REFERENTIEL REGIONAL DE PRISE EN CHARGE DES GLIOMES INTRA-CRANIENS DE L ADULTE

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1 REFERENTIEL REGIONAL DE PRISE EN CHARGE DES GLIOMES INTRA-CRANIENS DE L ADULTE Validé le 1 er février 2010 Modifié le 1 er avril 2010 Réseau Onco-Poitou-Charentes 2 rue de la Milétrie René Le Blaye BP POITIERS cedex Tel : Fax : reseau.cancerologie@chu-poitiers.fr Site web :

2 GLIOMES INTRA-CRÂNIENS DE L ADULTE SOMMAIRE 1- Epidémiologie : incidence et facteurs de risques Diagnostic : histologie, place de la biologie moléculaire, place de la cytogénétique Diagnostic histopathologique Imagerie Imagerie pré-opératoire : Imagerie post-thérapeutique et surveillance : Moyens thérapeutiques Chirurgie Obtention de l histologie Geste chirurgical Radiothérapie Radiothérapie externe Complications de la radiothérapie externe Les autres modalités d irradiation Surveillance post-thérapeutique Chimiothérapie Efficacité de la chimiothérapie par voie systémique Chimiothérapie par voie locale Traitements biologiques en cours d évaluation Traitements médicaux associés Traitements anti-oedémateux Traitement anti-comitial Péri-opératoire Post-opératoire Traitement antalgique Traitement anticoagulant Prise en charge rééducative, Accompagnement, Soins palliatifs Stratégies thérapeutiques spécifiques Gliomes de grade II Facteurs pronostiques Diagnostic et traitement initial

3 7.2- Gliomes de grades III et IV Facteurs pronostiques Diagnostic et traitement initial Traitement post opératoire Traitement de la rechute tumorale Gliomatose Cérébrale Astrocytomes, Pilocytiques, Subependymomes, Xantho-astrocytomes Astrocytomes Pilocytiques Xanthoastrocytomes Pléomorphes Subependymomes Ependymomes intra crâniens Formes localisées Formes métastatiques Tumeurs du Tronc Cérébral Formes diffuses Formes exophytiques focalisées Lésions de la lame tectale Neurofibromatose de type ANNEXES ANNEXE 1 : Standards, Options et Recommandations ANNEXE 2 : Niveaux de preuve : ANNEXE 3 : Extrait de la classification de l Organisation Mondiale de la Santé (OMS) des gliomes (Grade selon l OMS) ANNEXE 4 : Classification des gliomes selon l hôpital Sainte-Anne : ANNEXE 5 : Classification RPA modifiée par l EORTC (Mirimanoff, 2006)

4 AVANT-PROPOS Ce texte reprend essentiellement les «Standards, Options et Recommandations 2002 pour la prise en charge des patients atteints de gliomes intracrâniens de l adulte (rapport abrégé)» (*) rédigé sous l égide de la FNCLC en collaboration avec l Association des neuro-oncologues d expression française (Anocef) et avec la participation de la Société de Neurochirurgie de Langue Française (SNCLF). (*) Bull Cancer 2003 ; 90 (10) : Une première actualisation de ce texte a été réalisée lors d une réunion à La Rochelle en Nous présentons la dernière version de cette actualisation qui résulte d une relecture par le Groupe de Travail Régional des tumeurs du système nerveux central, coordonné par Le Dr Dominique HEYMANS, Radiothérapeute au CH de La Rochelle et le Pr Michel WAGER, Neurochirurgien au CHU de Poitiers, et qui prend en compte les dernières évolutions de la prise en charge de ces patients au regard des données actuelles de la Science

5 1- EPIDEMIOLOGIE : INCIDENCE ET FACTEURS DE RISQUES L incidence des gliomes malins est estimée à 5/ habitants par an. En France, une étude de Elia-Pasquet donne un chiffre d environ trois milles adultes atteints d un gliome malin en France. D une façon générale, la littérature rapporte une augmentation de l incidence des tumeurs gliales intracrâniennes (niveau de preuve C). En dehors des phacomatoses, la prédisposition familiale n a pu être mise en évidence que dans moins de cinq pour cent des cas, et ne justifie pas de dépistage familial. Parmi les facteurs de risque extrinsèques : * L exposition aux dérivés nitrés a été identifiée et est inscrite au tableau des maladies professionnelles (niveau de preuve C). * L exposition aux téléphones portables n est pas reconnue comme un facteur de risque de survenue d une tumeur cérébrale (niveau de preuve C). * L exposition aux champs électromagnétiques de basses fréquences est suspectée être un facteur causal (niveau de preuve C). Un registre national des tumeurs cérébrales est en cours de constitution, sous l égide de la Société Française de Neurochirurgie, de l ANOCEF (Association des Neuro-Oncologues d Expression Française), et de la Société Française de Neuropathologie. 2 - DIAGNOSTIC : HISTOLOGIE, PLACE DE LA BIOLOGIE MOLECULAIRE, PLACE DE LA CYTOGENETIQUE Afin d éviter toute erreur de classification (due le plus souvent à une sous-estimation du grade), le chirurgien doit prendre soin de prélever un (des) échantillon(s) représentatif(s) de la lésion, particulièrement au niveau de la prise de contraste quand elle est présente (standard). Ce prélèvement doit permettre le diagnostic histopathologique, c'est-à-dire de déterminer le type de gliome et le grade (standard) et, si possible, permettre la réalisation d études de cytogénétique et de biologie moléculaire (option). Certaines techniques nécessitant un conditionnement spécifique, il est recommandé que la pièce prélevée par le chirurgien soit conditionnée sans délai par le pathologiste (recommandation). Pour le diagnostic histopathologique, une fixation dans le formol à dix pour cent ou le formol zinc doit être réalisée pour l inclusion en paraffine (standard). La fixation dans l alcool-formol-acide acétique peut être réalisée (option) et est recommandée par certains pour les études de biologie moléculaire. Les étalements (smears) réalisés à partir de tissu frais sont recommandés pour le diagnostic (recommandation). La fixation en glutaraldéhyde à deux pour cent peut être réalisée en vue de la microscopie électronique (option)

