Anémies macrocytaires et mégaloblastiques (297b) Professeur Jean-Jacques SOTTO Juillet 2005

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1 Anémies macrocytaires et mégaloblastiques (297b) Professeur Jean-Jacques SOTTO Juillet 2005 Pré-requis : Métabolisme des cobalamines et des folates, et synthèse de l'adn Absorption intestinale de ces deux vitamines Syndromes de malabsorption Clinique : le syndrome anémique Biologique : anémie, macrocytose, anisocytose Résumé : Les anémies macrocytaires (VGM élevé, TCHM élevé, CCHM normal) sont liées à un défaut de synthèse du DNA responsable d'une réduction des divisions cellulaires et d une prolongation du cycle. Elles renferment deux grands groupes étiologiques : les anémies mégaloblastiques d'origine carentielle (B12 et/ou folates) et les autres étiologies dominées par les états myélodysplasiques primitifs (état pré-leucémique). Les étiologies des anémies mégaloblastiques sont différentes en fonction du type de carence. Pour la vitamine B12, la maladie de Biermer domine très largement. Elle comporte une symptomatologie digestive et neurologique, et elle se caractérise par des marques d'autoimmunité à l'origine d'une gastrite atrophique. Celle-ci est responsable d une achlorhydrie et de l'absence de facteur intrinsèque gastrique ce qui aboutit à une malabsorption complète au niveau de l'iléon terminal. Les carences en folates sont beaucoup plus diversifiées: carence alimentaire, défaut d'absorption du grêle proximal, utilisation excessive (hémolyse, grossesse), toxicité médicamenteuse. Les traitements substitutifs sont bien codifiés : par voie parentérale et à vie pour la B12, le plus souvent per os avec une durée variable en fonction de l'étiologie pour les folates. Mots-clés : Anémie macrocytaire, B12, folates, myélodysplasie, Biermer, malabsorption, autoimmunité. Références : J. Zitoun et B.A. Cooper : Progrès en Hématologie N 9 : Folates et cobalamines. Ed. Doin, Paris, H. Wajcman, B. Lantz, R. Girot : Les maladies du globule rouge. Ed. Inserm. Médecine, Sciences, Flammarion, Exercices : 1. Introduction La macrocytose des GR est liée dans la majorité des cas à un défaut de division cellulaire des précurseurs érythroblastiques. Cette anomalie est soit le fait de dysfonctionnements complexes : dyshématopoièse ou dysmétabolisme soit le fait d'une carence vitaminique B12 ou folates. 2. Orientation diagnostique devant une macrocytose 1/5

2 Tableau : orientation diagnostic devant une macrocytose (J.J. Sotto) 3. Les anémies mégaloblastiques Elles sont liées à une carence vitaminique B12 ou folates responsables d'un défaut de synthèse du DNA lui-même responsable d'une diminution des mitoses, de la prolongation du cycle cellulaire et de la destruction intramédullaire des érythroblastes : la grande taille est liée au maintien des capacités de synthèse du RNA et des protéines. L'aspect caractéristique de ces érythroblastes dans la moelle est qualifié de mégaloblastes Circonstances de découverte, symptômes cliniques 2/5

3 Le plus souvent syndrome anémique de sévérité variable, souvent bien toléré paradoxalement par rapport à la profondeur de l'anémie. Le sujet est pâle et souvent subictérique. Troubles digestifs : soit liés à une affection digestive connue et souvent causale : résection gastro-intestinale - Syndrome clinique de malabsorption - Cirrhose du foie etc. soit directement liés à une carence vitaminique surtout par la vitamine B12 : Glossite de Hunter - dyspepsie - diarrhée. Syndrome de malnutrition clinique Symptômes neurologiques (syndrome neuro-anémique) trouble de la sensibilité profonde, syndrome pyramidal, troubles psychiques, etc... Assez souvent découverte par un hémogramme systématique Diagnostic L'hémogramme est toujours pathologique. Les anomalies sont minimes au départ et progressives dans le temps, en l'absence de traitement. Forme majeure Forme modérée Forme mineure pancytopénie avec : - anémie sévère : Hb < 80 g/l jusqu'à 30 g/l - franchement macrocytaire > 120 fl - arégénérative : réticulocytes < 100 G/l - leuconeutropénie : 1 à 1,5 G/l et thrombopénie : 50 à 120 G/l rarement plus importantes - anisocytose : IDE > 15 - Hb entre 80 et 120 g/l - VGM > 105 fl - neutropénie ou thrombopénie limites ou absentes - simple macrocytose sans anémie - anisocytose > 15 : IDE toujours augmenté = symptôme précoce Devant un tel tableau 2 démarches diagnostiques essentielles Préalables à tout traitement y compris des transfusions (en urgence) Myélogramme Moelle riche - Moelle bleue (richesse en ARN) Mégaloblastose (érythroblastes géants, asynchronisme de maturation nucléo cytoplasmique) Gigantisme myélocytaire - Mégacaryocytes multilobés Ces signes disparaissent en quelques heures après substitution vitaminique Dosages vitaminiques Cobalamines sériques (N : 200 à 500ng/l) Folates sériques (N 5 à 12 ug/l) Folates érythrocytaires (N > 200 ug/l) Autres examens souvent perturbés : augmentation bilirubine libre (témoins d'une hémolyse médullaire), diminution haptoglobine plasmatique 3/5

