Haute Autorité de santé COMMISSION DE LA TRANSPARENCE

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1 Haute Autorité de santé COMMISSION DE LA TRANSPARENCE Avis 13 avril 2005 ANGIOX 250 mg, poudre pour solution à diluer pour solution injectable ou pour perfusion voie intraveineuse Boîte de 2 flacons (verre) CIP : Boîte de 10 flacons (verre) CIP : Laboratoires NYCOMED Bivalirudine Liste I. Médicament réservé à l usage hospitalier. Date de l'amm : 20 septembre 2004 (procédure européenne centralisée) Motif de la demande : inscription Collectivités Direction de l évaluation des actes et des produits de santé 1

2 1. CARACTERISTIQUES DU MEDICAMENT 1.1. Principe actif Bivalirudine 1.2. Indication Anticoagulant chez les patients subissant une intervention coronaire percutanée (ICP) Posologie ANGIOX est destiné à la voie intraveineuse. Le produit doit être administré par un médecin spécialisé dans les procédures d intervention coronaire. Adultes/Sujets âgés La dose recommandée d ANGIOX est un bolus intraveineux de 0,75 mg/kg de poids corporel immédiatement suivi d'une perfusion intraveineuse à raison de 1,75 mg/kg/heure pendant au moins la durée de l'intervention. La perfusion peut se poursuivre jusqu'à 4 heures après l'icp si cela se justifie d'un point de vue clinique. En cas d insuffisance rénale, la dose et la vitesse de perfusion doivent être ajustées. La prudence s impose chez les sujets âgés en raison d une diminution de la fonction rénale liée à l âge. Le temps de coagulation activée (ACT) peut être utilisé pour évaluer l activité de la bivalirudine. Les valeurs de ACT 5 minutes après le bolus de bivalirudine atteignent en moyenne 365 +/- 100 secondes. Si l ACT de 5 minutes est inférieur à 225 secondes, un second bolus de 0,3 mg/kg doit être administré. Une fois que la valeur de l ACT est supérieure à 225 secondes, des contrôles supplémentaires ne sont pas nécessaires, à condition que la dose de perfusion de 1,75 mg/kg soit donnée correctement. Insuffisance rénale Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, le contrôle du temps de coagulation activée ACT est recommandé. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée inclus dans l étude pivot de phase III (REPLACE-2), les valeurs ACT mesurées 5 minutes après un bolus de bivalirudine étaient en moyenne de 366 +/- 89 secondes. A la fin de la procédure ICP, chez ces même patients, les valeurs ACT étaient en moyenne de 355 +/- 81 secondes. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée (taux de filtration glomérulaire (TFG) ml/min) la vitesse de perfusion doit être abaissée à 1,4 mg/kg/h. La dose du bolus reste 0,75 mg/kg. L ACT doit être contrôlé 5 minutes après le bolus. Si l ACT est inférieur à 225 secondes, un second bolus de 0,3 mg/kg doit être administré et l ACT doit être recontrôlé 5 minutes après l administration du second bolus. 2

3 ANGIOX est contre-indiqué chez les patients atteints d insuffisance rénale sévère (TFG < 30 ml/min) ou dépendant d une dialyse (voir rubrique 4.3). Insuffisance hépatique Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire. Les études pharmacocinétiques montrent que le métabolisme hépatique de la bivalirudine est limité; dès lors, la sécurité et l'efficacité de la bivalirudine n'ont pas été étudiées de manière spécifique chez des patients atteints d'insuffisance hépatique. Enfants et adolescents La sécurité et l'efficacité de la bivalirudine n'ont pas été étudiées chez des patients de moins de 18 ans. Utilisation avec des inhibiteurs de la GPIIb/IIIa ANGIOX peut être utilisé en même temps qu'un inhibiteur de la GPIIb/IIIa Propriétés pharmacodynamiques (extrait du RCP) La bivalirudine est un inhibiteur direct et spécifique de la thrombine. Les effets pharmacodynamiques de la bivalirudine peuvent être évalués en utilisant des mesures de l'anticoagulation, notamment l ACT. La valeur de l ACT est corrélée positivement à la dose et à la concentration plasmatique de la bivalirudine. Des données relatives à 366 patients indiquent que l ACT n'est pas influencé par un traitement concomitant par inhibiteur de la GPIIb/IIIa. 3