6 Pour les autres techniques, sont possibles (options) : * La mise en culture en conditions stériles (cytogénétique) * La congélation immédiate en azote liquide (biologie moléculaire et constitution d une tumorothèque à chaque fois que possible) (option). Afin de s assurer du grade du tissu congelé, on conservera un échantillon formolé prélevé sur le même site tumoral (recommandation). Un étalement permettra de vérifier le caractère pathologique des prélèvements ainsi congelés (recommandation) pour les recherches ultérieures. Si tumorothèque et biologie moléculaire : consentement éclairé du patient 3- DIAGNOSTIC HISTOPATHOLOGIQUE La classification de l Organisation Mondiale de la Santé (OMS) 2007 est reconnue comme un standard pour le diagnostic et le grading histo-pronostique des gliomes. Les autres classifications (dont la classification de l hôpital Sainte-Anne voir en annexe) peuvent être utilisées en complément (option). L immunohistochimie à visée diagnostique ou pronostique (p53, GFAp pour «Glial Fibrilary Acid protein» -, Ki-67) peut être réalisée (option) La recherche en biologie moléculaire des délétions des chromosomes 1p et 19q est actuellement une option. La confrontation de l histologie avec l imagerie peut utilement contribuer à l établissement du diagnostic (recommandation). La recherche de méthylation du gêne de MGMT («O6 Méthylguanine-DNA methyltransférase») est possible chez les patients susceptibles de recevoir une chimiothérapie (option). Si elle est faite, le choix de la technique est laissé aux équipes, aucune n ayant fait la démonstration de sa supériorité. La relecture des lames par un comité d experts est recommandée pour les cas difficiles et pour tout essai clinique (recommandation). 4- IMAGERIE Protocole pour IRM de 1,5 Tesla : 4.1- IMAGERIE PRE-OPERATOIRE : Les images pré-opératoires sont réalisées sans et avec injection de produit de contraste (standard). L imagerie par résonance magnétique (IRM) est préférable à la tomodensitométrie (standard, accord d experts). Si la tumeur est suspectée ou connue en IRM : idéalement : réalisation de séquences T 1 puis injection de produit de contraste (Gadolinium), puis réalisation de séquences T 2 (FLAIR et/ou FST 2 ), enfin des séquences T 1 post-contraste, afin de visualiser l imprégnation tissulaire. Les trois plans de l espace doivent être explorés avec une technique uniforme, dans le même plan et avec les mêmes épaisseur et hauteur de coupe (standard) Il est recommandé de graver les images IRM (acquisitions natives et reconstructions si utilisation de la 3D) sur un support numérique (CD rom par exemple) pour une éventuelle étude dosimétrique - 6 -

7 ultérieure (recommandation). Dans la mesure du possible l on réalisera des acquisitions tardives après injection, en précisant le délai respecté. A cette imagerie peuvent être associées (options) : - Une IRM fonctionnelle, - Une IRM de perfusion, - Une IRM de diffusion, avec tenseur de diffusion, - Une spectroscopie RMN. Dans le cadre de protocoles de recherche clinique, il est possible de réaliser (options) : - Une tomographie à émission de positons (TEP), - Une «single photon emission computed tomography» (SPECT) 4.2- IMAGERIE POST-THERAPEUTIQUE ET SURVEILLANCE : En cas d exérèse, l évaluation d un résidu tumoral peut être réalisée (option). Si cette option est retenue, elle doit reposer sur l imagerie, si possible par une IRM (recommandation, niveau de preuve B 2 ) dans les soixante-douze heures, sans et avec injection de produit de contraste (recommandation). Pour le suivi évolutif, l IRM est préférée à la tomodensitométrie (recommandation). L évaluation de la réponse au traitement pourra se faire selon les critères RECIST 1.1 (Eur J Cancer 2009 Jan;45(2):228-47) 5- MOYENS THERAPEUTIQUES 5.1- CHIRURGIE Obtention de l histologie La confirmation histologique est fondamentale pour le diagnostic car les examens neuroradiologiques ne sont pas suffisamment spécifiques (standard, accord d experts). Dans des situations exceptionnelles, par exemple pour des patients âgés présentant un mauvais état général ou neurologique, et/ou des lésions situées en profondeur gliomes du tronc, des voies optiques, certains germinomes-, le clinicien peut considérer que le risque d établir un mauvais diagnostic est plus faible que le risque lié à la biopsie et peut décider de ne pas pratiquer la biopsie (option, accord d experts). Cela doit rester une exception, qui sera au mieux précisée dans un compterendu de RCP (recommandation) Geste chirurgical Les critères d opérabilité dépendent de l âge du patient, de son état général, de son performance status ainsi que des données anatomiques et fonctionnelles, du type tumoral présumé, et des supports techniques disponibles pour la chirurgie (accord d experts). Quand elle est proposée, l exérèse tumorale doit être optimale, c'est-à-dire aussi large que possible, sans risque fonctionnel majeur (standard, accord d experts). L exérèse chirurgicale est le meilleur moyen d obtenir des fragments représentatifs de l ensemble de la lésion et de réduire l effet de masse lorsqu il est présent (standard)