4 3.3. Principales causes d'anémies mégaloblastiques Causes B12 Folates Maladie de Biermer +++ Carence d'apport Rarissime (Malnutrition) +++ Gastrectomies totales + - Pathologie du grêle distal (résection, maladie causant une malabsorption segmentaire: maladie de Crohn) + - Pathologie du grêle proximal (résection, maladie cœliaque ) Besoins accrus (hémolyse grossesse) Excrétion accrue (dialyse, cirrhose) - + Médicaments (PAS, EDTA, colchicine, néomycine, metformine, antifoliques, antiépileptiques, salazopyrine) Valeur du test de schilling dans le diagnostic des malabsorptions en B12 Anormal* corrigé par le FI Anormal* non corrigé par le FI - Biermer - Maladie ou résection iléale : maladie de Crohn - Gastrectomie - Ténia Botriocéphale - Défaut d'absorption congénitale - Zolliger-Ellison - Pullulation microbiennes * B12 radioactive per os : excrétion urinaire 24 h. < 10% de la dose ingérée. Ne pas oublier que le test de Schilling doit être fait après une injection de vitamine B12 IM, 1000 [[gamma]]. Actuellement ce test n est plus indispensable pour affirmer le diagnostic La maladie de Biermer C'est Rechercher 1. Une anémie mégaloblastique typique par - dans les cas tronqués, l'hypersegmentation 4/5

5 carence en B12 chez le sujet âgé avec symptômes hématologiques digestifs et neurologiques par des PNN. - la notion d un traitement préalable 2. Une maladie de l'estomac - Gastrite atrophique (fibroscopie). - Achlorhydrie résistante à l'histamine et à la pentagastrine - Absence de sécrétion du facteur intrinsèque 3. Une malabsorption spécifique et définitive de la vit B12 - Test de Schilling pathologique corrigé par le FI (l'absence de sécrétion du FI peut dispenser du test de Schilling 4. Une maladie auto-immune - auto-ac spécifiques : anti-facteur intrinsèque - auto-ac associés : anti- Thyroglobuline - anti-nucléaires, etc. 5. Un état précancéreux (20 % des cas) - cancer gastrique surveillance régulière par fibroscopie 3.5. Traitement de la maladie de Biermer Une injection intra-musculaire, de 1000ug /semaine d'hydroxocobalamines, pendant deux mois. Par la suite, une injection mensuelle ou même trimestrielle est suffisante. Ce traitement doit réparer l'anémie et reconstituer les réserves. Il doit être administré par voie parentérale. Il doit entraîner entre le 4 et 7 jour une "crise réticulocytaire" (réticulocytes : 400 à 500 G/l. L'hémogramme se normalise en 2 mois environ. Les symptômes qui vont disparaître sont : les troubles digestifs (glossite de Hunter) - les troubles hématologiques - plus lentement les troubles neurologiques. Persisteront définitivement : atrophie gastrique avec absence de sécrétion acide et FI donc le test de Schilling restera pathologique. De même les stigmates d'autoimmunité persisteront. La maladie de Biermer impose un traitement à vie par la vitamine B12 + une surveillance gastrique (fibroscopie) tous les 3 à 4 ans. En cas d'arrêt de la substitution en vit. B12 parentérale, la rechute survient 2 à 3 ans plus tard avec des troubles neurologiques qui peuvent être irréversibles. Traitement des carences en folates : 5 à 15 mg per os. La poursuite du traitement dépendra de la cause. La normalisation hématologique s'effectue en 2 à 3 mois. 5/5