Modalités de traitement du cholangiocarcinome. PERROD Guillaume Présentation du 11/02/2012

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1 Modalités de traitement du cholangiocarcinome PERROD Guillaume Présentation du 11/02/2012

2 Plan I. Rappels II. Classifications III. Traitements a) Curatifs 1) Chirurgical 2) Pré-chirurgical 3) Autres thérapeutiques b) Palliatifs IV. Conclusion

3 I) Rappels Deuxième tumeur maligne du foie, (5-30 %) Adénocarcinome 2/3 des cancers se développent à partir de 65 ans En cours d augmentation : En France : 1,5 cas pour habitants, soit 2000 cas/an Aux USA : + 165% en 30 ans 1,2 cas pour habitants, soit 3000 cas/an (en 1997) Patel Y et al Am J Med 2001

4 Facteurs de risques : Généraux : Age > 65 ans, Tabagisme, Obésité, Diabète Post-chirugicaux Anastomose bilio-entérique Pathologie inflammatoire chronique : Cholangite sclérosante primitive +++ Maladie de Caroli Hépatite B, C, VIH, Cirrhose Infections Douve (Opsthorchis Viverrini, Chlonorchis Sinensis) Iatrogène Thorotrast, Dioxine, Asbestose, Nitrosamine Murad Aljiffry et al, Am J of Surg 2008

5 II)Classifications But évaluer : la résécabilité de la tumeur l envahissement local Se fait après bilan d extension.. On distingue : Les CK intra-hépatiques Les CK extra-hépatiques, dont péri-hilaires

6 Schéma explicatif : CK intra -hépatique CK extra-hépatique Hilaire CK extra-hépatique distal ---- Ligament hépato-duodénal

7 Les CK intra-hépatiques : Tumeurs situées au dessus du ligament hépatoduodénal Représente 5-10 % des CK Diagnostic à un stade tardif -> mauvais pronostic Green FL et al, American Joint Comittee on Cancer Staging 2002

8 TNM intra-hépatique : Stade Tumeur Critères Ganglions Métastase I T1 Tumeur isolée sans envahissement vasculaire N0 M0 II T2 Tumeur isolée avec envahissement vasculaire Ou tumeurs multiples mais Rentrent toutes < en 5 cm jeu : III A T3 Plusieurs tumeurs > 5cm - Envahissement vasculaire Ou envahissement d une branche V porte ou hépatique - Taille de la tumeur N0 N0 III B T4 Envahissement des organes de N0 - Atteinte voisinages des organes de voisinage ou perforation péritonéale III C Tous T N1 M0 IV Tous T Tous N M1 M0 M0 M0

9 Les CK extra-hépatiques : Au dessous du ligament hépato-duodénal Divisés en 2 sous groupes : -> Tumeur péri-hilaire (ou de Klatskin), % -> Tumeur distale, soit % 5 % de tumeurs multi-focales Green FL et al, American Joint Comittee on Cancer Staging 2002

10 Classifications Non spécifique : TNM Spécifiques aux CK hilaires : -> Classification de Bismuth-Corlette +++ type de chirurgie inefficace pour évaluer la résécabilité -> Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) évalue la résécabilité : T1 = 59 % de lésions résécables T3 = 0% de lésions résécables

11 TNM : extra-hépatique (tous types) Stade Tumeur Critères Ganglion Métastase O Tis In situ N0 Mo I A T1 Confinée au canaux biliaires N0 Mo I B T2 Traverse la paroi du canal Rentrent biliaire en jeu : N0 II A T3 Envahie : N0 - Atteinte le foie, transmurale la VB, pancréas OU une branche unilatérale - Atteinte de la des v porte organes / a. hépatique de voisinages II B T1-3 - N1 Mo III - Atteinte vasculaire T4 Envahie : la branche principale de la v. porte, l artère hépatique commune OU une structure adjacente Tous N Mo IV Tous T - Tous N M1 Mo Mo

12 Classification de Bismuth Corlette (CK hilaire): Pas d envahissement de la confluence Envahissement de la confluence Envahissement : - confluence - voie biliaire droite OU gauche Envahissement : - confluence - voies biliaires droite ET gauche - Bifurcation des canaux secondaires Bismuth H, Corlette MB, Surg Gynecol Osbt 1975

13 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (CK hilaire): Stade T1 Critères Tumeur envahissant la confluence biliaire avec ou sans extension unilatérale à un canal biliaire secondaire T2 T3 Tumeur envahissant A retenir : la confluence biliaire avec ou sans extension unilatérale à un canal biliaire secondaire, avec envahissement d une branche de la veine porte homolatérale - Utile pour les chirurgiens sans atrophie lobaire hépatique homolatérale - T1 = 59 % résection Tumeur envahissant le confluence biliaire avec - Extension - T3 bilatérale = 0 % de aux résection canaux secondaires - Ou extension unilatérale à un canal biliaire secondaire avec atrophie lobaire controlatérale - Ou envahissement de la veine porte