4 2. MEDICAMENTS COMPARABLES 2.1. Classement ATC 2004 : B01A. B : Sang et organes hématopoïétiques B01 : Antithrombotiques B01A : Antithrombotiques 2.2. Médicaments de même classe pharmaco-thérapeutique Médicaments de comparaison Néant Médicaments à même visée thérapeutique L héparine non fractionnée Des antiagrégants plaquettaires : Les inhibiteurs de glycoprotéines GPIIb/IIIa (abciximab, tirofibran, eptifibatide). Leur utilisation est préconisée en complément de l administration d'aspirine et d'héparine non fractionnée. - L abciximab (REOPRO) est celui qui a l indication A.M.M. la plus proche : «prévention des complications cardiaques ischémiques chez les patients qui font l'objet d'une intervention coronarienne percutanée (angioplastie à ballonnet, athérectomie et pose d'un stent)». - Le tirofiban (AGRASTAT) et l eptifibatide (INTEGRILIN) ne sont pas directement comparables à l ANGIOX dans la mesure où leurs indications A.M.M. sont différentes (Cf. ANNEXE). NOTE - En association à l aspirine et à l héparine non fractionnée, la prescription de clopidogrel peut-être envisagée 1 (hors AMM). La ticlopidine (autre antiagrégant plaquettaire de type thiénopyridine) est indiquée dans la «prévention de la thrombose subaiguë sur endoprothèse coronaire (stent)». - Le clopidogrel (PLAVIX) est actuellement indiqué dans la prévention des événements liés à l'athérothrombose chez les patients souffrant d'un syndrome coronaire aigu sans sus-décalage du segment ST (angor instable ou infarctus du myocarde sans onde Q), en association à l'acide acétylsalicylique. 1? ESC guidelines on antithrombotic treatment during percutaneous coronary interventions. 4

5 3. ANALYSE DES DONNEES DISPONIBLES 3.1. Efficacité Plusieurs études cliniques (CACHET, REPLACE-1 et REPLACE-2) ont été réalisées en vue d évaluer l intérêt clinique de la bivalirudine chez les patients ayant une coronaropathie et justifiant une intervention percutanée coronaire (ICP) avec pose d une endoprothèse «stent» 2. Les études CACHET et REPLACE-1 étaient des études randomisées ouvertes ayant principalement permis de déterminer la dose de bivalirudine. L étude REPLACE-2 est celle qui a justifié l octroi de l A.M.M dans ce contexte clinique. Note - Dans l étude REPLACE-1, la bivalirudine n a pas été plus efficace qu un traitement par héparine non fractionnée associée à un inhibiteur de la GP IIb/IIIa chez des patients pré-traités par aspirine (et pour la moitié d entre eux par clopidogrel) pour diminuer la survenue d un des événements du critère composite de jugement (tel que défini dans l étude REPLACE-2). Méthodologie de l étude REPLACE-2 : il s agit d une étude comparative, randomisée, en double-aveugle, multicentrique et conduite chez plus de patients âgés de plus de 21 ans subissant une ICP. L objectif de cette étude a été double : d une part établir la non-infériorité d un traitement par bivalirudine associé si besoin à un inhibiteur de la GPIIb/IIIa en comparaison à un traitement comprenant une héparine non fractionnée et un inhibiteur de la GPIIb/IIIa, et d autre part, vérifier la supériorité de la bivalirudine sur l héparine non fractionnée par comparaison indirecte sur des données historiques. Traitements reçus - La bivalirudine a été administrée suivant le schéma suivant : bolus intraveineux de 0,75 mg/kg suivi d'une perfusion intraveineuse de 1,75 mg/kg/heure pendant la durée de l'intervention et jusqu'à 4 heures après l'icp si besoin. - La posologie de l héparine non fractionnée a été de : U/kg bolus IV pour cibler un TCA de secondes, suivi de bolus ajustés en fonction du poids. - L inhibiteur de la GP IIb/IIIa (abciximab, eptifibatide) a été administré selon la pratique habituelle. Dans le groupe recevant la bivalirudine, le recours éventuel aux inhibiteurs des GP IIb/IIIa était possible si une complication survenait au cours de l intervention. - Les patients étaient pré-traités par aspirine et clopidogrel (ou ticlopidine) et jusqu à 30 jour après le geste de revascularisation. Critères de jugement Critère principal : survenue à 30 jours d un des éléments du critère combiné associant décès toutes causes, infarctus du myocarde, ischémie myocardique nécessitant une revascularisation, saignements majeurs. Second critère de jugement : survenue à 30 jours d un des éléments du critère combiné : décès toute cause, infarctus du myocarde, ischémie myocardique nécessitant une revascularisation. 2 La pose d un stent permet de traiter certaines occlusions précoces après l ICP et de réduire le risque de resténose conduisant à un nouveau geste de revascularisation. 5

