Approches multimodales et multivariées en IRM pour la caractérisation des démences post-avc

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1 Approches multimodales et multivariées en IRM pour la caractérisation des démences post-avc Directeur: Pr. Régis Bordet, EA1046 Encadrant: Dr. Renaud Lopes, EA Le background 1.1. Justification scientifique La survenue d un accident vasculaire cérébral, qu il soit ischémique ou hémorragique, constitue un facteur de risque au développement de désordres cognitifs pouvant conduire à la démence [1, 2]. De plus, il existe une association entre les facteurs de risque vasculaire et le développement d une démence. La physiopathologie de ces démences consécutives à un accident vasculaire cérébral est complexe puisque le syndrome démentiel peut n être que d origine vasculaire, lié à l accident vasculaire cérébral lui-même, ou peut résulter d une accélération d un processus neurodégénératif pré-existant, de type maladie d Alzheimer. Sur le plan neuropathologique, ceci se traduit par la coexistence fréquente de lésions vasculaires et dégénératives chez un patient ayant développé une démence au décours d un accident vasculaire cérébral. Si le risque de survenue d une démence au décours d un accident vasculaire cérébral est bien établi, très peu d études se sont intéressées aux facteurs qui influencent, positivement et négativement, l existence d une démence ou d un déclin cognitif après un accident vasculaire cérébral. Ces facteurs peuvent être multiples : cliniques et lésionnels, biologiques, pharmacologiques, hygiéno-diététiques ou socio-démographiques. L imagerie par résonance magnétique (IRM) a montré son intérêt dans l acquisition de nombreux biomarqueurs potentiels, tels que les attributs morphologiques, fonctionnels et structurels. Leur identification pourrait permettre le développement de nouvelles procédures d acquisition IRM des patients post-avc et d un diagnostique plus précoce de la survenue d une démence liée à l AVC. L objectif de ce projet est de développer un algorithme pour identifier les biomarqueurs IRM influençant la survenue d une démence post-avc. L originalité de l étude sera basée sur des approches algorithmiques multivariées et multimodales des données IRM, lesquelles seront validées sur une cohorte de volontaires sains et appliquées au suivi prospectif d une cohorte de patients, indemnes de démence, ayant présenté un premier accident vasculaire cérébral Données de la littérature Aspects cliniques Des études épidémiologiques suggèrent une survenue plus fréquente de démence, et plus généralement d un déclin cognitif, chez les patients ayant présenté un accident vasculaire cérébral [3-5]. En effet, au décours d un accident vasculaire cérébral, il est admis que l on peut distinguer trois catégories de patients : les patients présentant une démence (démence post-avc) ; des patients présentant un déclin cognitif mais non déments ; des patients indemnes de troubles cognitifs [6, 7]. Les démences post-avc regroupent l ensemble des démences survenant après un AVC, qu elles soient vasculaires, dégénératives ou mixtes [8]. On estime que l on peut identifier l existence d une démence au delà de 3 mois, lorsque le risque d une confusion mentale consécutive à l accident vasculaire est devenu minime [9]. Des études prospectives ont permis de déterminer l incidence de survenue d une

2 démence ou d un déclin cognitif sans démence au décours d un accident vasculaire cérébral [10-12]. A la lumière de ces différentes études, on estime que la prévalence des démences est de 30% chez les patients survivants après un AVC et l incidence des démences passe de 7%, 1 an après un AVC à 48%, 25 ans après. Différents déterminants cliniques (âge, facteurs de risque associés, déclin cognitif préexistant ) sont associés à un risque accru de survenue d une démence au décours d un AVC [3]. La démence est un syndrome clinique se traduisant par une détérioration des principales fonctions cognitives et exécutives ainsi que par l apparition d anomalies comportementales et neuropsychiatriques. Sur le plan étiologique, les deux formes les plus fréquentes de démences sont la maladie d Alzheimer et la démence vasculaire. La maladie d Alzheimer est une maladie neurodégénérative progressive qui affecte plus de 5% de la population âgée de plus de 65 ans. Les deux principales lésions observées dans la maladie d Alzheimer sont les dépôts béta-amyloïdes et la dégénérescence neuro-fibrillaire. La démence vasculaire représente, quant à elle, 15 à 20% des démences. Les anomalies des fonctions exécutives sous-cortico-frontales comme l attention, la planification et la rapidité des processus mentaux de traitement de l information sont plus souvent altérées en raison d anomalies des circuits ganglio-thalamo-corticaux sous-tendus par des lésions vasculaires des gros ou des petits vaisseaux. Aspects d imagerie IRM De récents développement en imagerie IRM et dans l analyse des données ont été utilisés comme potential biomarqueur et outil d aide au diagnostic dans de nombreuses maladies cérébrales. Les séquences 3D de pondération T1 permettent la définition de nombreux d attributs morphologiques, tels que l atrophie corticale et la volumétrie des structures sous-corticales. De plus, il y a un intérêt grandissant sur les séquences avancées d IRM fonctionnelle (IRMf) et de tenseurs de diffusion (DTI), ainsi que les analyses correspondantes de connectivité fonctionnelle et structurelle. L IRMf est un outil permettant d étudier fonctionnellement les aires cérébrales. Au cours de cette dernière décennie, un grand nombre d'études se sont intéressées au fonctionnement du cerveau dans son état de repos. La connectivité "à l'état de repos" mesure les corrélations temporelles de l'activité du cerveau sur des acquisitions d'irmf durant lesquelles il est demandé au sujet de rester immobile [13]. De multiples régions montrent des fluctuations corrélées au repos, ces ensembles de régions sont alors appelées des réseaux. Par exemple, on peut citer: le réseau du mode par défaut, le réseau sensorimoteur, les systèmes visuels, auditifs, de la mémoire, du language et de l'attention. Deux approches sont couramment utilisées pour l'identification de ces réseaux : l'analyse de corrélation à partir d'une région à-priori et l'analyse en composante indépendante. La première utilise le décours temporel moyen d'une région à-priori et recherche les autres régions ayant une activité similaire. La seconde est une méthode sans à-priori capable de définir les réseaux avec une grande reproductibilité entre les individus [14]. Ces réseaux ou la force de connectivité entre les régions sont ensuite comparées entre des groupes de sujets. La connectivité structurelle s'obtient à partir de séquences IRM de tenseurs de diffusion (DTI). La diffusion fait référence au mouvement aléatoire des molécules d'eau (mouvement Brownien). Les paramètres de diffusion tels que l'anisotropie fractionnelle et les coefficients de diffusion (diffusivités moyenne, radiale et axiale) apportent une information pertinente sur le degré de myélinisation et l'organisation de la matière blanche. Le DTI peut reconstruire, à une résolution de 1-3 mm, la topographie spatiale de la matière blanche, qui représente les faisceaux et les axones myélinisées. Les algorithmes de tractographie probabiliste échantillonnent la probabilité des fonctions de distribution de qui décrivent l'incertitude des distributions de l'orientation des fibres locales [15]. Pendant la reconstruction des faisceaux, des fibres sont propagées par échantillonnage aléatoire de la distribution de l'orientation des fibres dans chaque voxel et dirigées dans la direction du vecteur propre principal. Le procédé de suivi des fibres est répété plusieurs fois générant une distribution de voies possibles. La

