Défaut du développement sexuel

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1 Défaut du développement sexuel Travail de pathologie chirurgicale César Mélanie et Wathelet Christelle Catégorie paramédicale Spécialisation pédiatrie Année

2 Table des matières Introduction... 3 Chapitre 1 : Développement sexuel normal... 4 Étapes de la différenciation sexuelle :... 5 Différenciation masculine :... 6 Différenciation féminine :... 6 Chapitre 2 : Les anomalies du développement sexuel... 8 Étapes de la détermination du sexe... 8 Sexe chromosomique... 8 Sexe gonadique... 8 Sexe somatique ou phénotypique... 8 Description de différents types d'anomalies du développement sexuel... 8 Hermaphrodisme vrai :... 8 Pseudo-hermaphrodisme chez l'homme :... 9 Pseudo-hermaphrodisme chez la femme : Syndrome de Turner : Syndrome de Klinefelter : Chapitre 3 : Diagnostic de défaut de développement sexuel Circonstances de découverte d'anomalie du développement sexuel en prénatal? Conduites à tenir en période prénatale Un suivi prénatal peut être envisagé : Prise en charge postnatale Différentes procédures permettent de déterminer le sexe à la naissance : Décision d'orientation du sexe : Chapitre 4 : Choix du Sexe Chapitre 5 : Répercussions psychologiques Conclusion Bibliographie ANNEXES :

3 Liste des abréviations : OGE : Organes génitaux externes OGI : Organes génitaux internes DSD : Défaut de développement sexuel 2

4 Introduction Les anomalies du développement sexuel sont des anomalies rares. En effet, ces pathologies touchent environ 1/ enfants à la naissance 1. Ces pathologies reprennent différentes affections connues sous le nom de hermaphrodisme vrai, pseudohermaphrodisme ou encore ambiguïté sexuelle. Ces anomalies peuvent être classées suivant le caryotype, le type d'atteinte, gonadique ou surrénalienne et sont reprises sous le terme désordre ou défaut de développement sexuel (DSD). Ces anomalies du développement sexuel sont multifactorielles. Elles peuvent être liées: à des facteurs environnementaux à des facteurs d'origine génétique (défaut de disjonction des chromosomes sexuels) à des facteurs d'origine hormonale Si à un stade embryonnaire précoce l'évolution vers le phénotype masculin ou féminin se fait de manière incomplète, il en résulte un «état intersexué» ou hermaphrodisme dans lequel l'histologie des gonades et l'anatomie des organes génitaux externes sera ambiguë. 1 PIENKOWSKI C., CARTAULT A., Anomalies du développement génital du nouveau-né et de l'enfant, DIU Maternité, Hôpital des Enfants,

