Vaccin pneumocoque. Pr Jean Beytout Service des maladies infectieuses CHU de Clermont-Ferrand. Faculté de médecine. Université d Auvergne.

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1 Vaccin pneumocoque Pr Jean Beytout Service des maladies infectieuses CHU de Clermont-Ferrand. Faculté de médecine. Université d Auvergne.

2 Morbi-Mortalité des infections à pneumocoques Nasopharynx : niche écologique pour de nombreux agents infectieux viraux & bactériens Transmission aérienne Cas groupés rares : promiscuité, espaces clos Compétition et portage séquentiel répétitif Lieu d acquisition d immunité protectrice (enfance) Portage nasopharyngien des pneumocoques précède une éventuelle infection : Localisée : otite, sinusite; bronchite Systémique : bactériémie, pneumonie, méningite

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4 Morbi-Mortalité des infections à pneumocoques Infections engageant le pronostic vital : Pneumonies (avec ou sans bactériémie) Adulte âgé ou patients à risque (10-25% létalité, stable) Méningites Nourrissons/ jeunes enfants/ personnes âgées Bactériémies Nourrissons / patients à risque Multi-résistance des souches de pneumocoques Associée à un nombre limité de sérotypes Favorisée par les âges extrêmes, toute antibiothérapie préalable, vie en collectivité, immunodépressions, promiscuité, hospitalisations répétées Otites > méningites > pneumonies > bactériémies

5 Pouvoir pathogène Otites moyenne aiguës 2 millions par an en France (< 2 ans ++) Sinusites Pneumonies 100/ aux USA et en Europe 1, par an en France Mortalité 2-35% (moy 14%) Méningites 1 à 2/ par an 1,2 Mortalité = 10% Séquelles = 30% 1 OMS, SAGE_wg_detailedreview_pneumoVaccine.pdf 2 Health, United States 2007, Austrian Annals of Internal Medicine, 1964 Feikin et al., Am J Public Health 2000 Welte et al., Thorax 2010

6 Potentiel invasif des sérotypes (OR) Brueggemann et al. J Infect Dis 2004

7 Qu est-ce que le switch capsulaire? Importance pour le transfert de virulence et de résistance. Echange de capsule entre pneumocoques par transformation, recombinaison homologue Organisation d un locus capsulaire (10 à 30 kb) Cassette-like, non homologues Régions flanquantes communes Mavroidiet al. J Bacteriol 2007 Pillai et al. BMC Genomics 2009, 10:642

8 Les vaccins dont nous disposons en 2000.

9 Vaccin polyosidique à 23 valences (23vPPV) : Pneumo23 R Sérotypes 1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22, 23F et 33F Efficacité validée par des essais prospectifs randomisés et méta-analyses : Vis-à-vis des IIP : bactériémies, méningites, pneumonies bactériémiques chez les adultes non immunodéprimés Vis-à-vis des pneumonies à pneumocoques (+ bactériémie) chez des mineurs d Afrique du Sud (hyper-endémique). Efficacité incertaine chez les enfants < 2 ans dans pays pauvres Efficacité vis-à-vis des pneumonies non bactériémiques chez les personnes > 65 ans controversée : Résultats divergents et études de cohorte rétrospective Impact sur la mortalité des personnes âgées ou vivant en institution encore mal évalué : résultats divergents / co-vaccination pneumocoques-grippe.

