Bisphosphonates et cancer du sein. Florence Coussy CCA CMS 21/09/2012

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1 Bisphosphonates et cancer du sein Florence Coussy CCA CMS 21/09/2012

2 Plan Classification Mode d action des bisphosphonates Etudes en adjuvant intérêt en phase métastatique denosumab

3 Introduction Classification: 1) Aminobisphosphonates: Tropisme quasi exclusif : matrice extra-cellulaire osseuse pamidronate, alendronate 3 eme génération( CH3= activité ostéoclastique) ibandronate, acide zoledronique risedronate Inhibent la voie du mevalonate (farnesyl pyrophosphate synthétase) Interruption de la prénylation de protéines GTPase impliquées dans la survie cellulaire Favorise apoptose cellulaire (des ostéoclastes)

4 Classification (2): 2) bisphosphonates non aminés etidronate, clodronate, tiludronate Incorporés dans ADN: formation d analogues non hydrolysables mort cellulaire Faible absorption intestinale

5 Puissance des bisphophonates = activité anti osteoclastique 1 Etidronate Didronel 10 Clodronate Clastoban 100 Pamidronate Aredia 1000 Alendronate Fosamax 5000 Risedronate Actonel Ibandronate Bondronat Zolédronate Zométa

6 Actions des bisphosphonates (1) Préviennent la perte osseuse par réduction de la résorption osseuse (apoptose des ostéoclastes) Action sur la survenue de complication osseuse, hypercalcémie Action anti tumorale?

7 Inter relation entre cellules tumorales et osteoclastes: Intérêt du biphosphonate: rôle sur cellules tumorale et osteoclastes/osteoblastes Ostéoclastes: apoptose Inhibition du recrutement Bisphosphonates Ostéoblastes: diminution du recrutement Action anti tumorale directe: Cellules tumorale Diminution invasion cellulaire Diminution adhésion cellulaire Diminution prolifération cellulaire Augmentation de l apoptose cellulaire Action anti tumorale indirecte: Diminution de l activité anti angiogenique Stimulation immunitaire

8 Actions anti tumorale (2) Voie du mevalonate: L AZ bloque la FPPS (farnesyl pyrophophate synthetase), bloquant ainsi la prénylation des protéines G (RAS, RHO), accumulation IPP (isopentényl pyrophosphate) RAS, RHO: interviennent dans différentes voies de signalisation régulant : adhésion, migration, invasion et prolifération cellulaires Accumulation d IPP: apoptose des cellules tumorales Stresing.Biphosphonate in cancer therapy.cancer lett :16-35 Mitrofan.The level of APT analog and isopentenyl pyrophophate correlates with zoledronic acid in cancer cells in vitro.bone :

9 Actions des bisphosphonates (2) Activité anti angiogénique Clodronate et pamidronate: favorisent ubiquitination et dégradation de HIF dans les cellules tumorales, bloquant ainsi la production de VEGF Immunothérapie L AZ peut activer une sous population de LT produisant des facteurs cytotoxiques pour la cellule tumorale Tang.Int J of cancer. 2010;126: Clezardin.Bulletin du cancer.2010 Modèles expérimentaux In vitro +/ in vivo Non retrouvé sur toutes les lignées cellulaires

10 Les effets secondaires des BP Osteonécrose aseptique de la mâchoire Syndrome pseudo grippal Algie osseuse, nausée, fatigue, fièvre Hypocalcémie Au long cours : os gelé (ostéopétrose) avec effet paradoxal d augmentation du risque de fracture Insuffisance rénale Adaptation de dose du zometa:> 60ml/min :4,0 mg 50 60: 3,5 mg ,3 mg ,0 mg Adaptation de dose du clastoban

11 Les essais en adjuvant dans le sein

12 Essai adjuvant : clodronate (PO) auteur année traitement Meta os Survie globale patientes Diel 1998 Clodronate 2 ans vs placebo 8,5 ans: 23% VS 26% p=0,77 P=0,045 (décès : 32% VS 59%) 302 Saarto 2001 Clodronate 3 ans vs placebo NS NS 299 Powles 2006 Clodronate 2 ans vs placebo 2.3% VS 5.2% (OR:0.44 IC: ) p= ans:82.9% VS 79.3% p= Paterson NSABP Clodronate 3 ans vs placebo NS NS 3311

13 Essai adjuvant: zoledronate: IV essai Objectif premier traitement Survie patientes ABCSG 12 SSR Zometa vs rien 4mg/6 mois pdt 3 ans meilleure SSR si tt par AZ (HR:064, p=0.011) 1803 non ménopausées Zofast Densité osseuse AZ ( 4mg/6 mois pdt 5 ans): immédiat ou si apparition ostéopénie 36 mois: SSR supérieure si AZ immédiat (HR:0.588, p= ménopausées Azure SSR AZ (4 mg/3 4 semaines ( 6) puis /3 mois (8)puis/6 mois (5) VS placebo AZ: 76.9% Placebo:77% p=0.79 IC= ménopausées et non ménopausées