5 Chapitre 1 : Développement sexuel normal L'être humain possède dans le noyau de chacune de ses cellules 46 chromosomes, dont 22 paires d'autosomes, numérotés de 1 à 22, et une paire de chromosomes sexuels ou gonosomes appelés X et Y. La femme compte deux chromosomes X qui donneront plus tard la formation d ovaire, alors que l'homme possède un X et un Y qui permettra la formation des testicules. Chez la femme l'un de deux chromosomes X est inactivé. Cette différence de chromosomes va permettre de faire la différence entre un homme et une femme. «Le développement sexuel normal 2 résulte de l enchaînement et du chevauchement complexes des phénomènes génétiques et hormonaux programmés. L embryon est sexuellement bipotentiel. Dès la 6ème semaine, la gonade primitive bipotentielle se détermine en testicule ou à défaut en ovaire. Schématiquement, on considère actuellement que la présence chez le fœtus du gène SRY porté par le bras court du chromosome Y entraîne la détermination de la gonade en testicule. Le testicule fœtal une fois formé sécrète deux hormones : 1/ l hormone antimüllérienne (AMH), sécrétée par les cellules de Sertoli, qui est responsable de la régression des canaux de Müller 2/ la testostérone (T) sécrétée par les cellules de Leydig. La testostérone assure elle-même le maintien et le développement des canaux de Wolff. Après réduction de la 5a -réductase, son dérivé actif, la dihydrotestostérone (DHT), peut se fixer sur des récepteurs spécifiques et réalise la virilisation des OGE et du sinus uro-génital. Dans le sexe masculin, les conduits génitaux internes dérivent donc des canaux de Wolff qui se différencient en épididymes, canaux déférents, vésicules séminales et canaux éjaculatoires ; simultanément les canaux de Müller régressent en laissant pour résidus les hydatides et l utricule prostatique. Dans le sexe féminin, ce sont les canaux de Müller qui persistent et qui vont former les trompes avec leur pavillon, et par fusion l utérus et la partie haute du vagin ; les canaux de Wolff régressent et ne laissent persister que des résidus (canaux de Gartner). L absence du fragment de chromosome Y, portant le gène SRY, conduit au développement féminin. Ainsi donc en résumé : La différenciation masculine est un phénomène précoce et actif ; le défaut de gonade, l absence ou le retard de sécrétion hormonale, le défaut des récepteurs périphériques vont entraîner un défaut de masculinisation. 2 GEOFFRAY A., BAECHLER-SADOUL E., VALLA JS, Ambiguité sexuelles, place de l'imagerie, Nice,

6 La différenciation féminine est un phénomène plus tardif et passif ; la masculinisation d un fœtus féminin ne peut s expliquer que par un excès d hormones virilisantes.» Étapes de la différenciation sexuelle : Illustration 1: Evolution de l'appareil génital humain embryonnaire 5

7 Différenciation masculine : Régression des canaux de Muller vers 8 semaines Vésicules séminales vers 10 semaines Bourgeon prostatique vers 10 semaines Conduits génito-urinaires distaux vers 9 semaines Formation des organes génitaux externes entre les 9ème et 14ème semaines Migration testiculaire intra-scrotale entre 12 et 28 semaines Différenciation féminine : Régression des canaux de Wolff entre 10 et 12 semaines Fusion des 2 cornes utérines vers 4 mois Conduits génito-urinaires distaux vers 4 mois Formation des organes génitaux externes vers 3 mois Illustration 3: Stades de développement des organes génitaux externes La différenciation sexuelle dépend d un ensemble de signaux cellulaires et hormonaux qui interagissent entre eux dans un ordre précis, encore mal défini, pour contribuer à la mise en place de l appareil génital et l établissement d un phénotype ou. 6

8 4 étapes séquentielles majeures Mise en place et morphogénèse de la gonade Détermination de la gonade (testicule ou ovaire) Maintien de la gonade Différenciation des organes génitaux internes et externes Remarque : les gonades et le rein ont la même origine embryologique. 7

9 Chapitre 2 : Les anomalies du développement sexuel Étapes de la détermination du sexe Sexe chromosomique - Détermination lors de la fécondation - Apport d un chromosome X ou Y par le spermatozoïde haploïde Sexe gonadique - Chromosome Y présent => gonade indifférenciée => testicule - Chromosome Y absent => gonade indifférenciée => ovaire Sexe somatique ou phénotypique - Transformation des canaux génitaux indifférenciés en canal génital masculin ou féminin sous l influence de facteurs hormonaux Description de différents types d'anomalies du développement sexuel Il existe plusieurs types d anomalies sexuelles que ce soit chez l homme ou la femme. Nous allons expliquer différents cas que nous avons découverts en faisant nos recherches car le terme «hermaphrodisme» peut correspondre à toutes anomalies liées au sexe. Hermaphrodisme vrai : L'hermaphrodisme vrai est très rare. Il s'agit d'individus possédant à la fois un tissu testiculaire et un tissu ovarien. Plusieurs mécanismes sont probablement impliqués dans cette pathologie et restent encore mal compris à l'heure actuelle. Caractéristiques physiques : Chez les hermaphrodites vrais le phénotype est dépendant de l'importance de l'impact du chromosome Y qui déterminera l'imprégnation androgénique ultérieure et donc le degré de différenciation des organes génitaux externes dans le sens masculin ou féminin. Ainsi chaque personne est un cas particulier. Les gonades des hermaphrodites présentent en général un ovotestis où cohabitent les tubules séminifères et les follicules. Il est également possible d'observer un ovaire ou ovotestis d'un côté et un testicule de l'autre. A noter que la taille et l'intelligence de ces individus sont normales. 8