8 Un examen extemporané peut être demandé s il est susceptible d influer sur le geste chirurgical (option). Des aides techniques (IRM fonctionnelle préopératoire, aspirateur ultrasonique, échographie péri opératoire, microscope opératoire, neuronavigation, cartographie péri-opératoire) peuvent optimiser cette exérèse chirurgicale (option, accord d expert). Une biopsie (stéréotaxique, en conditions de neuronavigation, ou dite «à ciel ouvert») est proposée lorsque l exérèse chirurgicale n est pas retenue (standard) RADIOTHERAPIE Radiothérapie externe L irradiation doit être focale par radiothérapie externe conformationnelle (standard, niveau de preuve B 1 ) avec système de contention thermoformée. Le volume tumoral macroscopique, ou GTV, correspond à la prise de contraste à l imagerie ou, en cas d exérèse complète, aux bords de la cavité opératoire si elle existe, ou à l image préopératoire (standard, accord d experts). Pour les tumeurs hétérogènes (associant régions hypointenses et hyperintenses), et pour les tumeurs hypointenses en T 1, l hypointensité tumorale sera incluse dans le GTV (recommandation, accord d experts). Le volume cible anatomoclinique ou CTV, comprend une zone de sécurité dont l importance dépend de la nature histopathologique et du grade de la tumeur, située au-delà des limites du GTV, dans les trois dimensions de l espace (standard, accord d experts). Le CTV doit inclure la totalité de l œdème péri-tumoral (IRM T2 Flair) + 5 mm. Il sera limité à 5 mm au-delà des limites anatomiques (sillons inter-hémisphériques, faux du cerveau, ) si elles ne sont pas franchies par la tumeur. Le volume planifié ou PTV est défini par une extension autour du CTV afin de tenir compte des incertitudes liées aux mouvements des organes et au repositionnement, extension de 3 à 5 mm. Des faisceaux multiples, focalisés coplanaires ou non doivent être utilisés afin de minimiser la dose totale délivrée par fractionnement dans le cerveau normal (standard). Des histogrammes dose volume représentant la dose en fonction du volume peuvent aider à déterminer le meilleur protocole de traitement (option). Tous les champs doivent être irradiés le même jour par une dose fractionnée variant de 1,8 à 2 grays (Gy) par fraction et par jour, cinq fois par semaine (standard). La dose est de soixante Gy (standard) avec réduction éventuelle à la dose de 40 Gy. Le fractionnement est de 5 fois 1.80 à 2.00 Gy par semaine, voire cinq fois 1,60 Gy pour les patients âgés de plus de 60 ans. Respecter les contraintes de dose au niveau des organes à risque (OAR) sauf cas particulier et après information éclairée du patient : - Cristallin : < 10Gy - Tronc cérébral, chiasma, nerf optique : < 54Gy - Encéphale : D 33% < 60Gy D 66% < 50Gy D 100% < 45Gy. La fusion d images SCANNER - IRM peut être utile. On peut proposer de faire un bilan endocrinien hypothalamo-hypophysaire, auditif ou ophtalmologique avant irradiation en fonction de la proximité des organes à risque

9 La corticothérapie préventive ne doit pas être proposée systématiquement (option, accord d experts), mais elle peut réduire le risque d un œdème secondaire à l irradiation Complications de la radiothérapie externe Une aggravation clinique et/ou radiologique d un patient dans les deux mois qui suivent la fin de la radiothérapie doit être interprétée avec prudence et ne pas être considérée obligatoirement comme un échappement thérapeutique (standard, niveau de preuve C). Elle peut traduire une complication de la radiothérapie. Il est également possible d observer une majoration de la prise de contraste sur le site tumoral après exérèse ou simple biopsie qui corresponde à une pseudo progression tumorale et non pas à une authentique croissance tumorale. Ces pseudo progression s observent électivement dans un contexte d association de radiothérapie et de témozolomide. Le protocole d irradiation (volume, dose totale, et surtout dose par fraction), la présence de facteurs tels que l âge (plus de cinquante ans) et/ou un terrain vasculaire (hypertension artérielle, diabète, hyperlipémie) constituent des facteurs déterminants dans la survenue de complications neurologiques tardives (radionécrose, leucoencéphalopathie radique) (niveau de preuve C). Le recours à la TEP-FDG, à la spectro-rmn ou à la scintigraphie cérébrale au MIBI peut contribuer au diagnostic différentiel entre récidive et radionécrose (option) Les autres modalités d irradiation La curiethérapie (niveau de preuve B 2 ), la radiothérapie stéréotaxique (accord d expert), les radio-sensibilisants (niveau de preuve B 1 ) ou les particules lourdes ou «protonthérapie» - (accord d expert) doivent être utilisés uniquement dans le cadre d essais thérapeutiques car l efficacité de ces techniques n a pas été prouvée (recommandation) Surveillance post-thérapeutique Elle pourra se faire en alternance avec les neurochirurgiens, les oncologues médicaux et radiothérapeutes dont au moins une fois par an par l oncologue radiothérapeute (INCa et SFRO). Examen clinique et imagerie dont le rythme est adapté à la pathologie. On peut proposer un bilan endocrinien, auditif ou ophtalmologique annuel si risque CHIMIOTHERAPIE Efficacité de la chimiothérapie par voie systémique Le témozolomide est la chimiothérapie qui sera proposée de première intention, selon le protocole dit «de Stupp», pour les patients éligibles porteurs de glioblastomes protocole de 5 jours puis de 21 jours en cas d évolution, une IRM de contrôle est préconisée toutes les 3 cures environ, à adapter en fonction de la clinique. Les nitrosourées seront discutés comme traitements de seconde ligne, bien qu aucune étude ne permette de les comparer au témozolomide. Les nitrosourées pour lesquelles il existe des données d efficacité sont le BCNU (niveau de preuve A), le CCNU et la fotémustine (niveau de preuve C). Les dérivés des nitrosourées peuvent être utilisés en association (PCV) : Procarbazine, CCNU et Vincristine (option, niveau de preuve B 2 ). En troisième intention un traitement associant Avastin et Irinotecan pourra être discuté, il peut amener parfois des régressions spectaculaires mais celles-ci sont le plus souvent suivies de reprise évolutive rapide Chimiothérapie par voie locale Le BCNU en implant local peut être proposé (option)

