémique, ont été présentés en session plénière (13). Les patients étaient randomisés en 3 groupes : rt-pa 0,9 mg/kg, ténectéplase 0,1 mg/kg, ou ténectéplase 0,25 mg/kg, par voie intraveineuse. Ainsi, les taux de reperfusion à 24 heures étaient supérieurs chez les patients traités par ténectéplase comparés à ceux recevant le rt-pa (77,5 % versus 55,4 % ; p = 0,01), avec une amélioration du score NIH significativement plus marquée. De plus, une tendance à une réduction du risque d hématome cérébral et de celui de décès ou de handicap sévère à 3 mois fut notée. Cette étude ouvre des perspectives intéressantes pour le développement de cette molécule et l utilisation de l imagerie multimodale pour la sélection des patients. dans 146 centres issus de 9 pays européens. Les patients recevaient soit le placebo, soit un traitement par candesartan (4 mg le 1 er jour, 8 mg le 2 e jour puis 16 mg). Le traitement était instauré dans les 30 heures suivant l AVC et poursuivi pendant une semaine. Les critères principaux de jugement étaient la survenue d un décès ou d un handicap majeur à 6 mois et un critère composite (décès vasculaire, AVC, infarctus du myocarde). L étude a montré une diminution significative de la PAs sous traitement actif, résultat qui était évidemment attendu. Aucune différence significative n a été retrouvée concernant la survenue du critère composite conclu à une augmentation restant non significative du risque de survenue du critère principal de jugement en cas de PAs inchangée ou augmentée, ou de forte diminution de la PAs, que les patients soient sous candésartan ou sous placebo, sans effet sur le handicap à 6 mois. D autres essais thérapeutiques (ENOS et INTERACT 2) sont en cours afin de juger de l intérêt de la baisse de la PA à la phase aiguë de l AVC. Thrombolyse intraveineuse, traitement endovasculaire et bridging therapy : le débat continue Plusieurs communications ont été consacrées au traitement endo- «L approche combinée pourrait être utile dans les occlusions artérielles associées à un mauvais pronostic.» Prise en charge de la pression artérielle à la phase aiguë de l AVC : encore des interrogations A la phase aiguë de l AVC, environ 75 % des patients présentent une élévation de la pression artérielle systolique (PAs) au-delà de 140 mmhg. Plusieurs études ont démontré que cette élévation est associée à un moins bon pronostic vital et fonctionnel. Néanmoins, les modalités de prise en charge de cette élévation tensionnelle restent extrêmement controversées. L étude SCAST (Scandinavian Candesartan Acute Stroke Trial) avait pour objectif de tester l efficacité du candésartan, un antagoniste des récepteurs à l angiotensine II, à la phase aiguë de l AVC en cas d élévation tensionnelle (14, 15). Cette étude randomisée, en double aveugle, a inclus patients présentant un AVC (ischémique ou hémorragique) (11,7 % dans le groupe candésartan versus 11,3 % dans le groupe placebo ; p = 0,52). En revanche, le risque de décès ou de handicap majeur à 6 mois était plus élevé dans le groupe candésartan (OR = 1,17 ; p = 0,048). Les auteurs ont complété leur travail par une méta-analyse des études précédentes incluant plus de 100 patients et n ont pas mis en évidence d effet bénéfique d un traitement antihypertenseur sur le risque de décès ou de dépendance. Enfin, les auteurs ont analysé leurs données en 4 sous-groupes selon la variation de la pression PAs (inchangée ou augmentée, diminution minime entre 0 et 15 mmhg, diminution modérée entre 15 et 28,5 mmhg, et diminution importante > 28,5 mmhg). Leur critère de jugement était l aggravation clinique, la récidive ou une hypotension symptomatique. Ils ont vasculaire, notamment dans ses composantes techniques (16-18), et à l approche combinée associant thrombolyse intraveineuse et traitement endovasculaire (bridging therapy). Parmi celles-ci, une analyse rétrospective portant sur 65 patients traités par thrombectomie mécanique (dont 35 ayant bénéficié au préalable d une fibrinolyse par voie intraveineuse) a montré un temps net d intervention significativement plus court et un meilleur pronostic fonctionnel à 3 mois dans le groupe traité préalablement par fibrinolyse intraveineuse (19). L intérêt de l approche combinée par rapport à la fibrinolyse intraveineuse simple dans la prise en charge des infarctus cérébraux avec occlusion artérielle a d ailleurs fait l objet d un débat dans le cadre de la session Controverses. Cette approche pourrait apparaître utile notamment dans les occlusions artérielles 416 Neurologies Septembre 2011 vol. 14 numéro 140