10 Pseudo-hermaphrodisme chez l'homme : Définition : La personne présente deux testicules, mais a des organes génitaux externes plus ou moins féminin. Étiologie : La différenciation des organes génitaux externes se fait grâce à la dihydrotestostérone (DHT). Cette hormone qui dérive de la testostérone est censée former les organes génitaux externes masculins. Mais dans ce cas, il y a une absence de DHT dû à une fusion incomplète des plis labioscrotaux ce qui fait qu il y a une ouverture de l'urètre à la face inférieure du pénis au niveau du scrotum (hypospade pénoscrotal). Illustration 5: Hypospade pénoscrotal Caractéristiques : Les testicules sont présents à l intérieur, mais ils ne descendent pas dû à l absence de différenciation de canaux de Wolff. L individu va présenter des organes génitaux externes féminins et les comportements sont plus ou moins féminins. Cela est dû à l'absence de production de testostérone à la puberté et aux testicules non descendus. Il existe une anomalie des récepteurs aux androgènes. En effet, le taux des hormones androgènes est normal, mais les cellules cibles sont résistantes et le développement se fait comme si leurs récepteurs étaient absents. 9

11 Il existe parfois une production d'œstrogène qui va donner à l adolescence une poussée mammaire et l apparition des menstruations. Pseudo-hermaphrodisme chez la femme : Définition : La personne présente des ovaires, mais à des organes génitaux externes plus ou moins masculin. Etiologie : La cause est une exposition précoce aux androgènes comme dans le cas de l hyperplasie congénitale des surrénales. Ce phénomène va donner une virilisation au fœtus et dans le cas d une petite fille, son clitoris et sa vulve n auront pas une forme habituelle. Caractéristiques : Les organes génitaux internes seront identiques à ceux d'une petite fille normale, il y aura donc la possibilité d avoir une grossesse plus tard. Pour les organes génitaux externes, le clitoris est péniforme avec hypospadias, le scrotum est vide, et parfois il y a une oblitération vaginale. Syndrome de Turner : Définition : Dysgénésie ovarienne avec phénotype féminin et caryotype 45, XO. Les organes génitaux externes féminins sont normaux, mais le système génital interne est inachevé et les ovaires sont atrophiques. A l'âge de la puberté il y a une absence de développement des seins et une aménorrhée primaire. Les femmes ont une petite taille (pas de poussée de croissance) et présentent de manière caractéristique un cou palmé. La stérilité est définitive mais l'appareil génital est normal et permet une vie sexuelle. Un traitement substitutif hormonal est indispensable dès l'enfance. 10

12 Syndrome de Klinefelter : Définition : Dysgénésie testiculaire avec phénotype masculin et caryotype 47, XXY. Certains gènes concernant le développement des testicules, la production d'hormones sexuelles, le développement de la croissance en taille sont situés sur le chromosome X. Le syndrome ne sera donc pas homogène, mais fonction du caryotype de l'individu. Le syndrome de Klinefelter se caractérise notamment par l'association des symptômes suivants: stérilité (les tubes séminifères sont hyalinisés), virilisation incomplète avec hypoplasie testiculaire, petit pénis, grande taille, parfois ébauches de seins à la puberté, pilosité féminine, ostéoporose, retards psychoaffectifs et psychomoteurs. 11

