Epidémiologie et facteurs de risque de maladie alcoolique du foie. Professeur Sylvie Naveau Hôpital Antoine Béclère AP-HP Clamart

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1 Epidémiologie et facteurs de risque de maladie alcoolique du foie Professeur Sylvie Naveau Hôpital Antoine Béclère AP-HP Clamart

2 EPIDEMIOLOGIE En France l alcool représente 75 % des causes de cirrhose. La prévalence de la cirrhose alcoolique a été estimée entre 1500 et 2500 cas par millions d habitants.

3 EPIDEMIOLOGIE La mortalité par cirrhose alcoolique suit la courbe de consommation d alcool.

4 Evolution de la consommation d alcool

5 Evolution de la mortalité par cirrhose alcoolique chez l homme

6 Evolution de la mortalité par cirrhose alcoolique chez la femme

7 Atteintes hépatiques liée à l alcool Les atteintes morphologiques liées à l alcool représentent un large éventail de lésions:la stéatose pure,l hépatite alcoolique aigue,la fibrose avec ou sans stéatose et la cirrhose.

8 Facteurs de risque Le risque de développer une cirrhose croit avec la quantité d alcool consommée par jour mais ne concerne que 20 % des buveurs excessifs. L inégalité des individus devant une hépato-toxicité de l alcool suggère l intervention d autres facteurs qui ont fait l objet de plusieurs études.

9 Facteurs de risque :Le sexe Pour une même quantité d alcool consommée, les femmes ont un risque relatif de développer une atteinte hépatique significativement supérieure à celui de l homme. Becker U Hepatology 1996;23:

10 Facteurs de risque :Le sexe Le risque relatif de développer une cirrhose alcoolique devient important à partir de 30 g par jour, c est à dire 3 verres chez la femme et 50 g soit 5 verres chez les hommes. De plus, il semble que la maladie se développe plus rapidement chez la femme (10 ans) que chez l homme (15 ans ). Becker U Hepatology 1996;23:

11 Facteurs de risque :Modalités d alcoolisation L influence du mode de consommation régulière versus occasionnelle n est pas connue avec précision. Néanmoins la consommation de boissons alcoolisées en dehors des repas Et la consommation de plusieurs types de boissons alcoolisées semblent augmenter le risque d atteinte hépatique Stranges S, Alcohol Clin Exp Res 2004;28: Bellantani S, Gut 1997;41:

12 Facteurs de risque : Modalités d alcoolisation: consommation de boissons alcoolisées en dehors des repas Bellantani S, Gut 1997;41:

13 Facteurs de risque : type de boissons consommées Quant au type de boissons consommées : il n est pas établi qu il ait une influence sur le risque de développer une cirrhose. En effet, en ce qui concerne le vin par exemple, les diverses études rapportent des résultats discordants Naveau S, Eur J Gastroenterol Hepatol 1991;3: Becker U,. Hepatology 2002;35: Pelletier S,. Alcohol 2002;37:

14 Facteurs de risque : alimentaires Facteurs

15 Facteurs de risque :Facteurs alimentaires Rôle des acides gras : Un apport important en acides gras polyinsaturés (omega-6 ou omega-3) (25 % de la ration calorique) exacerbe les lésions hépatiques liées à l alcool chez le rat en augmentant la production de radicaux libres par le cytochrome p 450 2E1 et la péroxydation lipidique. Nanji AA. Alcohol 2004;34:21-25.

16 Facteurs de risque :Facteurs alimentaires Rôle des acides gras. A dose moindre (2,8 % de la ration calorique), les acides gras polyinsaturés omega-3 pourraient avoir un effet protecteur de même que les acides gras saturés. Nanji AA,Alcohol 2004;34:21-25.

17 Facteurs de risque : alimentaires Facteurs Le pourcentage de déviation de la mortalité attendue du fait de la consommation d alcool par rapport à la mortalité observée dans 17 pays était corrélé de façon négative au cholestérol et aux acides gras saturés alimentaires et positivement aux acides gras polyinsaturés. Nanji AA, Clin Exp Res 1986;10 :

18 Facteurs de risque : alimentaires Facteurs le risque de cirrhose était fortement et positivement corrélé à la consommation quotidienne d acides gras et négativement à celle d hydrates de carbone et de protéines. Rotily M, Eur J Clin Nutr 1990;44: Corrao G, Am J Epidemiol 1995;142:

19 Facteurs de risque : alimentaires Facteurs Etude Cas/Témoins: 152 hommes cirrhotiques / 304 contrôles Risque Relatif IC 95% Alcool Graisses HC Protéines Risque relatif de cirrhose pour 10 grammes d alcool/j,10g/j de graisses et de protéines en excés par rapport à la médiane et 100g/jour d HC en excés par rapport à la médiane Rotily M, Eur J Clin Nutr 1990;44:

20 Facteurs de risque : alimentaires Facteurs Rôle de la caféine et du café Chez des patients à haut risque d hépatopathie comprenant des buveurs excessifs, la consommation de caféine et de café était corrélée de façon négative à l augmentation des ALAT après ajustement sur l âge, le sexe, la race et le tabagisme. Ruhl CE, Gastroenterology 2005;128:24-32.