14 Schéma récapitulatif : CK intra -hépatique CK extra-hépatique Hilaire CK extra-hépatique distal ---- Ligament hépato-duodénal

15 III) Traitements : a) Curatifs 1. Chirurgical 2. Pré chirurgical 3. Autres thérapeutiques b) Palliatifs

16 a) Curatifs Chirurgical : Seul traitement efficace Problèmes : Diagnostic tardif ++ 20% des patients radiologiquement opérables 1 patient sur 2 récusé en per opératoire.. Mauvais pronostic ++

17 But de la chirurgie = marges RO >1 cm pour les formes infiltrantes >2 cm pour les formes papillaires Facteurs de mauvais pronostic Invasion péri-canalaire et péri-neurale Invasion vasculaire Marge de résection Présence de nodule fille Ebata T et al, Br J surg 2002

18 Critères radiologiques de NON résécabilité : Envahissement local: Envahissement bilatéral des canaux biliaires Envahissement/occlusion de la veine porte Atteinte d un canal biliaire secondaire avec envahissement/occlusion vasculaire (ah ou vp) Atrophie lobaire hépatique avec envahissement/ occlusion controlatérale vasculaire (ah ou vp) Réserve hépatique insuffisante Envahissement à distance : Ganglions au-delà du ligament hépato-duodénal Métastase à distance Soit les stades III et IV des classifications TNM Anderson CD et al, Oncologist 2004

19 Critères radiologiques de NON résécabilité : Envahissement local: Envahissement bilatéral des canaux biliaires Envahissement/occlusion de la veine porte Atteinte d un canal biliaire secondaire avec envahissement/occlusion vasculaire (ah ou vp) Atrophie lobaire hépatique avec envahissement/ occlusion controlatérale vasculaire (ah ou vp) Réserve hépatique insuffisante Envahissement à distance : Ganglions au-delà du ligament hépato-duodénal Métastase à distance Soit les stades III et IV des classifications TNM Anderson CD et al, Oncologist 2004

20 Critères radiologiques de NON résécabilité : Envahissement local: Envahissement bilatéral des canaux biliaires Envahissement/occlusion de la veine porte Atteinte d un canal biliaire secondaire avec envahissement/occlusion vasculaire (ah ou vp) Atrophie lobaire hépatique avec envahissement/ occlusion controlatérale vasculaire (ah ou vp) Réserve hépatique insuffisante Envahissement à distance : Ganglions au-delà du ligament hépato-duodénal Métastase à distance Soit les stades III et IV des classifications TNM Anderson CD et al, Oncologist 2004

21 CK intra-hépatiques = résection du segment hépatique atteint Auteur Année N = Survie à 5ans Survie à 5 ans des RO De Oliveira % 63 % Miwa % 36% Jan % NR Ohtsuka % NR Uenishi % 67 % Inoue % 55 % Yamamoto % 53 % Madariaga % 41 % En cas de résection RO survie à 5 ans allant de 41-63%! Shimada et al, Br J Surgery 2001 Aljiffry et al, J Am Coll Surg 2008

22 CK extra-hépatiques hilaires = dépend du type de tumeur (Bismuth-Corlette) -> Type 1 : Résection complète de la VBP Curage ganglionnaire Cholécystectomie ->Type 2 : Idem + exérèse du segment I -> Type 3 : Idem + hépatectomie homolatérale -> Type 4 : Rarement opérables.. Peut se discuter la TH? Nimuraet al, World J Surg 1990

23 Résultats tous «types» confondus de CK EH hilaires Auteur Année N = Résection hépatique Ro Survie à 5 ans Survie à 5 ans des R0 Hasegawa % 78 % 40 % 50 % DeOliveira % 19 % 10 % 30 % Dinant % 31 % 27 % 33 % Hemming % 80 % 35 % 45 % Rea % 80 % 26 % 30 % En cas de Ro, survie à 5 ans de 30-50%!

24 CK extra-hépatiques distaux: 1/3 inférieur : Duodéno-pancréatectomie céphalique (DPC) 1/3 moyen : Exérèse monobloc de la VBP avec curage ganglionnaire +/ DPC 1/3 supérieur = CK hilaire type 1 Association française de chirurgie digestive, Rapport 1988

25 Résultats tous «types» confondus de CK EH distaux Auteur Année N= Survie à 5 ans Survie à 5 ans Ro De Oliveira % 27 % Cheng % 26 % Murakami % 62 % Yoshida % 44 % Fong % 54 % En cas de RO, survie à 5 ans de %!