13 Chapitre 3 : Diagnostic de défaut de développement sexuel Le diagnostic d ambiguïté sexuelle est en règle générale porté en période néo-natale, c est une urgence pour deux raisons : Il peut s agir d une hyperplasie congénitale des surrénales à l origine d un syndrome de perte de sel c est donc une urgence métabolique nécessitant une prise en charge immédiate. Une fois éliminée l urgence métabolique, l enquête diagnostique doit être rapide afin d attribuer un sexe à l enfant car en Belgique, la déclaration de naissance doit être faite dans les 15 jours qui suivent l'accouchement 3. C est là que les examens d imagerie ont leur place. Note : Situation en Allemagne : A compter du 1er novembre 2013, les nourrissons allemands pourront être enregistrés sous un sexe "indéterminé" selon le "Süddeutsche Zeitung". L Allemagne deviendra ainsi le premier pays européen à reconnaître un troisième genre, ni masculin, ni féminin, mais intersexuel sur les certificats de naissance pour les bébés qui présentent une ambiguïté sexuelle constitutive, provenant d'une anomalie dans le déterminisme des gonades (ovaires et testicules) ou dans la différenciation des organes génitaux. Les Allemands de sexe "indéterminé" pourront ainsi soit changer de sexe entre féminin et masculin au cours de leur vie, soit garder le sexe "indéterminé". 4 L ambiguïté sexuelle correspond à un aspect non ou mal différencié des OGE ou à un état de discordance entre OGE et OGI. Le diagnostic positif est évident lorsque l aspect des OGE est franchement ambigu avec un tubercule génital dont le développement est intermédiaire entre clitoris et pénis. Parfois l ambiguïté se cache sous des aspects plus trompeurs : hypertrophie clitoridienne isolée, masse gonadique en position inguinale ou dans une grande lèvre chez une fille, association cryptorchidie-hypospadias, cryptorchidie bilatérale. Circonstances de découverte d'anomalie du développement sexuel en prénatal? 3 DELEUZE V., Cours de Droit : Protection juridique de la mère et de l'enfant, 4ème spécialisation Pédiatrie, Namur, HEPN, L Allemagne reconnaît les personnes intersexe 12

14 Il peut s'agir d'une découverte fortuite devant un caryotype discordant avec l'aspect des organes génitaux externes à l'échographie. Il peut y avoir une anomalie des organes génitaux externes. Suite à des antécédents familiaux, une recherche échographique plus approfondie peut être réalisée pour déceler une anomalie. Conduites à tenir en période prénatale La prise en charge du suivi de la grossesse se fait de façon multidisciplinaire par : des psychologues, des gynécologues, des endocrino-pédiatres, des généticiens et des biologistes. Une concertation entre les praticiens et les parents doit être mise en œuvre pour faciliter les prises de décision. Un suivi prénatal peut être envisagé : Une enquête familiale Une échographie : morphologie des organes génitaux externes, anomalies associées (RCIU, microcéphalie, anomalies osseuses) Un prélèvement de liquide amniotique : on va faire un caryotype de contrôle et un dosage hormonaux pour savoir si il y a une anomalie génétique. Illustration 6: Caryotype 13