10 5.4- TRAITEMENTS BIOLOGIQUES EN COURS D EVALUATION Les agents pharmacologiques présentant des modes d action spécifiques inhibition de la protéine kinase, ciblage par anticorps monoclonaux ou ligands, immunothérapie et/ou thérapie génique doivent être utilisés uniquement dans le cadre d essais cliniques (recommandations). 6- TRAITEMENTS MEDICAUX ASSOCIES 6.1- TRAITEMENTS ANTI-OEDEMATEUX Un traitement anti-oedémateux doit être prescrit en présence d une symptomatologie clinique ou radiologique d œdème cérébral (standard, accord d experts). La dose minimale efficace doit être recherchée et régulièrement réévaluée (standard, accord d experts). Un traitement par corticoïdes ou, moins fréquemment, par un agent osmotique peut être envisagé (option, accord d experts). Le methylprednisolone et la prednisolone sont prescrites de façon préférentielle, en une seule dose journalière, le matin (recommandation, accord d experts). En cas de suspicion de lymphome, la corticothérapie est à éviter avant la confirmation histologique, sauf si l état neurologique l impose (standard, accord d experts). L évaluation clinique et radiologique de l évolution de la tumeur doit prendre en compte les variations de la dose de corticothérapie (standard, accord d experts) TRAITEMENT ANTI-COMITIAL Péri-opératoire Un traitement anti- comitial peut être institué systématiquement en période péri-opératoire chez les patients ayant présenté une crise (standard). Dans les autres cas, le traitement anti-comitial péri-opératoire est une option (option, niveau de preuve C) Post-opératoire En cas d antécédent de crise, le traitement anti- comitial sera poursuivi en post-opératoire (standard). Etant donné que l efficacité d un traitement prophylactique chez les patients n ayant pas fait de crise n est pas démontrée, sa prescription doit être adaptée à chaque patient (option, accord d experts). Il n existe aucune donnée spécifique sur la molécule anti- comitiale à utiliser (recommandation). Il faut prendre en compte les effets inducteurs, potentialisateurs et toxiques de la chimiothérapie (recommandation, accord d experts). Il est recommandé d instaurer, en première intention, un traitement en monothérapie TRAITEMENT ANTALGIQUE Un traitement antalgique adapté doit être prescrit en cas de nécessité : hypertension intracrânienne, méningite gliomateuse, douleurs liées aux rétractions associées aux déficits permanents (standard)

11 6.4- TRAITEMENT ANTICOAGULANT Il faut surveiller, prévenir et traiter la maladie thromboembolique, qui est plus fréquente chez les patients atteints de gliomes (standard). La prévention des complications thromboemboliques péri- opératoires par héparine de bas poids moléculaire et bas de contention est recommandée (niveau de preuve B 2 ). En cas de complications thromboemboliques et au-delà de quatre à cinq jours après l opération chirurgicale, le traitement repose sur les anticoagulants prescrits à doses efficaces sans risques hémorragiques supplémentaires (recommandation, accord d experts) PRISE EN CHARGE REEDUCATIVE, ACCOMPAGNEMENT, SOINS PALLIATIFS Les patients souffrant de gliomes malins cumulent souvent cancer et handicap, ce qui pose des problèmes spécifiques en termes de retour à domicile, prise en charge rééducative (motrice et neuropsychologique), accompagnement et soins palliatifs. Des thérapies de soutien dans le cadre de réseaux sont souhaitables 7- STRATEGIES THERAPEUTIQUES SPECIFIQUES Généralités : tout patient pour qui le diagnostic de gliome infiltrant est suspecté doit voir son dossier médical discuté par une équipe multidisciplinaire de neuro-oncologie, dans le cadre d une RCP (Réunion de Concertation Pluridisciplinaire comprenant dans toute la mesure du possible un représentant de chacune des disciplines suivantes : neurochirurgie, neurologie, oncologie médicale et radiothérapique, neuroradiologie, anatomopathologie), et ce - en dehors des situations d urgence, telle qu une intervention chirurgicale pour hypertension intra-crânienne menaçante par exemple - avant la mise en place de tout traitement (standard). Le quorum requis pour valider l avis de la RCP peut se limiter à un représentant de la neurochirurgie, de l oncologie (OM ou OR) et à un représentant soit de la neurologie, soit de l imagerie, soit de l anatomopathologie. Le patient et/ou sa personne de confiance - doit être informé de cette démarche, de son caractère concerté et pluridisciplinaire. Les propositions thérapeutiques issues de la RCP devront ensuite lui être exposées de façon claire et intelligible. En effet, dans le cadre de la loi du quatre mars 2002 relative aux droits des malades et à la qualité du système de santé, du plan cancer et de la circulaire du 22 février 2005, le patient doit être informé du nom du ou des médecin(s) référent(s), de la présentation de son dossier médical en RCP, du ou des diagnostic(s) envisagé(s), du ou des traitement(s) proposé(s), des risques encourus, des bénéfices escomptés et des effets secondaires possibles dans le cadre d une consultation d annonce pendant laquelle sera remis au patient un programme personnalisé de soins (PPS) GLIOMES DE GRADE II La décision thérapeutique est un arbitrage entre l espoir d améliorer la symptomatologie du patient, et de retarder la transformation anaplasique d une part, et le risque d engendrer des perturbations iatrogènes, particulièrement chez les patients pauci-symptomatiques dont la tumeur peut rester parfois longtemps indolente, d autre part

12 Facteurs pronostiques Les facteurs de mauvais pronostic des gliomes de grade II sont : * Un âge supérieur à trente-cinq ans (niveau de preuve B 1 ). * Un indice de Karnofsky bas (niveau de preuve B 1 ). * Une hypertension intra- crânienne, un déficit fonctionnel (niveau de preuve C). * Une comitialité incontrôlée (niveau de preuve C). * Un volume tumoral important (> 6 cm) ou d évolution rapide (> 4 mm/an) et un effet de masse (niveau de preuve C). * Une localisation en zone fonctionnelle (niveau de preuve C). * Une atteinte des structures profondes (niveau de preuve C). * L existence d un rehaussement après injection de produit de contraste en IRM (niveau de preuve C) Diagnostic et traitement initial L évaluation radiologique des gliomes de grade II doit reposer sur l IRM, tant au moment du diagnostic que pour le suivi (standard). Avant traitement : - 2 IRM à 3 mois d intervalle seront pratiquées pour évaluer la courbe de progression. Après traitement : - Si chirurgie : 1 IRM post opératoire précoce <72h pourra être réalisée puis à 3 mois puis tous les 6 mois. - Si radiothérapie : 1 IRM à 3 mois puis tous les 6 mois Chirurgie Pour les gliomes de grade II, une exérèse optimale est une ablation totale ou subtotale du volume tumoral défini à partir des séquences pondérées en T 2 et/ou FLAIR de l IRM (accord d experts). Lorsque le risque apparaît suffisamment peu important et qu elle peut avoir comme objectif une exérèse totale ou subtotale, la chirurgie doit être effectuée (standard, accord d experts). La chirurgie pourra être précédée d un bilan neuropsychologique et orthophonique, et d une IRM fonctionnelle Radiothérapie Lorsque la radiothérapie est proposée, la dose peut être discutée entre quarante-cinq et cinquante-quatre grays (standard, niveau de preuve B 2 ). Il est recommandé de délivrer une dose comprise entre cinquante et cinquante-quatre grays (accord d expert) à raison de 5 fois 1.80 à 2.00 Gy par semaine. Les volumes irradiés sont : - Tumeur non opérée : - GTV : hyposignal IRM T2 Flair - CTV : GTV + 5 mm - PTV : CTV + 3 à 5 mm -Tumeur opérée : - GTV : cavité opératoire + ou - résidu (IRM T2 Flair) - CTV : GTV + 5 mm - PTV : CTV + 3 à 5 mm Chimiothérapie Elle peut être proposée pour les tumeurs oligodendrogliales symptomatiques, préférentiellement dans le cadre d essais cliniques, car son rôle et ses indications sont incertains (option, niveau de