3 connectivité structurelle est alors estimée par le nombre de fois où chaque voxel est atteint par une fibre, ce qui permet une estimation de la probabilité de connexion d'une région cérébrale à une autre. Enfin, la théorie des graphes est couramment utilisée pour comparer les "connectomes" dérivés des analyses de connectivités fonctionnelle et structurelle [16]. Première fois introduit en 2005, à l'échelle macroscopique, le connectome désigne des régions cérébrales distinctes, les chemins structurels les connectant ainsi que leurs interactions fonctionnelles [17]. D'un point de vue mathématiques, le connectome peut être représenté comme un graphe d'interactions entre les régions cérébrales. Les noeuds sont alors des représentations abstraites des régions et les arêtes quantifient l'information entre deux noeuds (par exemple, la corrélation du signal BOLD pour la connectivité fonctionnelle et la densité de fibres pour la connectivité structurelle). Une fois les connectomes estimés, le principal intérêt est de quantifier leurs pertinences dans la pathologie étudiée. Ces associations sont le plus souvent inférées par des analyses statistiques univariées qui comparent les connectivités de chaque arête à travers un groupe d'individus ou un individu au cours du temps [18]. Ces approches univariées ont l'inconvénient de ne pas prendre en compte les interactions ou relations potentielles entre elles. Biomarqueurs IRM dans la démence post-avc L'infarctus "silencieux" sont des infarctus cérébraux visibles sur l'irm qui n'ont jamais été associés à un déficit neurologique correspondant. Des études ont clairement identifié les infarctus silencieux comme des facteurs prédictifs indépendants de la démence post-avc [3]. Les lésions supratentorielles [19], de l'hémisphère gauche [20], les infarctus multiples [21], et "stratégiques" [22], ont été associés à des démences post-avc dans au moins deux études. Les infarctus "stratégiques" sont des infarctus cérébraux qui peuvent conduire à la démence indépendamment de toute autre facteur, par exemple en l'absence de toute autre lésion. Cependant, des endroits stratégiques (gyrus angulaire gauche, temporomésiale, fronto-mésiale, les noyaux thalamiques, et les noyaux caudé) ont été décrits il y a plus de 20 ans comme des cas isolés ou en petites séries, sans IRM, et sans suivi. Par ailleurs, l'atrophie cérébrale est associée à un facteur de haut risque du démence post-avc [3]. L'atrophie du lobe temporal médian est le plus commun chez des patients présentant une démence post-avc, alors qu'elle n'est pas visible chez des patients sans démence post-avc [23]. Nous n'avons pas trouvé dans la littérature des études utilisant l'irmf et le DTI dans le but d'identifier des facteurs prédictifs de la survenue d'une démence à la suite d'un AVC. Cependant, ces techniques ont été utilisées dans l'étude des changements fonctionnels et structurels du cerveau chez des patients post-avc. L'IRMf a montré une réduction de la fonctionnalité du lobe temporal médian [24], alors que la théorie des graphes a montré des altérations structurelles de la matière blanche [27]. 2. Planification de la recherche Notre étude "en cours" STROKDEM s'intéresse au recrutement de 1100 patients indemnes de démence, et admis pour un accident vasculaire cérébral, de topographie sus-tentorielle, de nature ischémique ou hémorragique, datant de moins de 72 heures. L'objectif principal de cette thèse sera le développement d'un algorithme multimodale et multivariée pour l'identification de biomarqueurs IRM influençant la survenue d'une démence post- AVC. Pour cela, trois analyses comparatives seront menées pour identifier les meilleurs facteurs prédicitfs: 1- Une première analyse s'intéressera à l'effet de l'avc. Un algortihme multimodale sera utilisé pour comparer les données de volontaires sains avec des données de patients ayant subi un AVC datant de 6 mois. 2- Une seconde analyse s'intéressera aux changements pathologiques chez les patients. Un algorithme multimodale sera utilisé pour identifier les régions déficientes dans le temps. Pour cela, des