6 La non-infériorité a été définie par une efficacité d au moins 50% par rapport au groupe contrôle. Un saignement majeur a ainsi été défini comme étant la survenue de l'un des éléments suivants : hémorragie intracrânienne, hémorragie rétropéritonéale, perte de sang nécessitant la transfusion d'au moins deux unités de sang complet ou d'hématies concentrées, saignement se traduisant par une chute de l'hémoglobine de plus de 3 g/dl ou une chute de l'hémoglobine supérieure à 4 g/dl (ou 12% de l'hématocrite) sans site de saignement identifié. Un saignement mineur a été défini comme tout événement hémorragique observé ne répondaant pas aux critères de saignement majeur. Les patients ont été suivis 30 jours, puis pendant 6 mois et 1 an sur les critères : décès, infarctus du myocarde et revascularisations répétées. Résultats A 30 jours Résultats de l'étude REPLACE-2: critères d'évaluation à 30 jours (populations en intention de traiter et per protocole) Intention de traiter Per protocol bivalirudine Critère d'évaluation (N=2 994) % héparine + inhibiteur de la GPIIb/IIIa (N=3 008) % bivalirudine (N=2 902) % Critère d'évaluation quadruple 9,2 10,0 9,2 10,0 Critère d'évaluation triple* 7,6 7,1 7,8 7,1 Composantes des critères composites : Décès 0,2 0,4 0,2 0,4 infarctus du myocarde 7,0 6,2 7,1 6,4 saignement majeur** 2,4 4,1 2,2 4,0 revascularisation en urgence 1,2 1,4 1,2 1,3 * exclut la composante saignement majeur. **p<0,001 En ce qui concerne le critère de jugement quadruple : héparine + inhibiteur de la GPIIb/IIIa (N=2 882) % Par rapport à l association héparine + GP IIb/IIIa, l odds ratio est de 0,92 [IC 95% : 0,77 1,09]. Par rapport à l héparine seule, l odds ratio attribué est de 0,62 (95% IC 0,47 ; 0,82). En ce qui concerne le critère de jugement triple : Par rapport à l association héparine + GP IIb/IIIa, l odds ratio est de 1,09 [IC 95% : 0,90 1,32]. Par rapport à l héparine seule, l odds ratio attribué est de 0,61 (95% IC 0,44 ; 0,83). 6