4 Les échos de l European Stroke Conference associées à un mauvais pronostic (occlusion en T de la terminaison carotidienne, occlusion du tronc basilaire, occlusion du segment M1 de l artère sylvienne). Certains experts restent néanmoins prudents et préconisent pour le moment l inclusion de ces patients dans le cadre d essais thérapeutiques randomisés. Neuroplasticité après un AVC : l étude FLAME Les résultats de l étude FLAME (Fluoxetine for motor recovery after acute ischaemic stroke), publiée au début de l année dans le Lancet Neurology, ont été présentés en session pleinière par F. Chollet (20). Cette étude française, multicentrique, incluant 9 centres, fut coordonnée par l équipe de Toulouse. Cent dix huit patients présentant un AVC datant de 5 à 10 jours ont été randomisés en 2 groupes, l un bénéficiant d un traitement par fluoxétine 20 mg/j, l autre du placebo (procédure en double aveugle). Les groupes bénéficiaient en plus d une prise en charge rééducative selon les modalités des centres impliqués. Les patients recrutés devaient avoir une atteinte motrice avec un score à l échelle Fugl-Meyer Motor Scale (FMMS) 55 et ne pas être déprimés ou sous traitement psychotrope au moment de l inclusion. Une amélioration significative du score FMMS fut notée sous traitement actif comparé au placebo après 90 jours de suivi. Cette amélioration concernait à la fois l atteinte du membre supérieur et du membre inférieur. De plus, le traitement par fluoxétine était également associé à une amélioration des items moteurs du score NIHSS et à un meilleur pronostic fonctionnel évalué selon l échelle de Rankin. Une amélioration des scores sur l échelle de dépression MADRS fut également notée sous traitement actif avec une réduction du risque de survenue d une dépression. La tolérance était excellente, sans différence par rapport au placebo. Bien que les résultats observés puissent être en partie expliqués par un effet sur l humeur, la motivation, et les facultés d attention sous fluoxétine, conduisant à une meilleure participation au programme de rééducation proposé, cette étude confirme les résultats des études expérimentales menées chez l animal et chez l homme, et fréquemment des troubles cognitifs modérés à sévères (19 % à 1 an et 21 % à 5 ans). Par contre, aucune différence de prévalence de troubles cognitifs modérés à sévères ne fut retrouvée entre les patients ayant présenté un AIT et ceux ayant présenté un infarctus du myocarde (11 % versus 9 % à 1 an, et 8 % versus 11 % à 5 ans). Une étude intéressante (mais très contestée dans la salle d un point de vue éthique!) provient «La modulation pharmacologique de la plasticité cérébrale post-avc apparaît prometteuse.» démontre l effet bénéfique potentiel d une stratégie pharmacologique sur la modulation de la neuroplasticité après un AVC. Elle relance ainsi une voie de recherche intéressante. Troubles cognitifs post-avc Plusieurs communications orales et posters ont été consacrés au pronostic cognitif des patients présentant un AVC. Dans une revue systématique de la littérature avec méta-analyse incluant plus de malades, Myint et al. ont mis en évidence un doublement du risque de démence après un AVC chez les patients porteurs d une FA par rapport aux patients sans FA (21). Ainsi, les auteurs suggèrent que ce groupe de patients devraient bénéficier d un suivi cognitif plus attentif. L équipe d Oxford a comparé la cognition des patients ayant présenté un AVC, un AIT ou un infarctus du myocarde, à l aide des échelles MMS et MoCA (22). Comme attendu, les patients AVC présentaient plus d une équipe suédoise qui a réalisé chez 28 patients avec un AVC datant de 5 à 10 jours une ponction lombaire avec mesure des biomarqueurs de la maladie d Alzheimer (Ab-1-42, Tau total et p-tau) (23). De manière surprenante, 52 % des patients avaient des taux bas de Ab-1-42 contre seulement 4 % des témoins sains appariés sur l âge. Comme attendu, les taux de tau-total étaient également plus importants chez les patients AVC. Une corrélation significative fut retrouvée entre Ab-1-42 et les troubles cognitifs mesurés à l aide d une batterie standardisée explorant 6 domaines. D autres études seraient néanmoins nécessaires pour confirmer ces résultats et comprendre les mécanismes impliqués. Conclusion Bien qu aucune révolution n ait ébranlé le monde des neurologues vasculaires, le congrès de Hambourg montre des avancées dans les connaissances de la maladie cérébrovasculaire. Des perspec- Neurologies Septembre 2011 vol. 14 numéro