4 données IRM longitudinales des patients seront utilisées. 3- La dernière analyse sera l'identification des biomarqueurs IRM influençant la survenue d'une démence à la suite d'un AVC, en prenant compte, comme covariables, les changements pathologiques au cours du temps (deuxième analyse) ainsi que les désordres relatifs à l'avc (première analyse) Données Des données de volontaires sains et de patients seront utilisées dans cette étude. Tous les sujets seront acquis sur la même machine IRM 3T (Achieva, Philips, The Netherlands) au CHRU de Lille. Les séquences suivantes seront acquises: images anatomiques de hautes résolutions pondérées T1 en utilisant une séquence 3D d'inversion-récupération, une acquisition FLAIR 3D, l'imagerie par tenseur de diffusion, et l'imagerie fonctionnelle de repos. En fait, la plupart de ces acquisitions ont déjà été réalisées par l'intermédiaire deux études en cours. Données de volontaires sains Dans une étude en cours, nous faisons l'acquisition IRM de 210 sujets sains. Trente sujets par tranche de 10 ans (de 20 à 90 ans) sont recrutés en fonction d'un exemen clinique, des facteurs sociodémographique et de tests neuropsychologiques. Notre comité d'éthique local a donné son accord pour l'utilisation des données anonymisées dans différents protocoles de recherche et le consentement de chaque participant a été signé. Ce projet utilisera une partie de ces données en fonction de l'âge et des facteurs sociodémographiques des patients. Données de patients Le projet STROKDEM ("Facteurs prédictifs d'une démence post-avc") a débuté en 2011 avec comme objectif principale l'identification des facteurs prédictifs qui influencent positivement ou négativement la survenue d'une démence post-avc par le suivi sur 5 ans d'un groupe de 1100 patients, indemnes de démence, et admis pour un premier accident vasculaire cérébral. En plus de données cliniques, biologiques et pharmacologiques, les patients sont monitorés en IRM à 72H, 6 mois, 36 mois et 60 mois après l'avc (Table 1). M0 M3 M6 M12 M24 M36 M48 M60 Examen clinique X X X X X Examen pharmacologique X X X X X Tests neuropsychologique X X X X Biomarqueurs plasmatiques X X X X X IRM X X X X Génotypage X Entretien téléphonique X X X Table 1: Suivi standardisé des patients de la cohorte STROKDEM 2.2. Méthodologie L'objectif principal de ce projet sera de développer un algorithme pour l'identification des biomarqueurs IRM influençant la survenue d'une démence à la suite d'un AVC. Une approche par classification sera utilisé, parce qu'elle permet de segmenter (ou classifier) un groupe d'individus en sous-groupes homogènes. Pour cela, des "attributs" ou caractéristiques devront être définis au niveau

5 de l'individu et un algorithme de classification développé au niveau du groupe. Plusieurs attributs IRM seront extraits des images avec un intérêt particulier à deux avancées méthodologiques. Le premier point concernera la définition des attributs calculés sur les données IRM. La plupart des études utilisant ces données se sont intéressées aux attributs calculés par des analyses basées sur les voxels de l'image ("analyses volumiques"). Cependant, les voxels n'ont aucune signification anatomique dans le sens qu'ils ne tiennent pas compte de la topologie du cerveau. De plus, chaque voxels des images d'un sujet ont besoin d'être recalés sur un atlas commun pour des études de groupe, mais cette étape dite de "normalisation" est très sensible à certains facteurs comme l'atrophie. Les analyses des données IRM basées sur des modèles surfaciques ("analyses surfaciques") offrent aux moins quatre avantages sur celles en volume. Tout d'abord, cette approche permet une meilleure visualisation des attributs IRM puisqu'une unique vue est suffisante pour visualiser l'ensemble du cerveau, avec de plus une meilleure identification des régions [28]. Ensuite les analyses surfaciques sont limitées au "ruban" corticale qui regroupe les principales régions de l'activité cérébrales, alors que les analyses volumiques incluent tous les voxels (matière blanche et matière grise). Par ailleurs, le lissage, qui est un traitement couramment utilisé en imagerie, est plus spécifique en surface car il préserve la topologie de la surface corticale. En effet, un lissage standard volumique aura tendance à incorporer de l'information d'autres gyrus, sillons ou même de matière blanche dans le signal d'un voxel donné, contrairement au lissage surfacique [29]. Enfin, les analyses de groupe en surface sont plus performantes, du fait de la meilleure normalisation entre les sujets [30, 31]. Ainsi, de nombreux attributs seront extraits des données IRM projetées sur la surface corticale. Le cortex a une géométrie complexe d'une couche fortement repliée avec une courbure et une épaisseur variant spatiallement. La couche corticale d'un hémisphère peut être représentée comme l'espace entre: (i) une surface intérieure à la jonction des matières blanche et grise, et (ii) une surface extérieure à l'interface de la matière grise et du liquide cérébro-spinal. Les caractéristiques morphologiques calculées sont l'épaisseur corticale, le repliement ou la compléxité, et la variation moyenne du signal IRM à l'intérieur du "ruban" corticale et de ses bords (reflétant la transition matière blanche/grise) que nous appelons "gradient" [32]. Les autres attributs seront calculés à partir des données IRMf et DTI. Ces séquences sont artéfactées par des distorsions géométriques. Les corrections de ces distorsions impliqueront l'acquisition d'une séquence avec des polarités de phase d'encodage opposées, et un algorithme de correction utilisant un recalage non-linéaire [33]. Les connectivités fonctionnelle et structurelle seront aussi mesurées par des approches utilisant l'analyse surfacique et des segmentations des régions sous-corticales [34]. Le deuxième point méthodologique sera d'améliorer la théorie des graphes en apportant une analyse statistique multivariée à deux niveaux. Le premier niveau utilisera les informations combinées des connectivités structurelle et fonctionnelle, au lieu de chacune séparément, dans le but d'identifier des sous-réseaux de connectivité. Le deuxième niveau sera de développer des outils statistiques capable d'intégrer plus de deux régions dans l'indice de connectivité. Par exemple, avec des analyses traditionnelles, nous sommes incapables de quantifier les relations indirectes entre deux régions qui pourraient être modulées par une troisième. L'étape suivante sera d'utiliser ces attributs IRM dans un algorithme de classification multimodal. Il sera alors important d'évaluer la variabilité de ces nouveaux attributs IRM morphologiques, structurels et fonctionnels en fonction de l'âge chez des sujets sains afin d'obtenir des données normatives qui pourront être comparées aux données de patients. Les attributs reproductibles "statistiquement" seront utilisés dans un algorithme multimodal. Les développements récents en analyses multivariées offrent la possibilité de détecter des changements structurels ou fonctionnels subtiles avec une sensibilité et spécificité accrues. En effet, les développements apportés dans les algorithmes de classification par apprentissage avec l'intégration d'informations multimodales permettent des perspectives de méthodes de diagnostique assistées par l'ordinateur. Les trois analyses discutées au début de la partie

