Cancer du rectum avec métastases hépatiques synchrones. JM Phelip, S Bageacu CHU de SAINT-ETIENNE
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- Hubert Aubé
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1 Cancer du rectum avec métastases hépatiques synchrones JM Phelip, S Bageacu CHU de SAINT-ETIENNE
2 Mr. V. 62 ans ATCD: HTA équilibrée et artérite des MI Mai 2005 Asthénie, pâleur et perte de poids Anémie ferriprive Hb =11g/dl Juin 2005 Coloscopie Adénocarcinome sténosant du haut rectum non franchissable par l endoscope
3 Bilan d extension TDM TAP : métastases hépatiques multiples bilobaires Pas de métastases extra hépatiques (TEP) ACE: 163 UI/l, CA 19-9: 76 UI/l
4 Face à ces volumineuses métastases hépatiques synchrones, quelle stratégie thérapeutique adoptez-vous? Réponses 1 - Chirurgie première de la tumeur primitive 2 - Radiochimiothérapie 3 - Une chimiothérapie première puis éventuellement intervention chirurgicale (tumeur Ive et métastases?) 4 - Une chimiothérapie palliative 5 - Mise en place d une prothèse rectale pour débuter rapidement la chimiothérapie optimisée
5 Juillet 2005 Réunion de concertation pluridisciplinaire en cancérologie: Endoprothèse rectale Chimiothérapie de première ligne FOLFIRI + Avastin
6 La résection est le seul traitement curatif* % Mts réséqués 20 0 Mts non résécables % Mts non réséquées Mois *Wagner JS. Ann Surg 1984;199: **Hobday TJ, ASCO 2002, Abstract #69
7 Survie (%) Survie après résection selon la réponse à la chimiothérapie % 92% Réponse : 58 Stabilité : 39 Progression: % Log rank: p< % 44% 12% 37% 30% 8% Années Updated from: Adam R, et al. Ann Surg 2004;240:
8 Qu est-ce qu un patient non résécable? 1995 : Ce que j enlève! NON < 4 métastases Marge R0 Maladie extra-hépatique = 0 OUI NON 2000 : Ce que je laisse! POSSIBLE (si réponse à la CT) Classe II résection étendue 5 segments > 25% < 40% foie résiduel OUI Classe I hépatectomie G, D ou moins < 4 segments 40% foie résiduel
9 A priori : Qu est-ce qu un patient non résécable? ~ 10% Bilan Pré-opératoire ~ 60% Résécable ~ 30% Non opérable «Patient» Non résécable «Tumeur» Résection IIaire Critères de non résécabilité Potentiellement Résécable Dont 90% non résécables Hép Nbre Loc. Taille Pozzo. Ann Oncol
10 Réponse / Résection Patients sélectionnés (MH exclusives) R=0,96 Pts non sélectionnés R=0,74 Etudes de phase III Pts non sélectionnés R=0,67 Folprecht et al. Ann Oncol 2005;16:
11 Intensification : avec la CT cytotoxique FOLFIRI FOLFOXIRI Valeur de p Taux de réponse objectif 34% 60% <0,001 Taux de résection R0 Patients nonsélectionnés Patients sélectionnés 6% 15% 0,033 12% 36% 0,017 Survie sans progression 6,9 mois 9,8 mois <0,001 Survie globale médiane 16,7 mois 23,6 mois 0,042 Neuro-tox gr 2-3 : 19% vs 0% p<0,001 Neutropénie gr 3-4 : 50% vs 28% p<0,001 A. Falcone et al. J Clin Oncol 2007
12 Biothérapies : Résumé des essais Cetuximab 1 ère ligne Panitumumab 1 ère ligne Bevacizumab 1 ère ligne Réf Van Cutsem NEJM 2009 Douillard JY ESMO 2011 Abt 3510 Hurwitz H NEJM 2004 Essai CRYSTAL 599 pts PRIME 1096 pts AVF2107G 813 pts ttt ERBITUX + FOLFIRI Kras WT VECTIBIX + FOLFOX IV Kras WT AVASTIN + IFL msg 23,5 mois* 23,9 mois 20,3 mois* mssp 9,9 mois* 10 mois* 10,6 mois* 59,3% * 57,0% * 45% * Rép 59,3% 55% * p< 0,05
13 Juillet 2005 Prothèse de 9 cm au niveau de la jonction recto-sigmoïdienne + 1 cure FOLFIRI Août 2005 Péritonite généralisée par perforation sur prothèse En Urgence Laparotomie, Drainage, Stomie
14 Octobre 2005: Proctectomie ménageant 5 cm de rectum avec iléostomie Anatomopathologie: Adénocarcinome lieberkuhnien peu différencié Ganglions envahis et rompus 16+ / 53 Embols endovasculaires T4N2M1 Novembre 2005: Chimiothérapie FOLFIRI Avastin Réponse > 50% après 6 cures Poursuite de 2 cures supplémentaires (sans avastin) et évaluation Excellent état général: prise de poids
15 TDM après 8 cures FOLFIRI - Avastin
16 Face à cette réponse majeure, que décidez-vous? Réponses 1 - Poursuite de la même chimiothérapie 2 - Pause thérapeutique 3 Avis chirurgical en vue d une résection des métastases 4 Allégement de la chimiothérapie (5FU ou Capecitabine) 5 Une chimiothérapie intra artérielle hépatique
17 Juillet 2006: Première hépatectomie (6 tumeurs) Segmentectomie IV Tumorectomies I, II et III
18 TDM après 1ère hépatectomie
19 Volumétrie foie gauche 420 cm3/1460 soit 29% Embolisation portale droite Poursuite FOLFIRI seul 2 cures (1 mois)
20 Volumétrie foie gauche 4 semaines après 550 cm3/1460 soit 38% (gain de 9%) 550 cm3 pour 70 Kg = 0.78 % Tests fonctionnels hépatiques TP 92%, Facteur V 120% Clairance vert d indocyanine normale Test respiratoire à l aminopyrine 13C normal
21 Septembre 2006 Hépatectomie droite TP post-opératoire 50% à J1 et 64% à J5 Fistule biliaire spontanément tarie Anatomopathologie: 11 métastases entre 1.5 et 6 cm
22 Novembre 2006 TDM TAP normal
23 Que faites vous? Réponses 1 Surveillance simple 2 Chimiothérapie post opératoire par 5FU seul 3 Chimiothérapie post opératoire par Folfiri 4 Chimiothérapie post opératoire par Folfiri + Avastin 5 De l Avastin seul post opératoire
24 TDM novembre 2006 juillet 2008
25 Décembre 2008: TDM TAP : Métastases hépatique < 10 mm (x 5) Métastase pulmonaires bilatérales (x3)
26 Que faites vous? Réponses 1 Surveillance simple 2 Chimiothérapie optimisée (Folfiri / Folfox + biothérapie) 3 Chimiothérapie par 5Fu puis optimisation si évolution 4 Chirurgie des métastases pulmonaires puis thoracique 5 Avastin ou Erbitux seul
27 Quelle Stratégie? Stratégie «step-up» 1 ère ligne 2 ème ligne 3 ème ligne Stratégie «d induction» : optimiser la réponse dès la 1 ère L CT cytotoxique renforcée +/- biothérapie Stratégie «induction entretien» 1- Induction 1 ère ligne 2- entretien de la réponse 1 ère ligne 3- Induction 2 ème ligne..