7 Par ailleurs, une analyse très indirecte s appuyant sur des données historiques, suggère que la bivalirudine a été plus efficace que l héparine non fractionné. Note Une analyse en sous-groupes sur les événements du critère de jugement composite a montré qu il y avait eu par rapport au groupe ayant reçu l héparine davantage d infarctus du myocarde dans le groupe traité par bivalirudine, mais moins de décès à 30 jours et moins de saignements majeurs. Les patients du groupe sous héparine ont présenté tout au long de l intervention un TCA plus long que ceux traité par bivalirudine. Au cours de l étude : - 7% (217 sur 2 994) des patients du groupe bivalirudine ont reçu un inhibiteur des GP IIb/IIIa (abciximab ou eptifibatide), 97% (2 902 sur 3 008) dans le groupe recevant une héparine non fractionnée. - plus de 85% des patients inclus ont reçu du clopidogrel (ou de la ticlopidine) avant l intervention. - dans le groupe traité par bivalirudine, l adjonction d un inhibiteur de la GP IIb/IIIa a été justifiée par un ralentissement du débit coronarien, une dissection obstructive, un thrombus nouvellement diagnostiqué ou suspecté, une sténose résiduelle persistante, la pose non planifiée d un stent. Données à 6 mois Le taux de décès à 6 mois a été de 1,0% (28 /2 994) dans le groupe bivalirudine et de 1,4% (40/3 008) dans le groupe héparine + GP IIb/IIIa (différence non significative). Le taux d infarctus du myocarde a été de 7,4% dans le groupe bivalirudine et de 8,2% dans le groupe héparine + inhibiteurs des GP IIb/IIIa (différence non significative). Le taux de revascularisation n a pas été différent entre les deux groupes de traitement. Fréquence d événements, nombre (%) Critère Héparine + Inhibiteurs de la GP IIb/IIIa (n=3008) Critères : Décès, infarctus du 517 (17,5) myocarde or revascularisation Décès, infarctus du 442 (15,1) myocarde ou revascularisation de vaisseau ciblée Décès ou infarctus 242 (8,1) du myocarde Bivalirudine (n=2994) Taux de risque (95% IC) 547 (18,8) 486 (16,8) 265 (9,0) 1,08 (0,96-1,22) 1,11 (0,98-1,27) 1,11 (0,93-1,32) Décès 40 (1,4) 28 (1,0) 0,70 (0,43-1,14) 0,15 Infarctus du myocarde 220 (7,4) 243 (8,2) 1,12 (0,93-1,34) 0,24 Infarctus du myocarde avec 31 (1,1) 32 (1,2) 1,04 (0,63-1,70) 0,88 ondes Q Infarctus du myocarde sans ondes Q 192 (6,4) 211 (7,1) 1,11 (0,91-1,35) 0,30 p 0,21 0,10 0,26 7

8 Revascularisation 327 (11,4) 345 (12,1) 1,06 (0,91-1,23) 0,45 Revascularisation coronaire 259 (9,0) 256 (9,0) 0,99 (0,83-1,18) 0,91 percutanée Chirurgie de greffe, pontage de 77 (2,7) 97 (3,4) 1, 27 (0,94-1,71) 0,12 l artère coronaire Revascularisation de vaisseau ciblée 248 (8,7) 279 (9,8) 1,14 (0,96-1,35) 0,15 Revascularisation dans 99 (3,4) 101 (3,5) 1,2 (0,78-1,35) 0,87 l urgence Données à 1 an À 1 an, 56 des patients (1,9%) du groupe bivalirudine et 72 des patients (2,46%) du groupe héparine étaient décédés ([HR], 0,78 ; 95% [IC], 0,55-1,11. Le taux de mortalité à 1 an n a pas différé entre les deux groupes. La majorité des décès a été due à une cause cardiovasculaire (39 dans le groupe héparine, 29 dans le groupe bivalirudine). AUTRES DONNEES Des études cliniques sur un nombre restreint de patients ont donné une information limitée sur l utilisation d ANGIOX (bivalirudine) chez les patients ayant une thrombocytopénie induite par l héparine (TIH) ou un syndrome de thrombocytopénie induite par l héparine avec thrombose (TIH/STIHT) Effets indésirables Les données suivantes relatives aux réactions indésirables sont basées notamment sur l étude clinique REPLACE-2 où près de patients subissant une ICP ont été traités par bivalirudine. Les événements indésirables ont été plus fréquents chez les femmes et les patients âgés de plus de 65 ans que chez les sujets de sexe masculin ou les patients plus jeunes dans les deux groupes bivalirudine et héparine. Environ 30% des patients ayant reçu de la bivalirudine ont présenté au moins un événement indésirable et 3% ont présenté une réaction indésirable au médicament. Saignements Des saignements mineurs ont été rapportés de façon très fréquente ( 1/10) et les saignements majeurs de façon fréquente ( 1/100 et < 1/10). À 30 jours, la bivalirudine a présenté un meilleur profil de tolérance que l association héparine + inhibiteurs des GPIIb/IIIa ; l incidence des saignements majeurs et des mineurs ainsi que des thrombocytopénies a été plus faible dans le groupe bivalirudine que dans le groupe héparine + inhibiteurs des GPIIb/IIIa. Bivalirudine* Héparine + GPIIb/IIIa p Saignements majeurs 2,3% 4,0% p<0,001 Saignements mineurs 13,6% 25,8% p<0,001 Thrombocytopénie 0,7% 1,7% p<0,001 Les saignements majeurs ont eu lieu le plus fréquemment au site de ponction de l introducteur. 8