6 «planification de la recherche» seront réalisées par cet algorithme. 3. Planification des trois années de doctorat Tous les collaborateurs de ce projet sont physiquement situés au sein du CHRU de Lille et appartiennent à la même équipe de recherche (EA1046). Grâce à cette proximité, l'échange d'information est facilitée. Ce projet utilisera un réseau de personnes déjà connectées par une étude en cours (STROKDEM). La recherche translationnelle est le point-clé du positionnement en recherche de l'équipe EA1046. Ceci s est, en particulier développé dans le domaine des neurosciences. Les travaux sur les voies physiopathologiques de la maladie d Alzheimer (protéine tau, voie amyloïde) menés au sein de l U837 (Equipe de Luc Buée, ex-u422) ont contribué, sur le plan clinique, à une meilleure définition diagnostique des démences, en collaboration avec l équipe de Florence Pasquier (EA1046). L EA1046- Département de Pharmacologie (R. Bordet) a développé une recherche expérimentale sur la neuroprotection préventive dans les accidents vasculaires cérébraux et les démences, en particulier par les agents hypolipémiants, qui a été confirmée par des travaux de recherche clinique, avec le soutien du CIC : effet de neuroprotection préventive des agents hypolipémiants et de l exercice physique dans les accidents vasculaires cérébraux (Etude Fibstatis, PHRC 2001, Investigateur principal : R. Bordet) ; effet positif des agents hypolipémiants sur le déclin cognitif au cours de la maladie d Alzheimer. La compréhension des mécanismes d action de l effet neuroprotecteur préventif des hypolipémiants au cours des AVC est en cours dans l évaluation dans l étude Biostroke (PHRC 2004, Investigateur principal : R. Bordet), menée dans le service de D. Leys (CHU de Lille) et de F. Viader (CHU de Caen), avec l appui d équipes de biologie de Lille et de Caen. La partie méthodologique de cette thèse sera encadrée par le département d'analyses d'imagerie clinique, dirigé par le Dr. R. Lopes (encadrant de la thèse). Cette équipe appartient àl'imprt-ifr114 (Pr. X. Leclerc) et l'ea1046 (Pr. R. Bordet). Son objectif est de développer des techniques quantitatives en IRM et PET dans le but d'identifier des biomarqueurs morphologiques, structurels, fonctionnels, de perfusion ou de métabolisme dans les maladies neurodégénratives, neuroinflammatoires et neuropsychiatriques. Les personnes formant cette équipe sont impliquées dans un certain nombre de protocole de recherche clinique en relations étroites avec les neurologues, les radiologues, les ingénieurs et les chercheurs. Des séquences avancées en IRM et des outils de traitement des données ont été développés dans l'équipe, tels que : l'irm fonctionnelle de repos, la tractographie par tenseur de diffusion, la labellisation par marqueur de spin et la projection surfacique. Les analyses surfaciques ont été développées dans le but de compenser les variabilités inter-individuelles en terme de topologie corticale. L'agenda du déroulement de la thèse sera le suivant. La première partie concernera le développement des attributs IRM morphologiques, structurels et fonctionnels. Ce attributs seront évalués sur une population de volontaires sains dans le but de quantifier la reproductibilité des attributs. La seconde partie s'intéressera au développement de l'algorithme de classification multimodale dans le but de répondre au principal objectif de la thèse. Le projet durera trois ans et suivra l'emploi du temps suivant: Mois 0-18: - Développement des attributs IRM Les attributs morphologiques, structurels et fonctionnels, discutés dans la partie "description du projet" ont déjà été développés et validés par notre équipe [3, 4]. Ces attributs ont l'originalité d'être calculés par des analyses surfaciques. Le principal développement de l'étudiant sera l'analyse conjointe des connectivités fonctionnelle et structurelle et l'utilisation d'approches statistiques multivariées dans

7 l'inférence de chaque région cérébrale et de leurs connections à travers le connectome. - Le suivi des inclusions L'inclusion des volontaires sains devrait se terminer en Octobre 2015 et les inclusions des patients du projet STROKDEM en Mois 18-24: Validation des attributs Les nouveaux attributs seront validés sur des données de volontaires sains en s'intéressant en leurs reproductibilités et l'effet de l'âge des sujets. Mois 24-30: Algorithme de classification multimodale Durant cette période, l'algorithme de classification multimodale sera développé. L'étudiant bénéficiera de l'expertise de notre équipe dans ce domaine [5]. Mois 30-36: Application clinique L'algorithme sera utilisé pour répondre à l'objectif principale de cette étude. Une première analyse s'intéressera à l'effet de l'avc sur une base de 300 patients acquis à 6 mois après l'avc. Ensuite, une étude longitudinale quantifiera les attributs IRM en termes de changements morphologiques, structurels et fonctionnels. Finalement, l'algorithme quantifiera les effets IRM relatifs à chacun des groupes de patients en covariant avec l'effet de l'avc et les analyses des volontaires sains. L'étape finale concernera la préparation du manuscrit et la soumission des travaux à des revues avec un comité de lecture. Connaissances attendues : - Master recherche dans les domaines scientifiques suivants: traitement d'image et du signal, mathématiques, informatique, statistiques, ingénierie biomédicale (avec expérience en traitement d'image). - Expertise en classification, apprentissage machine ou analyses de connectivité. - Expérience en programmation informatique (Linux/Unix shell, MATLAB). 4. Références [1] V. Hachinski, C. Iadecola, R. C. Petersen, M. M. Breteler, D. L. Nyenhuis, S. E. Black, W. J. Powers, C. DeCarli, J. G. Merino, R. N. Kalaria, H. V. Vinters, D. M. Holtzman, G. A. Rosenberg, A. Wallin, M. Dichgans, J. R. Marler, and G. G. Leblanc, "National Institute of Neurological Disorders and Stroke- Canadian Stroke Network vascular cognitive impairment harmonization standards," Stroke, vol. 37, pp , Sep [2] S. T. Pendlebury and P. M. Rothwell, "Prevalence, incidence, and factors associated with prestroke and post-stroke dementia: a systematic review and meta-analysis," Lancet Neurol, vol. 8, pp , Nov [3] D. Leys, H. Henon, M. A. Mackowiak-Cordoliani, and F. Pasquier, "Poststroke dementia," Lancet Neurol, vol. 4, pp , Nov [4] J. T. O'Brien, "Vascular cognitive impairment," Am J Geriatr Psychiatry, vol. 14, pp , Sep [5] L. Snaphaan and F. E. de Leeuw, "Poststroke memory function in nondemented patients: a systematic review on frequency and neuroimaging correlates," Stroke, vol. 38, pp , Jan [6] P. S. Sachdev, H. Brodaty, M. J. Valenzuela, L. Lorentz, J. C. Looi, K. Berman, A. Ross, W. Wen, and A. S. Zagami, "Clinical determinants of dementia and mild cognitive impairment following ischaemic stroke: the Sydney Stroke Study," Dement Geriatr Cogn Disord, vol. 21, pp , 2006.