10 Caractéristiques du vaccin polysaccharidique Pneumo 23 Cellule B spécifique du polysaccharide Immunogénicité limitée Ag thymo-indépendant prolifération C 3 d CR 2 (CD 21 ) des cellules B spécifiques et différentiation en cellules productrices d anticorps sans le concours des cellules T- auxiliaires Réponse AC insuffisante avant l âge de 2 ans Pas de mise en place de la mémoire immunitaire revaccination nécessaire D après Fritzell B. Thérapie (3):

11 Vaccin Conjugué Heptavalent (7vPCV) : Prévenar R Sérotypes: 4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F Conjugaison à CRM197 (dérivé anatoxine diphtérique) confère : Stimulation de l immunité adaptative (ou spécifique) cellulaire et humorale permettant la constitution d une mémoire immunitaire (effet rappel) Immunogène chez le nourrisson, jeune enfant, enfant et adulte Impact sur le portage nasopharyngien des sérotypes vaccinaux et sur leur transmission aérienne entre enfants et enfants-adultes Vaccination qui peut être associée aux Primo-Vaccinations du nourrisson : vaccins pentavalents DTPHibaCoq [Infanrix-Penta] ou vaccins hexavalents DTPHibaCoqHep [Infanrix-Hexa] Tolérance locale acceptable sans effet indésirables graves rapportés depuis son utilisation en 2000

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13 CRM 197 * ic3b Ac spécifique du polysaccharide * CR2 -IgM IgG - Maturation de l avidité B B CD40 CD40L Cellules B mémoire Cytokines CD4 Cytokines CD4 from D. Goldblatt

14 Caractéristiques des vaccins conjugués Réponse en anticorps précoce possible, dès l âge de 6-8 semaines Réponse mémoire Meilleure activité fonctionnelle et avidité Réponse immune au niveau des muqueuses du rhinopharynx ++ Réduction du portage rhino-pharyngé Immunité de groupe

15 Résultats de la vaccination des nourrissons par le VPC 7v

16 Source : Whitney CJ et al N Engl J Med 2003;348:

17 Source : Whitney CJ et al N Engl J Med 2003;348:

18 Source : Kyaw MH et al N Engl J Med 2006;354:

19 IPD in adults > 65y, by serotype & year Hicks LA et al, JID 2007;196: ABC Surveillance Network, USA

20 Incidence des infections invasives à pneumocoques par tranche d âge, , France (données Epibac) 0-23 mois - 32,5% (p < 10-3 ) 2-15 ans + 21,0% (p < 10-3 ) ans + 24,9% (p < 10-3 ) > 64 ans + 9,8% (p < 10-3 )

21 Penicillin non susceptible S. pneumoniae (PNSP) in France National plan «Keepantibioticsworking» 1 PCV7 introduction 2 N= isolates : GEEP - P. Geslin ; : ORP - E. Varon, L. Gutmann Pneumococcal heptavalent conjugate vaccine (PCV7)

22 Jackson LA & Janoff EN. Pneumococcal vaccination of elderly adults: new paradigms for protection. CID 2008;47:

23 Changes in invasive pneumococcal disease incidence by serotype group, ABCs < 5 ans PCV7 : 83% to 2% PCV13 : 92% to 68% 65 ans PCV7 : 56% to 9% PCV13 : 76% to 50% Pilishvili et al., CID 2010

24 Significant Changes in serotype-specific incidence of IPD in chidren < 5y (A) & adults > 65y (B) Hicks LA et al, JID 2007;196:

25 Serotype specific incidence rate of IPD, Children < 2 years, France PCV7 68% PCV13 90% PCV7 16% PCV13 73% Non PCV13 Incidence rates from EPIBAC-INVS, CNRP, annual report 2008

26 Serotype specific incidence rate of IPD, Adults > 64 years, France PCV7 54% PCV13 78% PCV7 28% PCV13 69% Non PCV13 Incidence rates from EPIBAC-INVS, CNRP, annual report 2008

27 Impact of PCV7 on nasopharyngeal carriage of pneumococci in 6-24 months children with AOM, PCV7 coverage increased from 8% in year 1 to 92% in year % Year 1 Year 2 Year 3 Year 4 Year 5 Year 6 Year 7 Year 8 Other serotypes (0 vs 1.5)7F (vs 3 1.4) 3 (0.7 vs 2)11A (0.3 vs 4)15A (0.5 vs 4)23A (1.5 vs 5)15B/C (0 vs 2.7)35B ( 7 vs 5)6A/6C (9 vs 15)19A (45 vs 5)PCV7 (15.6 vs 2.8)Pen non-susceptible (71.2 vs 65.1)Spn carriage Cohen R et al. Vaccine 2009 CNRP et ACTIV-GPIP