9 Note. En cas de saignement majeur, le traitement par bivalirudine doit être arrêté immédiatement. Il n existe pas d antidote connu pour la bivalirudine, mais son effet disparaît rapidement (T½ 35 à 40 minutes). La bivalirudine est hémodialysable (cf. le RCP). Thrombocytopénie Une thrombocytopénie a été observée chez 20 patients sous bivalirudine dans l étude REPLACE-2 (0,7 %). Son incidence de survenue a été plus faible que dans le groupe héparine non fractionnée (1,7%). La majorité de ces patients avait été traitée de façon concomitante avec de l acide acétylsalicylique et du clopidogrel, et 9 des 20 patients avaient également reçu un inhibiteur de la GPIIb/IIIa. Le délai moyen pour atteindre le nombre de plaquettes le plus bas a été de 38 heures. La mortalité chez ces patients a été nulle. Des réactions d'hypersensibilité de type allergique ont été (peu fréquemment) rapportées dans les études cliniques. Elles se sont manifestées par : des réactions urticariennes, un urticaire généralisée, une sensation d'oppression dans la poitrine, une respiration sifflante, une hypotension. Données issues de l expérience post-commercialisation - Des réactions d anaphylaxie, de survenue très rare, ont été rapportées à partir de l'expérience post-commercialisation (environ patients exposés). Un cas de choc anaphylactique fatal a été rapporté. - Des thrombus, y compris mortels ont été observés, très rarement Conclusion Selon les résultats de l étude REPLACE-2 réalisée chez des patients subissant une angioplastie coronaire, un traitement par bivalirudine associée si besoin à un inhibiteur de la GPIIb/IIIa n a pas été moins efficace (au moins 50 % d efficacité par rapport au bras contrôle) qu un traitement combinant une héparine non fractionnée et un inhibiteur de la GPIIb/IIIa, pour la survenue d un des événements du critère de jugement 3, chez des patients pré-traités par aspirine et clopidogrel. Cependant, la prise en charge des patients subissant une angioplastie coronaire diffère actuellement selon les pays. En France, on peut souligner notamment : - un recours à des introducteurs de diamètre plus faible (5 ou 6 French contre 7 ou 8 French aux USA), ce qui contribue à limiter les risques de survenue de complications per-opératoires et l'utilisation fréquente (un tiers des cas) de la voie radiale qui fait pratiquement disparaître le risque hémorragique au point de ponction (avis d experts) ; - une prescription d un inhibiteur de la GP IIB/IIIa en association à une héparine limitée à certains patients, notamment selon des recommandations européennes récentes ; - une posologie de l héparine non fractionnée généralement plus faible que celle retenue dans le protocole de l étude REPLACE-2 (de l ordre de 30 à 50 3 critère de jugement composite de l étude REPLACE-2 : décès toutes causes, infarctus du myocarde, ischémie myocardique nécessitant une revascularisation, ou saignements majeurs observés à l hôpital) 9

10 UI/kg en bolus unique dans certains centres selon les experts), ce qui contribue à limiter le risque hémorragique iatrogène. Chacun de ces éléments tend à modifier le risque de base, notamment hémorragique de ces patients. La prise en charge des patients en France diffère donc de celle mise en œuvre dans l étude REPLACE-2, ce qui limite la transposabilité des résultats observés dans cette étude. 4. CONCLUSIONS DE LA COMMISSION DE LA TRANSPARENCE 4.1. Service médical rendu La pathologie coronarienne est due à une sténose des artères coronaires. Lorsque cette sténose atteint 70% du calibre d'une artère, elle se manifeste soit par une angine de poitrine ou un infarctus aigu du myocarde, soit par une cardiopathie ischémique chronique. Lorsqu un geste de revascularisation par intervention coronaire percutanée est pratiqué, il peut s accompagner de complications à court terme (occlusion de l artère) et à moyen terme (resténose). ANGIOX entre dans le cadre du traitement préventif précoce des complications thrombotiques liées aux interventions coronaires percutanées. Il peut être prescrit en traitement de 1 ère intention. Le rapport efficacité/effets indésirables de la bivalirudine est important. Il existe des alternatives médicamenteuses (héparine non fractionnée associée ou non à un inhibiteur de la GP IIb/IIIa). Intérêt en termes de santé publique Bien que le fardeau induit par les cardiopathies ischémiques soit majeur, celui induit spécifiquement par les complications graves liées à l intervention coronaire percutanée (environ patients par an) est moindre, il est au maximum modéré. En effet, le risque résiduel et en particulier celui de thromboses à court terme, complications graves liées à l intervention coronaire percutanée, est faible (de l ordre de 10% 4 ) grâce aux traitements thromboprophylactiques disponibles et aux progrès réalisés par la technique. Le besoin thérapeutique est en grande partie couvert par les antithrombotiques (anticoagulants et antiagrégants plaquettaires) disponibles, sauf pour les patients avec thrombopénie à l héparine (moins de 1% des patients avec une angioplastie) pour lesquels ANGIOX pourrait apporter une réponse. Compte tenu des données disponibles, aucun impact n est attendu sur la morbimortalité. De plus, la transposabilité des résultats de l étude REPLACE-2 n est pas assurée. 4 Cf. EPAR 10