13 preuve D). Le témozolomide est alors la molécule de référence, mais il est prescrit ici hors Autorisation de Mise sur le Marché et il est recommandé de le prescrire alors selon le schéma d AMM préconisé pour les gliomes de grade IV (option). Sa durée peut être variable de 6, 12 ou 18 mois 7.2- GLIOMES DE GRADES III ET IV Facteurs pronostiques L âge et l état fonctionnel préopératoires du patient, le type de chirurgie ainsi que le type histologique et le grade de la tumeur sont les facteurs pronostiques reconnus (niveau de preuve A). On peut utiliser la classification RPA (recursive partitionning analysis) modifiée par l EORTC (Mirimanoff, 2006). Cf annexe 5 Chez les patients atteints d oligodendrogliomes anaplasiques, les délétion 1p et 19q sont des facteurs pronostiques de survie et de réponse au traitement (niveau de preuve B 2 ). Plus particulièrement, il est probable que ces délétions ont une valeur prédictive de la réponse au traitement par témozolomide. Mais la valeur prédictive individuelle n est pas suffisamment avérée aujourd hui pour en faire un critère de choix formel dans la décision de traitement. Leur détermination est donc simplement recommandée en tant qu aide à la décision de traitement (recommandation). Le statut de méthylation de MGMT est un facteur prédictif de survie et de réponse au traitement par agent alkylant. Cependant sa valeur prédictive individuelle n est pas suffisante pour en faire un critère de choix formel dans la décision d un tel traitement. La détermination de ce statut de méthylation est donc simplement recommandée en tant qu aide à la décision de traitement (recommandation). Cette prudence est d autant plus nécessaire que la détermination du statut de méthylation peut reposer sur différentes techniques actuellement en cours d évaluation Diagnostic et traitement initial Pour la réalisation d une biopsie ou d une exérèse chirurgicale, le patient doit être systématiquement transféré dans un centre spécialisé (standard). Une chirurgie d exérèse optimale, lorsqu elle est techniquement faisable avec un faible risque de séquelle fonctionnelle post-opératoire doit être proposée chez tous les patients sauf pour ceux présentant un âge physiologique élevé, et/ou des facteurs de co- morbidité, et/ou ayant un mauvais performance status, et/ou chez les patients atteints de lésions en zones fonctionnelles, multifocales ou centre- hémisphériques (standard, accord d experts). A défaut, une biopsie doit être envisagée pour obtenir une preuve histologique (standard). L évaluation des critères d opérabilité est un standard. L existence d un résidu après chirurgie d exérèse peut être recherchée par une IRM précoce dans les 72 h après le geste opératoire (cf. «imagerie») mais sa valeur pronostique en termes de survie est controversée (option, accord d experts). Chez de rares patients pour lesquels un traitement carcinologique optimal n est pas pertinent (âge physiologique élevé, pathologies multiples, mauvais état fonctionnel, localisation centrale des lésions, etc), il est possible de ne pas pratiquer de biopsie (option). Un traitement palliatif ou une radiothérapie ou une chimiothérapie peuvent être envisagés pour ces patients (options) Traitement post opératoire La confrontation de l histologie avec l imagerie et la clinique avant l instauration de tout traitement complémentaire carcinologique doit être réalisée afin de s assurer de la cohérence du tableau clinique (recommandation). Le traitement complémentaire doit débuter dans le mois qui suit (recommandation). Les modalités de la radiothérapie et de la chimiothérapie doivent être adaptées à l état du patient

14 Il est recommandé d inclure lesdits patients dans des essais cliniques évaluant le traitement postopératoire des tumeurs gliales de haut grade (recommandation). La radiothérapie externe doit être proposée comme traitement de première intention des glioblastomes car des études ont montré une amélioration significative en termes de survie (standard, niveau de preuve A), bien que les patients présentant des facteurs de mauvais pronostic (indice de Karnofsky faible et/ou âge physiologique avancé et/ou tumeur étendue ou multicentrique) ont été habituellement exclus de ces études. La radiothérapie doit être délivrée à une dose totale de 60 Gy, avec un fractionnement de 1.80 à 2.00 Gy cinq fois par semaine (recommandation). Le délai maximum entre le geste chirurgical - qu il s agisse d une biopsie ou d une exérèse - et la première séance de radiothérapie, est de cinq semaines (standard). Le traitement ne sera débuté qu au vu des résultats de l examen anatomopathologique définitif (standard). Dans les cas exceptionnels de décision de traitement sans biopsie, le traitement s adossera impérativement à un compte-rendu de réunion de concertation pluridisciplinaire. Technique : - Masque de contention personnalisé thermoformé. - Scanner et IRM dosimétrique avec fusion avec l imagerie pré et post-opératoire souhaitable. GTV : volume correspondant à la prise de contraste (TDM injecté ou IRM T1 gado) pour les tumeurs en place, ou la cavité opératoire pour les tumeurs opérées, ou la prise de contraste préopératoire si pas de cavité opératoire visible. CTV : GTV + 10 à 20 mm dans toutes les directions à modifier éventuellement pour satisfaire aux critères suivants : Le CTV doit inclure la totalité de l œdème péri-tumoral (IRM T2 Flair) + 5 mm. Il sera limité à 5 mm au-delà des structures anatomiques si elles ne sont pas franchies par la tumeur. PTV : extension de 3 à 5 mm autour du CTV. Réduction possible après 46 Gy pour s adapter aux doses de tolérance des organes à risque. La chimiothérapie systémique peut être proposée soit en complément de la radiothérapie - que ce soit de façon contemporaine ou au décours de celle ci, soit en traitement seul (i.e. sans radiothérapie). Le plus souvent elle sera proposée dans le cadre du protocole STUPP : Radiothérapie externe (RTE) : 60 Gy, 5 x 2 Gy par semaine. Temozolomide concomitant 75 mg/m2/jour, tous les jours pendant les 42 jours de l irradiation. Une heure avant la séance de RTE, à deux heures d une prise alimentaire. Puis traitement d entretien pendant 6 mois à débuter un mois après la fin de la RTE. Temozolomide 150 à 200 mg/m2/jour, J1 à J5 avec reprise à J Glioblastomes La radiothérapie est le traitement standard des glioblastomes (standard). La chimiothérapie repose, pour les patients éligibles, atteints de glioblastomes sur le témozolomide selon le protocole dit «de Stupp» (standard) : L indication du schéma de Stupp peut être étendue au delà des stricts critères d éligibilité, en fonction de l état général du patient (recommandation). A la question de savoir si le traitement doit être cantonné aux six cycles de l étude, ou poursuivi au-delà, il n y a pas de réponse formelle Astrocytomes, Oligodendrogliomes et Oligoastrocytomes Anaplasiques Ce sont les gliomes de grade III de l OMS ou au grade B de Sainte Anne qui peuvent se développer de novo ou résulter de la progression d une tumeur de bas grade. - Chirurgie d exérèse la plus complète possible (cf glioblastomes), sinon biopsie