5 tives intéressantes sont ouvertes dans différents domaines allant de l identification de nouveaux facteurs de risque à la récupération des patients en passant par la prise en charge de la phase aiguë et la prévention. Rendez-vous l année prochaine à Lisbonne! n Correspondance Dr Yannick Béjot Service de Neurologie CHU Dijon et Registre Dijonnais des AVC (EA4184) Hôpital Général, 3 Faubourg Raines Dijon Mots-clés : Pathologie neurovasculaire, AVC, AIT, Epidémiologie, Facteurs précipitants, Mortalité, Cancers, Fibrillation auriculaire, Phase aiguë, Neuroplasticité, Troubles cognitifs, Maladie d Alzheimer, Hypertension, Rivaroxaban, Dabigatran, Terutroban, Ténectéplase, Candésartan, Fluoxétine, Thrombolyse intraveineuse, Traitement endovasculaire Bibliographie 1. Guiraud V, Tamazyan R, Mas JL, Touzé E. Triggers of ischaemic stroke: a case-crossover study. Cerebrovasc Dis 2011 ; 31 (suppl 2) : Dawson J. Meteorological changes and stroke. Educational symposium, 3. Maheswaran R. Outdoor air pollution and stroke. Educational symposium, 4. Béjot Y. Does ozone influence stroke epidemiology? Educational symposium, 5. Lisabeth LD. Neighbourhood and risk of stroke. Educational symposium, 6. Sanossian N, Ovbiagele B. Cancer diagnosis among patients hospitalized with stroke. Cerebrovasc Dis 2011 ; 31 (suppl 2) : Addo J, Bhalla A, Crichton S et al. Time-trends in case fatality after stroke: analyses of data from the South London Stroke Register. Cerebrovasc Dis 2011 ; 31 (suppl 2) : Yiin GSC, Mehta Z, Rothwell PM. Population-based study of temporal trends in atrial fibrillation related incident ischaemic stroke: evidence of substantial failure of primary prevention. Cerebrovasc Dis 2011 ; 31 (suppl 2) : Asberg S, Eriksson M, Henriksson KM, Terent A. Anticoagulant and antiplatelet therapy in 20,442 patients with ischemic stroke and atrial fibrillation. Results of an observational nationwide study. Cerebrovasc Dis 2011 ; 31 (suppl 2) : Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009 ; 361 : Hacke W, Hankey G, for the ROCKET-AF Executive and Writing Committee. Rivaroxaban versus warfarin in patients with af and prior cerebrovascular disease: results from the rocket-af trial. Cerebrovasc Dis 2011 ; 31 (suppl 2) : Bousser MG, Amarenco P, Chamorro A et al. A randomised blinded trial of terutroban versus aspirin in patients with cerebral ischaemic events: results of the perform study. Cerebrovasc Dis 2011 ; 31 (suppl 2) : Parsons MW, Bivard A, Campbell B. Tenecteplase versus alteplase for acute ischaemic stroke: an imaging based efficacy trial. Cerebrovasc Dis 2011 ; 31 (suppl 2) : Sandset EC, Bath PMW, Boysen G et al. Effects of candesartan on vascular events and functional outcome in patients with acute stroke and high blood pressure: The Scandinavian Candesartan Acute Stroke Trial. Cerebrovasc Dis 2011 ; 31 (suppl 2) : Sandset EC, Murray GD, Berge E, for the SCAST Study Group. Relation between change in systolic blood pressure and risk of stroke progression, stroke recurrence and poor functional outcome in the Scandinavian Candesartan Acute Stroke Trial. Cerebrovasc Dis 2011 ; 31 (suppl 2) : Arquizan C, Costalat V, Heroum C et al. Rescue, combined and standalone thrombectomy for stroke management in large vessel occlusion using the Solitaire FR device. A prospective single center study (RESCOT study). Cerebrovasc Dis 2011 ; 31 (suppl 2) : Papanagiotou P, Roth C, Walter S et al. Stent-assisted mechanical recanalization in acute ischemic stroke. Cerebrovasc Dis 2011 ; 31 (suppl 2) : Jansen O, Macho J, Killer M et al. Mechanical embolectomy for the treatment of acute ischemic stroke: initial results from the TREVO study (Thrombectomy Revascularization Of large Vessel Occlusions in acute ischemic stroke). Cerebrovasc Dis 2011 ; 31 (suppl 2) : Pfefferkorn T, Holtmannspoetter M, Patzig M. Preceding intravenous thrombolysis facilitates endovascular mechanical recanalization in large intracranial artery occlusion. Cerebrovasc Dis 2011 ; 31 (suppl 2) : Chollet F, Tardy J, Albucher JF, on behalf of the FLAME investigators. Fluoxetine for motor recovery after acute ischaemic stroke (FLAME): a randomised placebo-controlled trial. Cerebrovasc Dis 2011 ; 31 (suppl 2) : Myint PK, Kwok CS, Hale RJ et al. Risk of incident dementia among patients with atrial fibrillation: a systematic review and meta-analysis. Cerebrovasc Dis 2011 ; 31 (suppl 2) : Volonghi I, Pendlebury ST, Mehta Z et al. Is TIA independently associated with cognitive impairment? A comparison with stroke and MI. Cerebrovasc Dis 2011 ; 31 (suppl 2) : Hjalmarsson C, Andersson B, Remdahl S et al. Cerebrospinal fluid biomarkers and early cognitive profile in acute stroke. Cerebrovasc Dis 2011 ; 31 (suppl 2) : Neurologies Septembre 2011 vol. 14 numéro 140

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