11 En conséquence, en l état actuel des connaissances et compte tenu des autres thérapeutiques disponibles à ce jour, il n est pas attendu d intérêt de santé publique pour cette spécialité. Conclusion : le service médical rendu par ANGIOX est important Amélioration du service médical rendu ANGIOX apporte une amélioration du service médical rendu importante (niveau II) comme anticoagulant chez les patients ayant un antécédent de thrombopénie induite par l héparine (TIH) et subissant une intervention coronaire percutanée, dans la mesure où il peut répondre à un réel besoin thérapeutique et ceci bien que les données disponibles à cet égard ne concernent qu'un nombre très limité de patients. Chez les patients sans antécédent de TIH, ANGIOX n apporte pas d amélioration du service médical rendu par rapport au traitement combiné associant un inhibiteur des GP IIb/IIIa et une héparine non fractionnée, chez des patients pré-traités par aspirine et clopidogrel. L'étude REPLACE-2 montre en effet la non infériorité du traitement par rapport à l'association héparine -anti-gp IIb/IIIa et non sa supériorité. L'avantage constaté dans REPLACE-2 en termes de risque hémorragique est difficile à transposer à la pratique française, dans la mesure où les praticiens français utilisent des introducteurs de diamètre plus faible, empruntent plus fréquemment la voie radiale et tendent à prescrire l héparine no n fractionnée à des posologies réduites, en comparaison au protocole thérapeutique évalué dans l étude REPLACE Place dans la stratégie thérapeutique Le traitement des coronaropathies peut faire appel à un traitement médicamenteux, à une intervention coronaire percutanée (PCI - avec dilatation des artères coronaires par un ballonnet) ou à la chirurgie (pontage). Un geste de revascularisation (PCI) peut se compliquer rapidement d une occlusion brutale de l artère, par thrombose ou dissection. Il expose aussi les patients, dans les 6 mois suivant le traitement, à une resténose coronaire qui réapparaît dans environ un tiers des cas. La mise en place d une endoprothèse «stent» (pharmacoactive 5 ou non) peut permettre, chez certains patients, de traiter des occlusions précoces après PCI et de réduire le risque de resténose. Pour éviter les complications ischémiques précoces, un traitement antithrombotique est justifié pendant et après l'intervention. Il n y a pas actuellement de traitement de référence. Classiquement, les patients sont pré-traités par aspirine, clopidogrel et reçoivent une héparine non fractionnée. 5 Certaines endoprothèses sont dites pharmaco-actives car elles comportent un médicament anti-inflammatoire ou immunodépresseur. 11