15 - Radiothérapie : technique identique à celle des glioblastomes. - Chimiothérapie : en pratique le Temozolomide est la chimiothérapie souvent proposée en première intention en raison de sa meilleure tolérance et de sa facilité d administration. Il n existe pas de consensus pour la prise en charge post opératoire de première ligne. Les options thérapeutiques sont : - Radiothérapie seule - Radiothérapie et Temozolomide - Temozolomide seul L association de la radiothérapie et de la chimiothérapie peut être proposée bien que la séquence optimale de la chimiothérapie (néoadjuvante versus adjuvante versus situation de rechute) reste à déterminer (option, niveau de preuve B 2 ). Pour des patients sélectionnés présentant des tumeurs très étendues non réséquables et/ou d âge avancé, et/ou ayant une réponse complète à la chimiothérapie néoadjuvante, la radiothérapie peut ne pas être réalisée (option, accord d experts), et la chimiothérapie peut ainsi être proposée seule dans ce contexte Traitement de la rechute tumorale Il n y a pas d attitude standard. L inclusion de patients dans des essais cliniques est recommandée. Cinq options thérapeutiques peuvent être envisagées (options, accord d experts) : - La reprise chirurgicale, - La chimiothérapie systémique, qui devra tenir compte des traitements déjà reçus, et peut recourir à : témozolomide, nitroso-urées, PVC, Irinotécan-Bévacizumab. - La chimiothérapie locale, - La radiothérapie si elle n a pas été proposée ou une ré-irradiation, qui peut être discutée dans des cas particuliers, selon des modalités diverses (curiethérapie, radiothérapie en conditions stéréotaxiques), - Les soins palliatifs sans traitement cancérologique spécifique Glioblastomes Il n y a pas d attitude standard. Cinq options thérapeutiques peuvent être envisagées (option, accord d experts) : - Une ré-intervention chirurgicale, - La chimiothérapie systémique, - La chimiothérapie locale, - Une ré-irradiation, - Des soins palliatifs sans traitement cancérologique spécifique. Chimiothérapie de deuxième ligne : - Hors essai et si l état général le permet. - Inclusions dans essais phase I ou II

16 Astrocytomes Anaplasiques Il n y a pas d attitude standard. Cinq options thérapeutiques peuvent être envisagées (option, accord d experts) : - Une ré-intervention chirurgicale, - La chimiothérapie systémique, - La chimiothérapie locale, - Une ré-irradiation, - Des soins palliatifs sans traitement cancérologique spécifique. Les nitrosourées peuvent être proposées si elles n ont pas été utilisées antérieurement de même que les chimiothérapies de deuxième ligne listées pour les glioblastomes. Le BCNU en implants locaux peut être proposé Oligodendrogliomes et Oligoastrocytomes Anaplasiques La stratégie de deuxième ligne dépend de la stratégie utilisée en première ligne : - En cas de rechute après radiothérapie seule : chimiothérapie par temozolomide ou PCV (option, niveau de preuve B 2 ). - En cas de rechute après association radiothérapie et chimiothérapie par PCV : chimiothérapie par témozolomide (option, niveau de preuve C). - En cas de rechute après chimiothérapie par PCV seule : une radiothérapie doit être envisagée en premier (option). Si la radiothérapie n est pas envisagée (principalement pour les patients âgés présentant de mauvaises conditions et des tumeurs étendues), une chimiothérapie de seconde ligne (option) peut être proposée. - Le BCNU en implants locaux peut être proposé Oligodendrogliomes de bas grade et astrocytomes de bas grade Il n y a pas d attitude standard. Trois options thérapeutiques peuvent être envisagées (options, accords d experts) : - Une ré intervention chirurgicale, - Une radiothérapie, - Une chimiothérapie 7.3- GLIOMATOSE CEREBRALE Il s agit d une tumeur rare. Le diagnostic de gliomatose cérébrale repose sur la confrontation des données issues de la biopsie qui montre une infiltration diffuse de cellules néoplasiques avec souvent atteinte bilatérale et, le plus fréquemment, de phénotype astrocytaire et des données anatomo-radiologiques (standard, accord d experts) : IRM : invasion diffuse avec hypo ou iso intensité en T1 et hyper intensité en T2. Il n y a pas d image de nécrose ou d hémorragie ni de prise de contraste du mois au début. Gliomatoses primitives ou secondaires dans le suivi d un gliome de grade II. Les patients sont en général grade 3 OMS