15 Prise en charge postnatale La prise en charge du nouveau-né doit être rapide et cela pour 2 raisons : sur le plan étiologique : il faut une déclaration de la naissance à l'état civil sur le plan thérapeutique : il y a un risque d'insuffisance surrénalienne si c est un pseudohermaphrodisme de la femme et donc un traitement doit être envisagé rapidement car un syndrome de perte en sel en période néonatale entraine une déshydratation grave et une insuffisance surrénalienne aiguë. Différentes procédures permettent de déterminer le sexe à la naissance : Examen clinique Biologie (hormones) Examens complémentaires : un test à l'hcg, une génitographie et une imagerie abdominopelvienne. Décision d'orientation du sexe : DEMARCHE DIAGNOSTIQUE A LA NAISSANCE : 1/ En urgence, il faut éliminer un syndrome de perte de sel dans le cadre d une hyperplasie congénitale des surrénales. Cette perte de sel expose un risque de déshydratation sévère et engage le pronostic vital. Le diagnostic repose sur des critères cliniques et biologiques (ionogrammes sanguins et urinaires). Le traitement repose sur la corticothérapie puis à distance une chirurgie périnéale de féminisation. 2/Quand le dosage de 17 OH Progestérone est normal, ce n est pas une hyperplasie congénitale des surrénales, il faut alors : Rechercher des antécédents familiaux d ambiguïté sexuelle, et faire préciser la prise éventuelle de médicaments pendant la grossesse. Décrire l'ambiguïté sexuelle selon la classification de Prader (annexe 1). La présence d une gonade en position inguinale ou labio-scrotale a une bonne valeur sémiologique, il s agit presque toujours d une gonade à composante testiculaire, une pigmentation marquée des OGE et des mamelons oriente vers un bloc de la synthèse surrénalienne (hyperplasie congénitale des surrénales). On va demander : un caryotype une échographie pelvienne une génitographie une endoscopie 14

16 En attendant : Il n y a pas de déclaration de sexe à l état civil L enfant n a pas de prénom 15

17 Chapitre 4 : Choix du Sexe La décision est collégiale dépendant de l'anatomie génitale externe et des possibilités de reconstruction. Elle dépend aussi de l'anatomie génitale interne, de ses capacités fonctionnelles et de la cause exacte de l'ambiguïté. Le choix doit être rapide, il faut absolument éviter d'avoir à modifier le sexe choisi. Du point de vue chirurgical, l'intervention de féminisation = génitoplastie féminisante est plus simple. On va créer un vagin et réduire un organe clitorido-pénien, on va aussi faire une reconstruction de la vulve. Cette opération est pratiquée durant les premiers mois de vie, mais parfois il faut une nouvelle opération lors de la puberté pour agrandir le vagin. Cette opération donne de meilleurs résultats que l'intervention de virilisation pour laquelle il faut un pénis mesurant au minimum 20 à 25 mm à la naissance, avec des corps caverneux et répondant à la stimulation. Il faut aussi une androgénothérapie pour stimuler hormonalement la croissance du pénis. Le choix se fait au cas par cas mais en général : les pseudo-hermaphrodismes féminins sont tous élevés en filles pour les hermaphrodismes vrais, le choix est possible mais il est préférable de choisir le sexe féminin. Pour les pseudo-hermaphrodismes masculins, importance du test aux androgènes dans la décision d'orientation du sexe. Le traitement chirurgical se fera de façon précoce et si possible en un seul temps. 16

18 Chapitre 5 : Répercussions psychologiques Plusieurs répercussions peuvent apparaître chez les individus présentant une ambiguïté sexuelle. La principale est de savoir à quel sexe ils appartiennent. Sont-ils hommes ou femmes? Dès la naissance, les parents doivent choisir un sexe pour leur enfant en ne sachant pas ce que va être l avenir pour celui-ci, et s il se considérera comme fille ou garçon comme les parents l on décidé. Certains trouveront directement leur identité et cela ne sera pas une contrainte car elle correspondra à l organe génital dominant. Pour d autres, leur sexe ne correspondra pas à ce qu ils ressentent au fond d eux, ils auront l impression d être dans le corps d un étranger et changeront de sexe plus tard pour que celui-ci corresponde à leur attente. Dans un livre regroupant plusieurs témoignages, il en est ressorti que beaucoup de personnes qui ont une ambiguïté sexuelle ont du mal à s épanouir dans des relations intimes car ils ne savent pas ce que les autres vont penser de leur corps. Mais parfois après plusieurs réticences, certains arrivent à s ouvrir aux autres et font des rencontres amoureuses alors qu ils ne pensaient pas que cela serait possible pour eux. Beaucoup de personnes avec cette anomalie se sentent aussi fort seul et ne savent pas avec qui en parler, car bien souvent, c est un sujet tabou que personne n aborde. Les témoignages rapportent qu il y a une grande solitude et un besoin de trouver des interlocuteurs qui connaissent le sujet. Les seuls moyens qu ils trouvent, sont des forums de discussion sur Internet ou des associations, mais cela n existe pas dans tous les pays (par exemple, il n existe pas d association en Belgique pour hyperplasie congénitale des surrénales). La solitude se fait aussi ressentir en société car les personnes ne connaissent que très peu les anomalies sexuelles. Elles vont donc rejeter et être violente envers ce qu elles ne connaissent pas et cela va renforcer le sentiment de mal être des individus. De nombreux témoins disent avoir subi des agressions verbales, physiques et même sexuelles durant leur vie. 17