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9 [24] L. Snaphaan, M. Rijpkema, I. van Uden, G. Fernandez, and F. E. de Leeuw, "Reduced medial temporal lobe functionality in stroke patients: a functional magnetic resonance imaging study," Brain, vol. 132, pp , Jul [25] A. R. Carter, S. V. Astafiev, C. E. Lang, L. T. Connor, J. Rengachary, M. J. Strube, D. L. Pope, G. L. Shulman, and M. Corbetta, "Resting interhemispheric functional magnetic resonance imaging connectivity predicts performance after stroke," Ann Neurol, vol. 67, pp , Mar [26] G. Varoquaux, F. Baronnet, A. Kleinschmidt, P. Fillard, and B. Thirion, "Detection of brain functional-connectivity difference in post-stroke patients using group-level covariance modeling," Med Image Comput Comput Assist Interv, vol. 13, pp , [27] L. Shi, D. Wang, W. C. Chu, S. Liu, Y. Xiong, Y. Wang, L. K. Wong, and V. C. Mok, "Abnormal organization of white matter network in patients with no dementia after ischemic stroke," PLoS One, vol. 8, p. e81388, [28] A. M. Dale and M. I. Sereno, "Improved localization of cortical activity by combining EEG and MEG with MRI cortical surface reconstruction: a linear approach," J. Cogn. Neurosci., vol. 5, pp , [29] D. J. Hagler, Jr., A. P. Saygin, and M. I. Sereno, "Smoothing and cluster thresholding for cortical surface-based group analysis of fmri data," Neuroimage, vol. 33, pp , [30] B. Fischl, M. I. Sereno, and A. M. Dale, "Cortical surface-based analysis. II: Inflation, flattening, and a surface-based coordinate system," Neuroimage, vol. 9, pp , [31] M. A. Frost and R. Goebel, "Measuring structural-functional correspondence: spatial variability of specialised brain regions after macro-anatomical alignment," Neuroimage, vol. 59, pp , Jan [32] B. Fischl, "FreeSurfer," Neuroimage, vol. 62, pp , [33] D. Holland, J. M. Kuperman, and A. M. Dale, "Efficient correction of inhomogeneous static magnetic field-induced distortion in Echo Planar Imaging," Neuroimage, vol. 50, pp , [34] E. Y. Choi, B. T. Yeo, and R. L. Buckner, "The organization of the human striatum estimated by intrinsic functional connectivity," J Neurophysiol, vol. 108, pp , Oct 2012.

10 Multimodal and multivariate MRI approaches for the characterization of poststroke dementia Director: Pr. Régis Bordet, EA1046 Supervisor: Dr. Renaud Lopes, EA Background 1.1. Scientific justification The onset of a stroke, whether caused by ischemia or a haemorrhage, constitutes a risk factor in the development of cognitive disorders that can lead to dementia [1, 2]. In addition, there is an association between vascular risk factors and the development of dementia. The pathophysiology of these types of dementia following a stroke is complex, since the dementia syndrome may only be of a vascular origin related to the stroke itself, or may be the result of acceleration of a pre-existing neurodegenerative process of the Alzheimer s type. On the neuropathological level, this means that vascular and degenerative lesions frequently co-exist in a patient who has developed dementia following a stroke. Although the risk of an onset of dementia following a stroke is well established, very few studies have expressed interest in the factors that positively or negatively influence the existence of dementia or a cognitive decline after a stroke. There may be many such factors: clinical and lesional, biological, pharmacological, hygienic-dietetic or socio-demographic. Magnetic Resonance Imaging (MRI) is a powerful tool for acquiring many potential biomarkers, such as morphological, functional and structural features. Identifying them could allow for new imaging procedures for scanning post-stroke patients and more rapid diagnosis of the onset of dementia. The aim of the STROKMRI Study is to develop an algorithm for the identification of MR biomarkers influencing the onset of dementia following strokes. The originality of the study will be based on a multimodal and multivariate algorithmic approach to MR data, which will be validated on a cohort of healthy volunteers and applied to a prospective follow-up of a patients group having no dementia who have presented with a first stroke Data from literature Clinical aspects Epidemiological studies suggest a more frequent onset of dementia, or more generally, a cognitive decline, in patients who have had a stroke [3-5]. In fact, it is acknowledged that three categories of patients can be differentiated following a stroke: patients presenting dementia (post-stroke dementia), patients presenting a cognitive decline but without dementia, and patients having no cognitive disorders [6, 7]. Post-stroke dementia includes all types of dementia occurring after a stroke, whether vascular, degenerative or both [8]. It is felt that the existence of dementia of more than three months can be identified when the risk of mental confusion following a stroke has become minimal [9]. Prospective studies have been able to determine the incidence of the onset of dementia or a cognitive decline without dementia following a stroke [10-12]. In light of these various studies, it is felt that the prevalence of dementia is 30% in patients surviving a stroke, and that the incidence of dementia goes from 7% one year after a stroke to 48% 25 years later. Various clinical determinants (age, related risk factors, pre-existing cognitive decline, etc.) are associated with an increased risk of the onset of dementia following a stroke [3]. Dementia is a clinical syndrome involving a deterioration of the main