28 «Switch» capsulaire à l ère vaccinale (II) CMI (mg/l) : péni 4, amox 8, ctx 2-4, ermb, mef, tetm ST320 ST320 Clone Taiwan 19F -14 Pillai et al. BMC Genomics 2009, 10:642

29 PCV7 IPD &Carriage Vaccine Types mostly antibiotic resistant Antibiotic Use selection of antibiotic resistance on all colonizing pneumococci Replacement Non vaccine types colonization Secular trends Colonizing susceptible populations Efforts to decrease antibiotic consumption in outpatients are still required to limit the emergence and spread of antibiotic resistant NVT

30 Du vaccin conjugué à 7 valences au vaccin à 13 valences

31 Introduction du vaccin VPC 13v

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34 Efficacité du vaccin conjugué 13 valence Grimprel E. Vaccine 2011; 29 :

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43 Impact de la vaccination généralisée des nourrissons et enfants par le 13vPCV Effets directs de la vaccination Réduction très forte des infections invasives à pneumocoques les plus graves (septicémies, méningites), y compris les souches résistantes, liées aux sérotypes vaccinaux Réduction partielle des otites moyennes aiguës liées aux STV Réduction du portage nasopharyngien des STV Réduction du portage nasopharyngien des souches de pneumocoques résistantes aux ATB usuels Effets indirects de la vaccination Réduction des infections invasives [S & R] chez les adultes non vaccinés grâce à l impact sur le portage (immunité de groupe) Risque de portage (effet de remplacement) des STNV et risque d infections [invasives ou non invasives (otites)] par des STNV qui pourraient être résistants aux ATB usuels

44 Associer vaccin conjugué et non conjugué?

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46 Analyse Cochrane concernant l efficacité du vaccin VPP 23 ( ) Cette méta-analyse fournit des preuves corroborant la recommandation du VPP pour prévenir l'ipi chez l'adulte. Les données issues des ECR sont moins claires pour les adultes atteints d'une maladie chronique. Cela pourrait être dû au manque d'effet ou au manque de puissance des études. La métaanalyse ne fournit pas de preuves corroborant l'utilisation systématique du VPP pour prévenir la pneumonie toutes causes ou la mortalité.

47 L association des 2 types de vaccin est difficile. Le vaccin polysaccharidique non-conjugué particulièrement chargé «sature» durablement les récepteurs déterminant une hyporréactivité durable (1 à 3 ans). L injection du VPP dans l intervalle n entraîne pas d augmentation appréciable du titre des AC et le vaccin conjugué n est pas aussi performant que chez le sujet non vacciné.

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49 Vaccination des sujets à risque A la suite de l obtention de l AMM du vaccin VCP 13v pour vacciner les adultes (de plus de 50 ans) et les enfants (entre 2 et 5 ans).

50 Jackson LA & Janoff EN. Pneumococcal vaccination of elderly adults: new paradigms for protection. CID 2008;47:

51 RR d IIP selon la présence de pathologie chronique et prévalence chez les 50 ans en France Kyaw, 2005 Groupe à risque RR ajusté1 (IC 95%) Prévalence 50 ans VIH/SIDA 48.4 ( ) 0,1% Cancer hématologique 38.3 ( ) 1,7% Cancer solide 22.9 ( ) 6,6% Alcoolisme 11.4 ( ) 11,3% Pathologie cardiaque 6.4 ( ) 7,6% Pathologie pulmonaire 5.6 ( ) 8,2% Diabète 3.4 ( ) 7,6% En bonne santé Réf. Réf.