17 Trois options thérapeutiques peuvent être envisagées pour le traitement des gliomatoses cérébrales : - La chimiothérapie exclusive (option, niveau de preuve D), souvent utilisée en première intention (Temozolomide ou PCV) - La surveillance, chez un patient asymptomatique et sans signe d évolutivité en imagerie (option). - La radiothérapie de l encéphale «in toto» à doses quotidiennes et totales adaptées (option) ASTROCYTOMES, PILOCYTIQUES, SUBEPENDYMOMES, XANTHO- ASTROCYTOMES Astrocytomes Pilocytiques Les astrocytomes pilocytiques ne doivent plus être désignés sous le terme d astrocytomes ou de gliome de bas grade. La croissance des astrocytomes pilocytiques est lente, parfois nulle, en particulier dans le cadre de la neurofibromatose de type I. Une exérèse chirurgicale complète améliore significativement la durée de survie des patients, et, souvent, les guérit (niveau de preuve C). Une chirurgie d exérèse optimale doit être proposée en respectant les critères d opérabilité (standard). Même si elle doit être incomplète, une exérèse chirurgicale respectant les critères d opérabilité peut être proposée (option). Une évaluation post opératoire de la qualité de l exérèse chirurgicale doit être faite par IRM (standard, accord d experts). En cas de résection complète, authentifiées par une IRM, la surveillance simple est indiquée, et peut être clinique (option, accord d experts). Il n y a pas d attitude standard. En cas de résection incomplète, une surveillance prolongée (clinique et morphologique par IRM) peut être proposée à un rythme annuel (option, accord d experts). Il n y a pas d attitude standard. La radiothérapie et/ou la chimiothérapie peuvent être utilisées si la résection est incomplète ou impossible et lorsque la tumeur est évolutive bien que leurs indications et leurs modalités ne soient pas claires (option) Xanthoastrocytomes Pléomorphes Une exérèse optimale doit être proposée dans tous les cas (standard, niveau de preuve C). Si l examen histologique révèle des aspects anaplasiques (Grade III selon l OMS), et indépendamment de la qualité de l exérèse chirurgicale, une radiothérapie post opératoire externe doit être réalisée (standard, niveau de preuve C). Si une ré évolution tumorale clinique et/ou radiologique est constatée, une chirurgie et/ou une radiothérapie externe peut être envisagée (option, niveau de preuve C). Il n y a pas d attitude standard. La surveillance clinique comporte la réalisation d IRM (recommandation). La constitution d un registre des xanthoastrocytomes pléomorphes est recommandée (recommandation) Subependymomes L exérèse optimale est le traitement de première intention des subependymomes symptomatiques (standard). Dans le cas d une récidive, une ré-intervention optimale ou une radiothérapie peuvent être envisagées (option)

18 7.5- EPENDYMOMES INTRA CRANIENS L histologie peut être prise en compte mais elle reste un facteur pronostique discuté (option). Le bilan doit comporter une IRM spinale éventuellement associée à une ponction lombaire en cas de localisation sous-tentorielle (option) Formes localisées L exérèse chirurgicale est un standard (standard, niveau de preuve B). L exérèse chirurgicale complète confirmée par une IRM post-opératoire précoce est un facteur de bon pronostic (niveau de preuve B 2 ). En cas d utilisation de radiothérapie complémentaire, il faut faire une radiothérapie focale et non crânio-spinale (standard, accord d experts). Cette radiothérapie sera focalisée sur le volume initial : - GTV1 : lit opératoire et/ou volume tumoral prenant le contraste - CTV1 : GTV + 5 à 10 mm selon le type histologique - GTV2 : si existence d un reliquat post opératoire - CTV2 : GTV2 + 5 à 10 mm selon le type histologique - PTV1 ou 2 : CTV (1 ou 2) + 2 mm si RT stéréotaxique, + 3 à 5 mm si RT conformationnelle. - Technique : La plus conformationnelle possible RT stéréotaxique hypofractionnée pour les petites lésions. - Dose : 54 Gy en 30 fractions de 1.80 Gy (PTV1) avec un complément de 5.4 à 6 Gy sur le volume résiduel (PTV2) En cas de chirurgie complète et de tumeur de grade II, aucun traitement complémentaire n est nécessaire (standard)..si la tumeur est de grade III, les options thérapeutiques complémentaires sont une radiothérapie postopératoire focalisée (option, niveau de preuve C) ou la surveillance (option). Il n y a pas d attitude standard. En cas de chirurgie incomplète et de tumeur de grade II, une surveillance, une ré- intervention ou une radiothérapie focalisée post opératoire (options, niveau de preuve C) sont les options thérapeutiques. Il n y a pas d attitude standard..si la tumeur est de grade III, la radiothérapie focalisée est le traitement standard. Dans ce cas, les options thérapeutiques complémentaires sont une ré- intervention ou une chimiothérapie Dans le cas d une récidive, une ré-intervention, une radiothérapie, une chimiothérapie ou un traitement palliatif peuvent être envisagés (option) Formes métastatiques Les formes métastatiques (LCR positif et/ou métastases intra -crâniennes et/ou métastases spinales) d emblée sont de mauvais pronostic (niveau de preuve B 2 ). La radiothérapie crâniospinale est un standard (standard, accord d experts). Elle peut être précédée d une exérèse optimale (option). Une chimiothérapie peut être envisagée (option)

19 7.6- TUMEURS DU TRONC CEREBRAL Chez les patients présentant une hydrocéphalie, une dérivation du liquide céphalo-rachidien peut être proposée (standard). La localisation (e.g. généralement histologiquement plutôt malignes au niveau protubérantiel, et bénignes au niveau bulbaire) et l aspect neuro-radiologique permettent d identifier des entités pronostiques différentes Formes diffuses Il n y a pas d attitude standard. La biopsie est une option. Le traitement doit être discuté en fonction de l état clinique du patient (recommandation) : - Seules les tumeurs évolutives, diagnostiquées sur la base de symptômes cliniques et/ou des images radiologiques, doivent être traitées par radiothérapie (option, niveau de preuve C). - Une chimiothérapie sera mise en place à la suite d un échec de la radiothérapie (option). - Un traitement uniquement palliatif peut être proposé chez certains patients (option) Formes exophytiques focalisées Il n y a pas d attitude standard. Une biopsie ou une exérèse peuvent être proposées (option). En fonction de l histologie (si elle est accessible ), de l âge, et des constatations IRM, plusieurs options thérapeutiques sont possibles : exérèse optimale, radiothérapie ou surveillance. Il est recommandé de réaliser une exérèse optimale chaque fois qu elle est possible Lésions de la lame tectale Il n y a pas d attitude standard. Dans les lésions de la lame tectale, une abstention sous surveillance peut être discutée (option) Neurofibromatose de type 1 Il n y a pas d attitude standard. Une surveillance peut être envisagée en cas de tumeur du tronc cérébral non évolutive (option). Une radiothérapie et/ou une chimiothérapie peuvent être envisagées en cas de tumeur du tronc évolutive (option)