26 III) Traitements : a) Curatifs 1. Chirurical 2. Pré chirurgical 3. Autres thérapeutiques b) Palliatifs

27 a) Curatifs : Pré chirurgicaux Intérêt d une laparoscopie exploratrice afin d exclure les patients non opérables? Intérêt d un drainage biliaire préopératoire chez les patients symptomatiques? Intérêt d une embolisation portale préopératoire?

28 Laparoscopie exploratrice : But : carcinose péritonéale? métastases intra-hépatiques occultes? Certaines études ont montré son intérêt Recommandations TNCD : si résection curative envisagée (grade C) Weber et al, Ann Surg 2002 Recommandations thésaurus national de cancérologie digestive 2008

29 Embolisation portale sélective Permet hypertrophie du foie restant de % A envisager lorsque Volume de foie sain restant estimé < 20 % Volume de foie malade restant estimé < 40% Hemming AW et al, Ann Surg 2003

30 Drainage biliaire : Aucun intérêt en systématique (méta-analyse) Sewnath et al, Ann Surg 2002 Dans certaines situations : Infectieuse : angiocholite ++ Dénutrition majeure par malabsorption Résection hépatique majeure Aly et al, Dig Surg 2001 Seyama et al, World J Gastroenterol 2007

31 III) Traitements : a) Curatifs 1. Chirurgical 2. Pré chirurgical 3. Autres thérapeutiques b) Palliatifs

32 a) Curatif Place des autres thérapeutiques? Traitement néo-adjuvant Traitement adjuvant Transplantation hépatique

33 Traitement néo-adjuvant Souvent impossible (AEG, ictère, etc..) Pas d étude de haut niveau de preuve: Chimiothérapie Aucun intérêt? à Radiothérapie l heure? actuelle Radiochimiothérapie? Une étude (n=7) avec CK péri-hilaire montre l intérêt de la photothérapie dynamique.. Wiedmann M et al, Cancer 2003 Thésaurus national de cancérologie digestive

34 Traitement adjuvant : Pas de bénéfice prouvé, mais souvent réalisé : 5 FU? Gemcitabine? Recommandations américaines (NCCN guidelines) : CK extra-hépatique : Ro, No: 5-FU possible R1, ou N1 : 5-FU recommandée CK intra-hépatique : Ro, No : pas de chimiothérapie R1 ou plus : chirurgie ou 5 FU ou gemcitabine National Comprehensive Cancer Network guidelines,

35 Transplantation hépatique : -> Pour qui? Difficulté d obtention de marges saines masse hépatique restante insuffisante -> Comment? Technique en cours d abandon +++ ->taux de survie à 5 ans de % A noter : protocole MAYO CLINIC, patients HYPER sectionnés, radio-chimiothérapie néoadjuvante ->n= 90, taux de survie sans récidive à 5 ans de 82 % Suden et al, Am J Transplant 2002 Rosen et al, Am J Transplant 2008

36 III) Traitements : a) Curatifs 1. Chirurgical 2. Pré chirurgical 3. Autres thérapeutiques b) Palliatifs

37 b) Palliatif Survie médiane en cas de tumeur non résécable de 9 mois Khan SA et al, Gut 2002 But : maintien ou amélioration de la qualité de vie Moyens : -> Drainage biliaire ++ Par voie endoscopique ou per cutanée Privilégier les secteurs fonctionnels Pose de prothèse métallique >6mois, sinon plastique. Prat F et al, Gut 1998

38 -> Chimiothérapie palliative : Pas de protocole officiel de première ligne Drogues les plus utilisées : Gemcitabine-oxaliplatine +++, 5 FU-Cisplatine, LV5FU-Cisplatine, Capeciatbine-Oxaliplatine.. Une étude récente (n=241) : stade localement avancé ou métastatique d emblée ou en récidive : Gemcitabine Gemcitabine + cisplatine ->Résultats : Gemcitabine + cisplatine +++ Thésaurus national de cancérologie digestive Survie médiane = 11,7 M vs 8,1 M; HR= 0,65 [0,52-0,80] Survie sans progression = 8 M vs 5 M; HR=0,63[0,51-0,77] Valle J et al, N Engl J Med 2010