11 cognitive and executive functions, as well as the appearance of behavioural and neuropsychiatric abnormalities. On the etiological level, the two most frequent forms of dementia are Alzheimer s disease and vascular dementia. Alzheimer s disease is a progressive neurodegenerative disease that affects more than 5% of the population over 65 years of age. The two main lesions observed in Alzheimer s disease are beta-amyloid deposits and neurofibrillary degeneration. Vascular dementia represents 15% to 20% of all dementia. Abnormalities of the sub-cortico-frontal executive functions such as attention, planning and speed of mental processes for processing information are most often altered as a result of abnormalities of the ganglio-thalamo-cortical circuits underlain by vascular lesions of the large or small vessels. MR imaging aspects Recent MR imaging and advanced data processing have been used as a biomarker and diagnostic tool in many brain diseases, such as neurodegenerative diseases. The 3D t1-weighted sequences allow defining a lot of morphological features, such as cortical atrophy and volumetric measures of subcortical and deep medial temporal structures. Moreover, there is a growing interest on functional and diffusion MR sequences and the corresponding functional and structural connectivity. The most common connectivity studies have used diffusion tensor imaging (DTI) to investigate brain structural connectivity and functional magnetic resonance imaging (fmri) to assess functional connectivity. FMRI is a powerful tool for mapping brain functions. During the past decade, many studies have suggested that the brain shows a default state of activation during rest. Resting-state connectivity entails measuring temporal correlations in the spontaneous activity of brain regions while a patient rests quietly in the scanner [13]. Multiple functional networks exhibit correlated fluctuations at rest, such as the default mode network, the sensorimotor network, the visual and auditory systems, the medial temporal lobe memory system, the language system, the dorsal attention system, and the frontoparietal control system. Two main approaches are used for the extraction of these networks. Seed-based correlation analysis uses a-priori mean time-course of a region and is looking for synchronous activity with others brain regions. Independent component analysis (ICA) is a data-driven approach uses to define multiple large-scale systems with a considerable degree of consistency between datasets [14]. The networks or the connectivity strengths between regions are compared between groups of people. The main methodology used in structural connectivity has been diffusion magnetic resonance imaging (DTI) and tractography. Diffusion refers to the random motion of water molecules (Brownian motion) that occurs as a result of intrinsic thermal energy. Diffusion parameters such as fractional anisotropy and diffusion coefficients, such as mean diffusion, axial diffusivity, and radial diffusivity, provide vital insights into the degree of myelination and white matter organization. DTI tractography can reconstruct, at a resolution of 1-3 mm, the spatial topography of the white matter, which represents bundles coherently organised and myelinated axons. Probabilistic tractography algorithms repeatedly sample probability distribution functions that describe the uncertainty of local fiber orientation distributions [15]. During tract reconstruction, streamlines are propagated by randomly sampling from the distribution of fiber orientation estimates within each voxel and advancing the streamline in the direction of the interpolated modified principal eigenvector sampled. The streamline tracking process is repeated multiple times generating a distribution of possible pathways. The structural connectivity is then estimated by the number of times each voxel is reached by a fiber, allowing for an estimation of connection probability from the seed region to any given voxel in the brain. Finally, graph theory is commonly used to compare the "connectomes" derived from structural or functional connectivity [16]. First time introduced in 2005, at the macroscopic scale, the connectome designs anatomically distinct brain regions, the structural paths connecting them and their functional interactions [17]. From a mathematical point of view, the connectome can be observed as an interaction graph between brain regions. The nodes are the representations of regions and the edges quantify the

12 information between two nodes, such as BOLD signal correlation for functional connectivity and fibers density for structural connectivity. Then the main interest is to quantify the relevance of the estimated connectomes in brain pathology. In this case, the connectome is view as a graph and all methods developed in graph theory can be applied. In most of the cases, the edges are inferred by univariate statistical analysis, which compares the edge's connectivity through a subjects group or a longitudinal subjects group [18]. These univariate approaches don't take into account of interactions or relations between more than two regions. MR biomarkers in post-stroke dementia Silent infarcts are cerebral infarcts seen on MRI scans that have never been associated with a corresponding neurological deficit. Studies clearly identified silent infarcts as independent predictors of post-stroke dementia [3]. The influence of silent infarct is more important when the delay between stroke and cognitive assessment is longer. Supratentorial lesions [19], left hemispheric lesions [20], anterior and posterior cerebral artery territory infarcts [19], multiple infarcts [21], and strategic infarcts [22], were associated with post-stroke dementia in at least two studies. Strategic infarcts are cerebral infarcts that can lead to dementia independent of any other factor for example, in the absence of any other lesion. However, strategic locations (left angular gyrus, inferomesial temporal and mesial frontal locations, thalami, left capsular genu, and caudate nuclei) were described more than 20 years ago as single cases or in small series, without MRI, and without follow-up. Global cerebral atrophy is associated with a higher risk of post-stroke dementia [3]. Medialtemporal-lobe atrophy is most common in patients with stroke who have preexisting dementia, but it can also be present in patients with stroke with no dementia [23]. To the best of our knowledge, there is no study with fmri and DTI techniques to identify predictors of post-stroke dementia in large series of consecutive patients with stroke. However these techniques have been used to investigate the structural and functional changes in the brains of post-stroke patients. FMRI showed reduced medial temporal lobe functionality in post-stroke patients [24]. Moreover, resting-state fmri identified the post-stroke connectivity changes [25, 26]. Graph theoretical analysis showed organization alteration in the white matter network architecture derived from DTI from poststroke subjects with no dementia [27]. 2. Research plan Our "in-progress" STROKDEM study is collecting 1100 patients having no dementia who have presented with a first stroke. The aim of STROKMRI study is to develop a multimodal and multivariate algorithm for the identification of MR biomarkers influencing the onset of dementia following strokes. For that, three comparative analyses will be conducted to identify the best predictors of studied population: 1- A first analysis will be conducted on the stroke effect. Multimodal algorithm will be used to compare healthy data and patient data (6 months after stroke). 2- A second analysis will focus on the pathological changes in patients. Multimodal algorithm will be used to identify one or a set of brain regions with time deficiency using longitudinal data. 3- The last analysis will be the identification of MR biomarkers influencing the onset of dementia following stroke, taking into account the pathological changes of brain regions from the second study and disorders related to stroke from the first study as covariates Data Healthy volunteers and patients data will be used in this study. All subjects will be scanned on the same 3T MR scanner (Achieva, Philips, Netherlands) at University Hospital of Lille. The following