20 ANNEXES ANNEXE 1 : Standards, Options et Recommandations Standards : interventions pour lesquelles les résultats sont connus et qui sont considérées comme bénéfiques, inappropriées ou nuisibles à l unanimité. Options : interventions pour lesquelles les résultats sont connus, et qui sont considérées comme bénéfiques, inappropriées ou nuisibles par la majorité. Les options sont toujours accompagnées de recommandations. Recommandations : elles ont pour but lorsqu il existe plusieurs options de hiérarchiser ces options en fonction du niveau de preuve. Les recommandations permettent également aux experts d exprimer des jugements et des choix concernant notamment des situations d exception et indications spécifiques ainsi que l inclusion des patients dans des essais thérapeutiques. ANNEXE 2 : Niveaux de preuve : Niveau A : il existe une ou des méta-analyse(s) «de bonne qualité» ou plusieurs essais randomisés «de bonne qualité» dont les résultats sont cohérents. Niveau B : il existe des preuves «de qualité correcte» : essais randomisés (B 1 ) ou études prospectives ou rétrospectives (B 2 ). Les résultats de ces études sont cohérents dans l ensemble. Niveau C : les études disponibles sont critiquables d un point de vue méthodologique ou leurs résultats ne sont pas cohérents dans l ensemble. Niveau D : il n existe pas de données, ou seulement des séries de cas. Accord d experts : il n existe pas de données pour la méthode concernée mais l ensemble des experts est unanime. ANNEXE 3 : Extrait de la classification de l Organisation Mondiale de la Santé (OMS) des gliomes (Grade selon l OMS) Tumeurs astrocytaires : * Astrocytome pilocytique (Grade I) * Xanthoastrocytome pléiomorphe (Grade II) Astrocytomes diffus : * Astrocytome fibtrillaire, gémistocytique (Grade II) * Astrocytome anaplasique (Grade III) * Glioblastome multiforme (Grade IV)

21 Tumeurs oligodendrogliales : * Oligodendrogliome (Grade II) * Oligoastrocytome (Grade II) * Oligodendrogliome anaplasique (Grade III) * Oligoastrocytome anaplasique (Grade III) Tumeurs épendymaires : Ependymome myxopapillaire (Grade I) Ependymome (Grade II) Ependymome anaplasique (Grade III) Source : Kleihues P., Webster K.C. World Health Organization Classification of Tumours Tumours of the Nervous System. Pathology and Genetics. IARC Press. Lyon, 2007 ANNEXE 4 : Classification des gliomes selon l hôpital Sainte-Anne : Cette classification ne reconnaît parmi les formes communes de gliomes de l adulte que trois catégories : Oligodendrogliomes ou Oligoastrocytomes de grade A Oligodendrogliomes ou Oligoastrocytomes de grade B Glioblastomes Le diagnostic peut être schématiquement établi en fonction des paramètres suivants, et avec l avantage de pouvoir être établi même par un pathologiste débutant : 1 Gliome ne prenant pas le contraste : un oligodendrogliome (ou oligo-astrocytome) de grade A sera évoqué. La présence de cellules tumorales isolées à noyaux caractéristiques en «boutons», plus aisément identifiables au niveau du cortex, permettra de confirmer ce diagnostic. 2 Gliome prenant le contraste : il peut s agir d un glioblastome ou d un oligodendrogliome (ou oligo astrocytome) de grade B. Si la prise de contraste est modérée, et ou - multicentrique ou multinodulaire, l hypersignal en T 2 présente des contours bien limités et un oligodendrogliome (ou oligo astrocytome) de grade B est hautement probable, a fortiori si les premiers symptômes sont apparus avant l âge de 45 ans. Ce diagnostic sera dans tous les cas confirmé devant une composante de tissu tumoral en «nid d abeille», et ou - grâce aux caractéristiques nucléaires des cellules tumorales isolées. S il s agit d une prise de contraste unique en anneau entourée d un œdème en «doigt de gant» et que le patient est âgé de plus de 45 ans, un glioblastome est hautement probable. Ce diagnostic sera confirmé en présence d une composante de tissu tumoral présentant une différenciation astrocytaire certaine et exclusive et ou - grâce à l aspect cytologique non oligodendroglial de la composante de cellules tumorales isolées

22 Dans tous les cas où la tumeur présente des signes histologiques de malignité évidents et un aspect en imagerie et ou - histologique atypique (notamment double composante manifestement tumorale astrocytaire et oligodendrogliale formant des foyers distincts), un marquage de la protéine neurofilamentaire sera pratiqué pour éliminer l hypothèse d une tumeur glioneuronale maligne. Source : C. Daumas-Duport, D. Figarella-Branger «Classifications histopronostiques des tumeurs cérébrales gliales et leurs impacts en thérapeutique» Collection ESPACE SCIENCE Editions Espace 34, 2002 ANNEXE 5 : Classification RPA modifiée par l EORTC (Mirimanoff, 2006) Nécessite simplement un examen clinique, un mini-mental test (MMS) et le CRO : - classe III : âge < 50 ans et PS OMS = 0 - classe IV : âge < 50 ans et PS OMS 1-2 ou âge > 50 ans et chirurgie complète ou partielle et MMS > 27 - classe V : âge > 50 ans et MMS < 27 ou biopsie seule et PS OMS classe VI : âge > 50 et PS OMS 3-4 Les patients classe III et IV doivent être traités selon le protocole de STUPP (niveau de preuve 1) Les patients classe V ne tirent qu un bénéfice marginal, mais non nul, du protocole STUPP et peuvent donc en bénéficier. Les patients classe VI doivent essentiellement bénéficier d un traitement palliatif