28 Essais Stratégiques : Step up ou top down? R XELODA XELIRI CAMPTO XELOX XELOX CAIRO Koopman Lancet 2007 LV5FU2 CAMPTO XELIRI R LV5FU2 FOLFIRI / FOLFOX XELOX / XELIRI FOLFIRI / FOLFOX XELOX / XELIRI FOCUS Seymour Lancet 2007 R LV5FU2 FOLFOX FOLFOX FOLFIRI FOLFIRI Au choix FFCD Ducreux Lancet 2007
29 Essais Stratégiques Résultats (survie) CAIRO FOCUS FFCD Survie globale selon le traitement 100% 80% 60% Traitement1 Traitement2 40% 20% 0% A risque Mois Médiane SG = 15 mois Tox grade 3-4 > dans les bras combinés (Hémato, Digestive) Step-up = Top-down mais!
30 Essais Stratégiques Sélection des patients? CAIRO FOCUS FFCD Mono Poly A B C LV5FU2 FOLFOX6 n Age médian Score OMS 0 54% 61% 41% 41% 41% 47% 45% 1 31% 35% 50% 51% 50% 37% 39% 2 5% 4% 9% 9% 8% 16% 16% Sites Métastatiques 1 33% 36% 29% 2% 2% 2 67% 65% 71% 98% 98% - Patients de pronostic spontané sombre - Pas de biothérapie
31 Stratégie STOP and GO Induction entretien OPTIMOX 1 RR SSP DCC SG R FOLFOX7 LV5FU2 FOLFOX7 FOLFOX 4 (80 mg/m2) 59,2% 58,5% 8,7 mois 9,0 mois 10,6 mois NA 21,2 mois 19,3 mois OPTIMOX 2 R FOLFOX7 LV5FU2 FOLFOX7 FOLFOX7 FOLFOX7 jusqu à progression 59,2% 59,6% 8,6 mois* 6,6 mois* 13,1 mois* 9,2 mois* 23,8 mois 19,5 mois * P < 0,05 Tournigand C. JCO 2006 Chibaudel B. JCO 2009
32 Population totale Stratégie STOP and GO Induction entretien Durée pause 4,6 mois Réponses RP 5,1 mois S 3,9 mois Quels patients bénéficien le plus de la pause thérapeutique? : Durée pause (semaines) Médiane SG (semaines) Facteurs mauvais pronostiques (PS2, LDH, PAL>3N, > 1 site M+) Absence 8 mois Présence (> 1) 4,6 mois <6 mois 6-9 mois 9-12 mois > 12 mois CT OPTIMOX 2 OPTIMOX 1 et 2 Pts avec CFI > 3 mois non prédéterminée La durée de la pause dépend de l intensité de la réponse tumorale Le pronostic semble dépendre plus du nombre de cure de chimiothérapie d induction (>9 mois)
33 Durée de l induction? CONcePT : R Folfox 7 + Bevacizumab Folfox 7 + Beva x LV5FU2 + Beva x Folfox 7 + Beva x 8 TTF SSP Neurotox Continue 4,2 mois 7,3 mois 24% Entretien 5,6 mois 12 mois 8% P=0,0025 P=0,048 Grothey et al, ASCO 2008 Le délai optimal pour obtenir la réponse tumorale optimale est d environ 8 cures Kishi Yet al. Ann Surg Oncol 2010;17:2870-6
34 Bevacizumab CAIRO 3 : R Grothey et al, ASCO 2008 PRODIGE 9 : R Aparicio T, phase II, 288 pts Essais en cours XELOX + Beva x 6 XELOX + Beva x Xeloda + Beva x CT + Beva Folfiri + Beva x Beva Folfiri + Beva x 8 Folfiri + Beva x Folfiri + Beva x 8 Erbitux MACRO 2 : R Diaz Rubio E, phase II, 192 pts Folfox 6 + Erbitux x Erbitux Folfiri + Beva x 8 Folfox 6 + Erbitux ERBIMOX : R Tesh H, phase II, 220 pts Folfox 4 + Erbitux x LV5FU2 + Erbitux Folfox 4 + Erbitux
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