12 Des antiagrégants plaquettaires du groupe des anti-gp IIb/IIIa, utilisés en association avec l'héparine, peuvent aussi être prescrits, en particulier chez certains patients à risque élevé (angor instable ou lésions anatomiques à risque particulier). [Extrait du RCP de REOPRO : Au cours des essais cliniques, Réopro a réduit les complications thrombotiques lors des interventions coronariennes telles qu'angioplastie à ballonnet, athérectomie et pose d'un stent. Ces effets ont été observés dans les heures qui ont suivi l'intervention et ont persisté pendant 30 jours au cours des essais Epic, Epilog, Epilog Stent et Capture. Lors de l'essai Epic, qui concernait des patients avec angioplastie à haut risque, et lors des deux essais interventionnels qui concernaient majoritairement des patients avec angioplastie à haut risque, Epilog (36 % à faible risque et 64 % à haut risque) et Epilog Stent (27 % à fa ible risque et 73 % à haut risque), la perfusion était poursuivie 12 heures après la procédure et la réduction du critère composite (décès, infarctus du myocarde ou intervention chirurgicale urgente) a persisté pendant la période de suivi qui était respectivement de 3 ans (Epic), 1 an (Epilog) et 6 mois (Epilog Stent)]. Le traitement expose les patients à un risque hémorragique. Un abord chirurgical par voie artérielle radiale (plutôt que fémorale - avis d experts) contribue à réduire ce risque. Chez les patients prétraités par aspirine et par clopidogrel, la bivalirudine (ANGIOX) représente une alternative au traitement antithrombotique associant une héparine non fractionnée et un inhibiteur des GP IIb/IIIa, lorsqu une anticoagulation efficace comparable à celle obtenue dans l étude REPLACE -2 est recherchée par le prescripteur Population cible La population cible de la bivalirudine (ANGIOX) est définie par le nombre de patients justifiant d une intervention coronaire percutanée. En 2001, les coronaropathies ont entraînées près de hospitalisations en France métropolitaine. Elles ont concerné majoritairement des hommes (71% des hospitalisés), les hospitalisations les plus fréquentes ayant lieu entre 75 et 84 ans pour les hommes comme pour les femmes. Parmi ces hospitalisations, un tiers, soit séjours, ont donné lieu a un traitement invasif, traitement chirurgical ou dilatation percutanée. Ces interventions ont été multipliées par plus de deux depuis 1993 en raison du triplement du taux de recours aux dilatations percutanées 6. 6 DREES études et résultats n 289 février 2004 : «Le traitement invasif des maladies coronariennes» 12

13 Nombre de séjours pour traitement invasif de sténose coronaire dont avec : - traitement chirurgical (1) - traitement percutané seul dont proportion avec (en %) : - pontage(s) veineux isolé(s) - pontage(s) mammaire(s) isolé(s) - pontage(s) veineux associé(s) à pontage(s) mammaire(s) - autres types de pontages (2) - avec mise en place de stent 27,9 5,5 5,8 0,3? 4,1 4,1 14,4 2,7 43,0 3,4 3,9 14,1 2,8 50,3 3,0 3,8 12,7 2,9 56,7 2,8 4,6 10,3 3,2 64,7 (1) Inclus les séjours comprenant un traitement chirurgical et un traitement percutané (environ 350 en 2001). (2) Associés ou non à des pontages veineux ou mammaires Champ : France métropolitaine Source : DREES, enquête de morbidité hospitalière et base nationale PMSI. Le nombre de séjours pour traitement invasif des sténoses des artères coronaires est passé de en 1993 à en 2001 (cf. le tableau ci -dessus). Le taux brut de recours à ce type de traitement, défini comme le nombre de séjours hospitaliers rapporté à la population, a donc été multiplié par plus de deux entre 1993 et 2001 passant de 90 à 198 séjour s pour personnes. Cette progression s explique par le développement des traitements par voie percutanée, puisque le taux de recours à ce mode d'intervention a triplé durant cette période, passant de 53 à 157 pour Le taux de recours aux int erventions chirurgicales a peu varié sur la même période, passant de 37 pour en 1993 à 41 en En 1993, les séjours se répartissaient en 40% de séjours avec intervention chirurgicale et 60% de séjours avec traitements percutanés, tandis qu'en 2001 le traitement par voie percutanée des sténoses coronaires représente désormais 80 % des séjours (tableau 1). Le risque de survenue d une thrombopénie induite par l héparine utilisée dans un contexte chirurgical serait de l ordre de 1 % (avis d experts ; données Orphanet). En France, le nombre d angioplasties ou de traitements percutanés seuls a été de en D après le registre GACI (Groupe Atherome et Cardiologie Interventionnelle), l évolution du nombre d angioplasties permettrait de faire envisager actes en On peut considérer que patients au maximum relèvent donc d un traitement par ANGIOX (population cible potentielle ; hypothèse d utilisation maximaliste) Recommandations de la Commission de la Transparence Avis favorable à l'inscription sur la liste des médicaments agréés à l'usage des collectivités et divers services publics. 13