39 -> Chimiothérapie palliative : Pas de protocole officiel de première ligne Drogues les plus utilisées : Gemcitabine-oxaliplatine +++, 5 FU-Cisplatine, LV5FU-Cisplatine, Capeciatbine-Oxaliplatine.. Une étude récente (n=241) : stade localement avancé ou métastatique d emblée ou en récidive : Gemcitabine Gemcitabine + cisplatine ->Résultats : Gemcitabine + cisplatine +++ Thésaurus national de cancérologie digestive Survie médiane = 11,7 M vs 8,1 M; HR= 0,65 [0,52-0,80] Survie sans progression = 8 M vs 5 M; HR=0,63[0,51-0,77] Valle J et al, N Engl J Med 2010

40 -> Chimiothérapie palliative : Pas de protocole officiel de première ligne Drogues les plus utilisées : Gemcitabine-oxaliplatine +++, 5 FU-Cisplatine, LV5FU-Cisplatine, Capeciatbine-Oxaliplatine.. Une étude récente (n=241) : stade localement avancé ou métastatique d emblée ou en récidive : Gemcitabine Gemcitabine + cisplatine ->Résultats : Gemcitabine + cisplatine +++ Thésaurus national de cancérologie digestive Survie médiane = 11,7 M vs 8,1 M; HR= 0,65 [0,52-0,80] Survie sans progression = 8 M vs 5 M; HR=0,63[0,51-0,77] Valle J et al, N Engl J Med 2010

41 Place des biothérapies? Existence de nombreuses études de phase II Résultats prometteurs en association au GEMOX Bevacizumab (anti VEGF) Cetuximab (anti EGF) Park BK et al, Am J Clin Oncol 2006 Erlitinib Philip PA et al, J Clin Oncol 2006 Sunitinib Etc.. -> Piste thérapeutique? -> Nécessité de RCT!

42 En 2 ème ligne : Par analogie au pancréas : Folfiri? CK IH : émergence de la radio-embolisation -> études préliminaires ont montré une amélioration en terme de survie globale -> Une étude récente (n=62), stade IIIA, amélioration de la survie globale après une séance (cisplatine, doxorubicine, mitomycine-c, ethiodol) Survie médiane à 15 mois Survie à 1, 2 et 3 ans de 61%, 27% et 8 % Salem et al, Cancer 2008 DL Maris et al, Ann Surg Oncol 2009 Matthew V et al, Cancer > Un protocole en cours à St Antoine depuis 2011 : CHOLANGIOSIR Thésaurus national d oncologie digestive

43 En 2 ème ligne : Par analogie au pancréas : Folfiri? CK IH : émergence de la radio-embolisation -> études préliminaires ont montré une amélioration en terme de survie globale -> Une étude récente (n=62), stade IIIA, amélioration de la survie globale après une séance (cisplatine, doxorubicine, mitomycine-c, ethiodol) Survie médiane à 15 mois Survie à 1, 2 et 3 ans de 61%, 27% et 8 % Salem et al, Cancer 2008 DL Maris et al, Ann Surg Oncol 2009 Matthew V et al, Cancer > Un protocole en cours à St Antoine depuis 2011 : CHOLANGIOSIR Thésaurus national d oncologie digestive

44 En 2 ème ligne : Par analogie au pancréas : Folfiri? CK IH : émergence de la radio-embolisation -> études préliminaires ont montré une amélioration en terme de survie globale -> Une étude récente (n=62), stade IIIA, amélioration de la survie globale après une séance (cisplatine, doxorubicine, mitomycine-c, ethiodol) Survie médiane à 15 mois Survie à 1, 2 et 3 ans de 61%, 27% et 8 % Salem et al, Cancer 2008 DL Maris et al, Ann Surg Oncol 2009 Matthew V et al, Cancer > Un protocole en cours à St Antoine depuis 2011 : CHOLANGIOSIR Thésaurus national d oncologie digestive

45 En 2 ème ligne : Par analogie au pancréas : Folfiri? CK IH : émergence de la radio-embolisation -> études préliminaires ont montré une amélioration en terme de survie globale -> Une étude récente (n=62), stade IIIA, amélioration de la survie globale après une séance (cisplatine, doxorubicine, mitomycine-c, ethiodol) Survie médiane à 15 mois Survie à 1, 2 et 3 ans de 61%, 27% et 8 % Salem et al, Cancer 2008 DL Maris et al, Ann Surg Oncol 2009 Matthew V et al, Cancer > Un protocole en cours à St Antoine depuis 2011 : CHOLANGIOSIR Thésaurus national d oncologie digestive

46 IV) Conclusion Tumeur de mauvais pronostic Peu d études de haut niveau de preuve Prise en charge multidisciplinaire Centres experts Chirurgie = traitement de choix (RO+++) Chimiothérapie = Gemcitabine + Cisplatine/Oxaliplatine