21 Facteurs de risque : Facteurs alimentaires Rôle de la caféine et du café Ruhl CE, Gastroenterology 2005;128:24-32.

22 Facteurs de risque : Le tabac Bien que les buveurs excessifs soient souvent fumeurs, le tabagisme semble un facteur de risque indépendant de cirrhose après ajustement sur l âge, le sexe, l index de masse corporelle (IMC), le niveau d éducation et la consommation d alcool Becker U, Hepatology 2002;35:

23 Effet de l alcool sur la surcharge en fer:n=15883(nhanes III) Ioannou GN,Gastroenterology2004; 126:

24 Relation entre la saturation de la transferrine,la consommation d alcool et l incidence de la cirrhose et du cancer du foie:n=8767;suivi:13.3 ans OR (IC 95%) Saturation 40% et Alcool<1verre/j 2.2 ( ) versus Saturation<40% et Alcool<1verre Saturation<40% et Alcool>1verre/j 2.9 (1.7-5) versus Saturation<40% et Alcool<1verre Saturation 40% et Alcool>1verre/j 6.8 ( ) versus Saturation<40% et Alcool<1verre Ioannou GN,Clin Gastroenterol Hepatology 2007; 5:

25 Facteurs de risque : Surpoids (IMC 25(f); 27(h) depuis au moins 10ans) Patients n=1604; femmes (%) 407 (25) n % Foie normal Stéatose pure Fibrose sans HAA HAA sans cirrhose Cirrhose Naveau S, Hepatology 1997;25:

26 Facteurs de risque : Surpoids (IMC 25(f); 27(h) depuis au moins 10ans) Regression logistique pas à pas Variable expliquée: Présence d une stéatose stéatose pure :402/ foie normal:194 Pas n Variable p 1 Surpoids depuis au moins 10 ans OR=2.5 (IC95% 1-6.6) <0.001 Naveau S, Hepatology 1997;25:

27 Facteurs de risque : Surpoids (IMC 25(f); 27(h) depuis au moins 10ans) Regression logistique pas à pas Variable expliquée: Présence d une HAA HAA:402/ foie normal:194 Pas n Variables p 1 Sexe féminin < Surpoids <0.05 OR=3 (IC95% 1-9) Naveau S, Hepatology 1997;25:

28 Facteurs de risque : Surpoids (IMC 25(f); 27(h) depuis au moins 10ans) Regression logistique pas à pas Variable expliquée: Présence d une Cirrhose Cirrhose:608/ Absence de cirrhose:996 Pas n Variables p 1 Age < Surpoids < Sexe féminin < Durée de l intoxication <0.05 OR:2.15 (IC 95% 1.5-3) Naveau S, Hepatology 1997;25:

29 Facteurs de risque : A niveau constant de l âge, du sexe, de la quantité d alcool consommée par jour, de la durée d alcoolisation, un surpoids présent depuis au moins 10 ans était, chez le buveur excessif, un facteur de risque indépendant non seulement de cirrhose mais également de stéatose et d hépatite alcoolique aiguë (HAA). Naveau S, Hepatology 1997;25:

30 Facteurs de risque : l IMC est un facteur de risque indépendant de fibrose chez le patient alcoolique. Raynard B, Naveau S. Hepatology 2002;35:

31 Facteurs de risque : l IMC,facteur de risque indépendant de fibrose chez le patient alcoolique. 268 patients Foie normal 41 Steatose pure 64 Fibrose sans HAA 73 HAA sans cirrhose 23 Cirrhose sans HAA 41 Cirrhose avec HAA 26 Raynard B, Naveau S. Hepatology 2002;35:

32 Facteurs de risque : l IMC,facteur de risque indépendant de fibrose chez le patient alcoolique Regression multiple; variable expliquée:score de fibrose gradé de 0 à 8. Age IMC Sexe féminin Glycémie Perls 0.04 Raynard B, Naveau S. Hepatology 2002;35:

33 Facteurs de risque de cirrhose chez des patients initialement sans fibrose ni HAA Dans une série de 83 patients buveurs excessifs ayant eu plusieurs biopsies, le délai entre les biopsies, le sexe féminin et l intensité de la stéatose étaient prédictifs de la survenue d une cirrhose. Stéatose 5/10; OR=7.4 (IC95% 1-92) Giraud V, Naveau S, Gastroenterol Clin Biol 1998,22,

34 Facteurs de risque de progression de la fibrose chez des patients n ayant initialement pas de cirrhose Mathurin Ph,Beuzin F,Louvet A,Carrie-Ganne N,BalianA, Trinchet JC,Dalsoglio D,Prévôt S, Naveau S, Aliment Pharmacol Ther ;25:

35 Relation entre IMC, stéatose et progression de la fibrose?

36 Relation entre IMC,stéatose et progression de la fibrose? Le tissu adipeux en secrétant du TNF-α pourrait jouer un rôle important dans la cascade immuno-inflammatoire impliquée dans la physiopathologie de l HAA. Le tissu adipeux est également la source de nombreux neurotransmetteurs tel que l angiotensine II, la norépinéphrine et le neuropeptide Y qui stimule in vitro la fibrogénèse. Il en est de même de la leptine qui est également produite par le tissu adipeux. Lin HZ, Alcohol Clin Exp Res 1998;22 (5 suppl):231s-237s. Bataller R, Gastroenterology 2000;118: Oken JA, Biochem Biophys Res Commun 2003;302: Ikejima K,. Gastroenterology 2002;122:

37 Rôle de la leptine? La leptine sérique est corrélée indépendamment de l IMC, et de la cholestérolemie, au grade de stéatose ( n=209) Naveau S. Alcohol Clin Exp Res 2006 ;30:

38 Rôle de la leptine? Après ajustement sur l IMC la leptine sérique n est plus corrélée à la présence d une cirrhose. (48cirrhoses/161 non cirrhoses) Naveau S. Alcohol Clin Exp Res 2006 ;30:

39 Expression la leptine par le tissu adipeux et le foie HAA Pas de HAA n=24 n=26 p Leptine A 1.9± ± Leptine H ± ± Naveau S;soumis pour publication

40 Expression des cytokines adipocytaires HAA Pas de HAA n=24 n=26 p TNFα 0.2± ± IL ± ± IL ± ± Naveau soumis pour publication

41 Facteurs de risque :génétiques La concordance vis à vis de la cirrhose alcoolique était plus élevée chez les jumeaux monozygotes que chez les jumeaux dizygotes. Bien qu il soit admis que des polymorphismes génétiques concernant l alcool déshydrogénase et l acétaldehyde déshydrogénase soient impliqués dans la susceptibilité individuelle à l alcoolisme, leur rôle dans la progression de la maladie hépatique reste controversé. Hrubec A, Alcohol Clin Exp Res 1981;5: Reed T, Alcohol Clin Exp Res 1996;20:

42 Facteurs de risque :génétiques Le cytochrome p450 2E1 joue un rôle important dans la production de radicaux libres. Une mutation dans la région promotrice (allèle c2) entraîne une augmentation de l activité de l enzyme et augmente le risque de cirrhose Bataller R, Hepatology 2003;37:

43 Facteurs de risque :génétiques Les polymorphismes des gènes codant pour les cytokines pro-inflammatoires intervenant dans la physiopathologie de la MAF ont été recherchés. Un polymorphisme situé dans la région promotrice du gêne du TNF-α qui augmente la production de la cytokine est associé à une stéato-hépatite plus sévère. Des polymorphismes des gênes de IL-1 β et de l antagoniste du récepteur de l IL-1 ont été trouvés associés à une susceptibilité héréditaire à la MAF. Bataller R, Hepatology 2003;37:

44 Facteurs de risque :génétiques D autres polymorphismes concernant les gènes CD14, de l IL-10, la manganèse superoxyde dismutase et d une molécule immuno-régulatrice appelée lymphocyte cyto-toxique TA4 (CTLA4) sont des facteurs de risque de MAF sévère. Bataller R, Hepatology 2003;37:

45 CONCLUSION: Outre la quantité d alcool consommée,les modalités de sa consommation,le sexe féminin, le surpoids, les acides gras poly-insaturés, peut-être le tabac et certains polymorphismes génétiques sont actuellement les facteurs de risque identifiés susceptibles d expliquer l inégalité du risque de progression de la fibrose en fonction des individus.