13 sequences will be acquired: high-resolution anatomical T1-weighted images using a 3D inversion recovery MP-RAGE acquisition, 3D FLAIR acquisition, diffusion tensor imaging, and resting-state functional imaging. In fact, most of the acquisitions are already done thanks to two other studies. Healthy volunteers data In a current study, we are acquiring MR images from 210 healthy volunteers. 30 patients ranged by age of 10 years (from 20 to 90 years old) are recruited based on clinical exam, socio-demographic factors and neuropsychological tests. Our institutional review board approved or provided waivers for the use of anonymized data, which were obtained with written informed consent from each participant. Our study will use some of these data matched for age, gender and socio-demographic factor to patient data. Patient data STROKDEM ("Predictive factors of post-stroke dementia") project started in 2011 with the aim for identifying the prognosis factors that positively or negatively influence the onset of dementia following strokes by the 5-years follow-up of a group of 1100 patients having no dementia who have presented with a first stroke. In addition to clinical, biological, and pharmacological factors, patients are monitored by MRI to 72h, 6 months, 36 months and 60 months after stroke (Table 1). M0 M3 M6 M12 M24 M36 M48 M60 Clinical examination X X X X X Pharmacological examination X X X X X Neuropsychometric battery X X X X Plasma biomarkers X X X X X MRI X X X X Genotyping X Telephone follow-up X X X Table 1: Standardised follow-up of patients in STROKDEM study 2.2. Methodology The main objective of this study is to develop an algorithm for the identification of MR biomarkers influencing the onset of dementia following strokes. A clustering approach will be used, because it allows the segmentation (or clustering) of individuals group in several homogenous sub-groups. For that, "features" or characteristics have to be defined at the individual level and a clustering algorithm at the group level. Several MRI features will be extracted from the images. Two main methodological advances will be developed. Firstly, most of the studies using these data, are interested in features extracted from voxelbased analyses. However, voxels have no anatomical meaning and the normalization step is very sensitive to some factors like atrophy. Analyses of MRI data using cortical surface models ("surfacebased analysis") offer at least four advantages over volume-based methods. First, this technique allows better visualization of MRI features since a single view may display the results with a better identification of activations relative to sulcal/gyral landmarks [28]. Second, surface-based analysis is limited to the cortical ribbon which is the main location of the cerebral activity, whereas the volumebased methods include all brain voxels that may prevent an accurate analysis of the cortex. Moreover, surface smoothing preserves the cortical surface topology. Cortical areas are spaced farther apart the

14 surface than the volume, so surface smoothing will not mix signals from distinct cortical areas as much as the equivalent volumetric Gaussian smoothing [29]. Surface-based group analysis has better intersubject alignment, as it is based on folding patterns of the cortex rather than typical affine transformation [30, 31]. Several features will be extracted on MRI data projected on cortical surface. The cortex has a complex geometry of a highly folded layer with spatially varying curvature and thickness. The cortical layer on a brain hemisphere can be represented as the inner space between: (i) an inner surface at the white matter/gray matter junction, and (ii) an outer or pial surface at the gray matter/ cerebrospinal fluid interface. Basically, each surface unit of the brain cortex as topologically equivalent to a 3D sphere helps in assessing its thickness, folding pattern or complexity and the mean variation of MR signal intensity within the cortical ribbon and at its borders (reflecting the white matter/gray matter transition) that we call gradient [32]. The other features will be based on fmri and DTI imaging. These sequences are corrupted by geometrical distorsions. Geometrical distortion corrections will involve acquisition of scans with opposite phase encoding polarities, resulting in opposite spatial distortion patterns, and alignment of the resulting images using a fast nonlinear registration procedure [33]. The functional and structural connectivity will be also measured between cortical surface and subcortical volumetric regions [34]. Improvements of graph theory will be developed in terms of multivariate statistical analysis at two level. The first level will be to include the combined information of structural and functional connectivity, in spite of each separately, in order to identify subnetworks of connectivity. The second level will be to develop statistical analysis able to integrate more than two regions in the connectivity index. For example, with traditional analysis, we are unable to quantify the indirect relation between two regions, which are modulated by a third one. The next step will be to use these MR features in a multimodal classification algorithm. It will then be meaningful to assess the variability of these new morphological, structural and functional MRI features observed as a function of age in healthy subjects to obtain normative data that can be compared to patient data. The "statistically reproducible" features will be used in a multimodal algorithm. Recent developments in multivariate analyses offer the possibility to detect subtle and distributed structural or functional changes with increased sensitivity and specificity. Notably, advances in machine learning algorithms able to deal with high dimensional data, such as the support vector machine algorithm which allows to develop new multimodal MR-based classifiers with potential diagnosis or prognosis perspectives. The three analysis discussed at the beginning of the "Research plan" part will be performed by this algorithm. 3. Three years planning All the collaborators are located in University Hospital of Lille and belong to the same team (EA1046). Thanks to the proximity, information exchange is facilitated. This project will use a network of people already connected for another study (STROKDEM). The translational research is a key point of EA1046 team, directed by Pr. Regis Bordet (principal investigator) with a special interest in Neurosciences field. The works on pathophysiological pathways of Alzheimer's disease (tau protein, amyloid pathway) conducted within the U837 (Luc Buée team, ex- U422) contributed clinically to a better diagnostic definition of dementia, in collaboration with Pr. F Pasquier et al. (EA1046). Pharmacology department (R. Bordet) developed an experimental research on preventive neuroprotection in stroke and dementia, particularly lipid-lowering agents, which was confirmed by clinical research with the support of CIC 93-01: effect of preventive neuroprotection of lipid-lowering agents and physical activity in stroke (Study Fibstatis, PHRC 2001 main investigator: R. Bordet); positive effect of lipid-lowering agents on cognitive decline in Alzheimer's disease. The