19 Conclusion L'ambiguïté sexuelle est une situation relativement rare pour laquelle l'intervention d'une équipe médicale pluridisciplinaire et coordonnée est essentielle. Le radio pédiatre est intégré à cette équipe et doit par les examens d'imagerie effectués précocement contribuer au diagnostic étiologique et à la détermination du choix du sexe. Cette anomalie est souvent méconnue du grand public et reste un sujet tabou. Les personnes qui sont atteintes de ce problème mettent du temps à s identifier en tant que personne car une partie d eux a été «mutilée» alors qu ils étaient petits. Et parfois le choix de leur parents ne correspond pas à ce qu ils ressentent à l intérieur d eux, ils ont l impression d être dans un corps qui leur est étranger. 18

20 Bibliographie Campbell, Biologie,3ème ed., Editions du Renouveau Pédagogique, Quebec, 1995, 1190p consulté le 05/10/2014 DORAY B., Génétique du déterminisme et de la différenciation sexuelle, xuelle_couleur.pdf?cidreq=module023 PIENKOWSKI C., CARTAULT A., Anomalies du développement génital du nouveau-né et de l'enfant, DIU Maternité, Hôpital des Enfants, 2008 GEOFFRAY A., BAECHLER-SADOUL E., VALLA JS, Ambiguité sexuelles, place De l'imagerie, Nice, 2000 : radiopediatrie.org/sfipoldpages/eputim00/geotim00.htm DELEUZE V., Cours de Droit : Protection juridique de la mère et de l'enfant, 4ème spécialisation Pédiatrie, Namur, HEPN, PICQUART J., Ni homme ni femme, Enquête sur l intersexuation, la Musardine, L Allemagne reconnaît les personnes intersexe 19

21 20

22 ANNEXES : Annexe 1 5 Classification de Prader type 1: vulve normale avec hypertrophie clitoridienne type 2 : large vestibule en entonnoir s'ouvrant à la base du clitoris ( sinus urogénital à 2 orifices séparés pour l'urètre et le vagin). Grandes lèvres séparées ou partiellement soudées. type 3: clitoris volumineux à la base duquel s'ouvre l'orifice unique d'un sinus urogénital étroit dans lequel se jettent urètre et vagin. Grandes lèvres partiellement soudées. Type 4 : aspect de garçon avec verge hypoplasique et souvent coudée. Hypoplasie périnéale, orifice unique d'allure urétrale s'ouvrant à la face inférieure (hypospadias) correspondant à un sinus urogénital dans lequel s'abouche à quelques cms du méat un vagin hypoplasique. Grandes lèvres soudées. Dans le type 4 bis le vagin ne communique pas avec le sinus et ne peut donc pas être démontré par la génitographie. Type 5 : aspect de garçon cryptorchide. Le vagin s'abouche très haut dans l'urètre. 5 GEOFFRAY A., BAECHLER-SADOUL E., VALLA JS, Ambiguité sexuelles, place de l'imagerie, Nice,

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