52 Millions of Individuals are at Risk for Pneumococcal Disease Selected Risk Factors French Prevalence Risque Relatif Drepanocytose à 100x Splenectomie nd Cirrhose x Alcool 5 millions 11x Insuffisance cardiaque 1 million 5x Insuffisance renale / EER x Asthme 4 millions 2,5x BPCO 3.5 millions 4x HIV à 100x tabagisme 15 millions 4x Diabetes 3 millions 1,5 2x Age 65 years 11 millions 5x 58

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54 Vaccination des immunodéprimés aspléniques ou hypospléniques (incluant drépanocytoses majeures); déficits immunitaires héréditaires; infectés par le VIH, quel que soit le statut immunologique, sous chimiothérapie pour tumeur solide ou hémopathie maligne, transplantés ou en attente de transplantation, greffés de cellules souches hématopoiétiques, patients traités par immunosuppresseur, biothérapie et/ou corticothérapie pour maladie auto-immune, syndromes néphrotiques.

55 Vaccination pneumocoque des immunodéprimés

56 Non immunodéprimés atteints de maladies cardiopathie congénitale cyanogène, insuffisance cardiaque, insuffisance respiratoire chronique, BPCO, emphysème, asthmes sévères sous traitement continu, insuffisance rénale, hépatopathies chroniques alcooliques ou non, diabète non équilibré par le simple régime patients présentant une brèche ostéo-méningé ou candidats à des implants cochléaires.

57 Vaccination pneumocoque des patients à risque non-immunodéprimés

58 Faut-il étendre la vaccination par le VP Conjugué à d autres adultes.

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60 Vaccin pneumococcique conjugué 13 valences 2 extensions d AMM récentes ( ) Pour les personnes âgées de 5 ans à 18 ans, Pour les personnes âgées de 19 à 64 ans, Objectif : prévention des infections invasives à pneumocoque. NB: ceci valide à posteriori les recommandations faites pour les sujets immunodéprimés (réactualisation des recommandations aux immunodéprimés en cours).

61 Objectifs de l étude Après vaccination par VPC13 et vaccination grippale, dans la population hollandaise où on ne vaccine pas par le pneumo 23. Pneumonies à pneumocoque, À sérotype vaccinal (objectif primaire) À sérotype non-vaccinal (obj. secondaire) Infections invasives à pneumocoque (2aire), Autres : En intention de traiter, Mortalité liée aux infections à pneumocoque et autres aspects

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66 Conclusion étude CAPITA

67 Quelles perspectives Ces résultats sont-ils suffisants pour recommander la vaccination par VPC13 des sujets aux sujets à risque de pneumonie? Place du VPP23? Place du vaccin contre la grippe? Faut-il le recommander à tous les personnes d une tranche d âge (> 65 ans? ans?). Intérêt de la vaccination dans les communautés de personnes à risque?

68 Eléments de décision Analyse critique des données. Evaluation du rapport bénéfice / risque, Evaluation du rapport coût / bénéfice, Modélisation tenant compte des hypothèses de recommandations, Anticipation de l évolution pathogénique, épidémiologique et thérapeutique.

69 Evolution des vaccins pneumococciques Toujours plus performants : + immunogènes, spectre + large, adaptables en fonction de l évolution de l épidémiologie Spécifiques à certaines zones géographiques? à certaines catégories de sujets à risque? à certains sujets à risque? Autres types de vaccins Non fondés sur les sérotypes (polysaccharides), Possibilités d association, Possibilités de combinaisons

70 Vaccination pneumocoque VPC particulièrement intéressant chez le nourrisson et le «trotteur»: réduit le risque de méningites et d infections invasives due aux sérotypes vaccinaux. Impact sur circulation des souches et effet indirect sur l ensemble de la population. Intérêt chez les immunodéprimés et les patients à risque menacés d IIP malgré une efficacité incertaine. Enjeu actuel : patients exposés aux pneumopathies. Perspectives : évolution de l épidémiologie, vaccinologie «évolutive».