15 mechanisms of neuroprotective effect of lipid-lowering agents in stroke was investigated in Biostroke study (PHRC 2004, Principal Investigator: R. Bordet), with the departments of D. Leys (Lille University Hospital), F. Viader (Caen University Hospital), and biological teams. All methodological development and data processing of the STROKMRI study will be performed by the clinical imaging processing department, directed by Dr. R. Lopes (principal investigator). This department belongs to IMPRT-IFR114 (Pr. X. Leclerc) and EA1046 (Pr. R. Bordet). Its goal is to develop quantitative MRI and PET techniques in order to detect morphological, structural, functional, perfusional or metabolic changes in the brain related to neurodegenerative, neuroinflammatory and neuropsychiatric diseases. People are currently involved in a number of clinical research protocols with close relationship between neurologists, radiologists, engineers and researchers. Advanced MR sequences and data processing tools have been developed in techniques such as: resting-state functional MRI, DTI tractography, arterial spin labeling and cortical surface-based mapping. Surfacebased analysis have been developed to compensate for the individual variability of cortical shape and topology in anatomical and functional studies. A PhD student will be recruited for the main methodological developments of this study. Pr. Regis Bordet (principal investigator) will be his director and Dr. Renaud Lopes his supervisor. The first part will be to develop morphological, structural and functional MR features. This features will be evaluated on healthy volunteers population in order to quantify the features reproducibility. The second part will be the proposal of multimodal clustering algorithm in order to answer the main objectives of this study. This study will last for three years and follow the timetable below: Months 0-18: - features development phase Several morphological, structural and functional features discussed in "Project description" part have already been developed and validated by our team [3, 4]. These features have the originality to be computed with surface-based analysis. The main development for the student will be the joint analysis of functional and structural connectivity and the use of multivariate statistical approaches to infer each brain regions and their connections of the connectomes. - following of inclusions The inclusion of healthy volunteers should be finished on October 2015 and the inclusion of patients from STROKDEM study in Months 18-24: features validation Then, these new features will be validated on healthy volunteers data in looking at their reproducibility and age effect. In-house processing tools and certified statistical software (such as, SAS 9.2 and Statistical Parametric Mapping SPM12) will be used. Months 24-30: multimodal classification algorithm During this period, the multimodal classification algorithm will be developed. In the same way, the student will benefit of the knowledge of the team in this field [5]. Months 30-36: Clinical application The algorithm will be used to answer the main objectives of this study. A first analysis will focus on stroke effect on MR data of the 300 patients at 6 months. Then, a longitudinal analysis will be developed to quantify the changes of MR features. Finally, the algorithm will be used to quantify the MR effects relative to each group of patients using stroke effect and healthy volunteers analyses as covariates. SAS 9.2 and SPM12 softwares will be used for the statistical power in inter-group comparisons. The final step will be the preparation of manuscripts and submission to peer-reviewed journals.

16 Requirements: - Master degree in a scientific field such as, mathematics, informatics, statistics, computational neuroscience, biomedical or electrical engineering (with additional qualifications or experience in computational neuroscience). - Expertise in computational modeling of imaging data (e.g., Bayesian inference methods and statistics, clustering, machine learning, or connectivity analyses). - Experience in computer programming (Linux/Unix shell scripting, MATLAB). 4. References [1] V. Hachinski, C. Iadecola, R. C. Petersen, M. M. Breteler, D. L. Nyenhuis, S. E. Black, W. J. Powers, C. DeCarli, J. G. Merino, R. N. Kalaria, H. V. Vinters, D. M. Holtzman, G. A. Rosenberg, A. Wallin, M. Dichgans, J. R. Marler, and G. G. Leblanc, "National Institute of Neurological Disorders and Stroke- Canadian Stroke Network vascular cognitive impairment harmonization standards," Stroke, vol. 37, pp , Sep [2] S. T. Pendlebury and P. M. Rothwell, "Prevalence, incidence, and factors associated with prestroke and post-stroke dementia: a systematic review and meta-analysis," Lancet Neurol, vol. 8, pp , Nov [3] D. Leys, H. Henon, M. A. Mackowiak-Cordoliani, and F. Pasquier, "Poststroke dementia," Lancet Neurol, vol. 4, pp , Nov [4] J. T. O'Brien, "Vascular cognitive impairment," Am J Geriatr Psychiatry, vol. 14, pp , Sep [5] L. Snaphaan and F. E. de Leeuw, "Poststroke memory function in nondemented patients: a systematic review on frequency and neuroimaging correlates," Stroke, vol. 38, pp , Jan [6] P. S. Sachdev, H. Brodaty, M. J. Valenzuela, L. Lorentz, J. C. Looi, K. Berman, A. Ross, W. Wen, and A. S. Zagami, "Clinical determinants of dementia and mild cognitive impairment following ischaemic stroke: the Sydney Stroke Study," Dement Geriatr Cogn Disord, vol. 21, pp , [7] V. K. Srikanth, J. F. Anderson, G. A. Donnan, M. M. Saling, E. Didus, R. Alpitsis, H. M. Dewey, R. A. Macdonell, and A. G. Thrift, "Progressive dementia after first-ever stroke: a community-based follow-up study," Neurology, vol. 63, pp , Sep [8] J. T. O'Brien, T. Erkinjuntti, B. Reisberg, G. Roman, T. Sawada, L. Pantoni, J. V. Bowler, C. Ballard, C. DeCarli, P. B. Gorelick, K. Rockwood, A. Burns, S. Gauthier, and S. T. DeKosky, "Vascular cognitive impairment," Lancet Neurol, vol. 2, pp , Feb [9] G. L. Lenzi and M. Altieri, "Short-term evolution as a marker of vascular dementia versus Alzheimer's disease," J Neurol Sci, vol. 257, pp , Jun [10] D. W. Desmond, J. T. Moroney, M. Sano, and Y. Stern, "Incidence of dementia after ischemic stroke: results of a longitudinal study," Stroke, vol. 33, pp , Sep [11] P. S. Sachdev, H. Brodaty, M. J. Valenzuela, L. M. Lorentz, and A. Koschera, "Progression of cognitive impairment in stroke patients," Neurology, vol. 63, pp , Nov [12] S. Serrano, J. Domingo, E. Rodriguez-Garcia, M. D. Castro, and T. del Ser, "Frequency of cognitive impairment without dementia in patients with stroke: a two-year follow-up study," Stroke, vol. 38, pp , Jan [13] B. Biswal, F. Z. Yetkin, V. M. Haughton, and J. S. Hyde, "Functional connectivity in the motor cortex of resting human brain using echo-planar MRI," Magn Reson Med, vol. 34, pp , Oct [14] J. S. Damoiseaux, S. A. Rombouts, F. Barkhof, P. Scheltens, C. J. Stam, S. M. Smith, and C. F.

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