14 Résultats: Azure: sous groupe non et ménopausées IDFS a 5 ans chez femme ménopausées: AZ:78.2% Placebo:71% P=0,02 OS a 5 ans chez femme ménopausées: AZ:84.6% Placebo:78.7% P=0,04

15 Les études adjuvants AZ Différence entre: Le type de population ABCSG 12: maladie de meilleure pronostic (peu de chimiothérapie) Azure :95% des pré ménopausées reçoivent de la CT Les doses d AZ Pas de bénéfice de l AZ en adjuvant: sélection de patientes? Possible bénéfice chez patientes ménopausées 5 ans? Importance de l imprégnation oestrogénique: un environnement avec peu d œstrogène favoriserait l activité anti tumorale des biphosphonates

16 Meta analyse des essais sur AZ en adjuvant Survie globale RR:0.9 IC= , p=0.6 Survie sans récidive RR=0.8 IC , p=0.2 Eur J Cancer Jan;48(2): Yan T

17 Chez les patientes ménopausées 2 méta analyses en poster àl ASCO 2012 Gain en SSR de 24% (95% CI 11% 35%) avec l AZ (J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 513 ) Meilleure DFS dans le groupe AZ :HR 0.81( ). Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 548)

18 Utilisation en métastatique 70 à 85% des patientes métastatiques ont des métastases osseuses Risques: fractures, complications neurologiques, hypercalcémie, douleurs L efficacité des BP est basée sur : L incidence des événements osseux (EVO) La qualité de vie La douleur Un EVO est défini comme la survenue d une fracture pathologique, d une compression médullaire, d une hypercalcémie maligne (HCM), la nécessité de recourir àune radiothérapie osseuse ou une chirurgie osseuse

19 Les BP en métastatique: Cochrane, 2012, Wong,Pavlakis 34 études : Evénements osseux: (SRE) BP versus placebo: des SRE de 15%(RR=0.85, IC= ,p=0.001) Bénéfice plus important lors de l IV: AZ: RR=0.59 IC= Pamidronate: RR=0.77 IC= Ibandronate: RR=0.80 IC= BP oral RR= 0.84 [0.76, 0.93] Quel BP?: 1 étude compare: AZ et pamidronate IV: équivalence 1 étude (comparant Pamidronate ou clodronate IV au clodronate PO) montre une supériorité de la voie IV

20 Meta analyse des essais adjuvants Cochrane, 2012, Wong,Pavlakis Incidence des métastases osseuses: BP VS placebo RR= 0.94 [0.82, 1.07] AZ i.v. : RR= 0.86 [0.68, 1.08] Clodronate oral: RR=0.91 [0.74, 1.11] Incidence des métastases viscérales: BP VS placebo: RR=1.03 [0.84, 1.27] Survie globale BP VS placebo RR= 0.84 [0.68, 1.04] Algies osseuse: BP ( IV ou PO) VS Placebo : amélioration des douleurs sous BP dans 6 études/11 Qualité de vie: BP VS placebo: amélioration de la qualité de vie dans 2 des 5 études

21 BP en métastatique: les questions Durée d utilisation? ASCO 2011: les BP doivent être continuer jusqu à preuve de l aggravation clinique du patients. Pas de donnée sur l arrêt après 1 ou 2 événements osseuse sous BP Etude en cours: zometa: mois vs /3 mois (NCT ) Les doses: Acide zoledronique 4 mg en 15 min / 3 4 semaines Pamidronate 90 mg en 2 heures Clodronate: 1600mg/j Biomarqueurs de l efficacité? Non recommandé en routine

22 Quelles utilisations? Recommandations internationales existent: BASO Symptomatic bone metastases which have shown minimal or no benefit from systemic therapies NICE Bone metastases in breast cancer ASCO Evidence of bone destruction on plain radiographs : denosumab 120 mg/4 semaines ou pamidronate ou AZ Cochrane Review Advanced breast cancer and clinically evident bone metastases NCCN If bone metastasis present, expected survival 3 months, and creatinine OK Saint Paul: instauration des que diagnostic de métastases osseuses (même si asymptomatique). Pas de supériorité d un bisphosphonate

23 Denosumab IgG monoclonal humanisé anticorps monoclonal dirigé contre le ligand RANK Prévient l activation osteoclastique et inhibe la résorption osseuse 120 mg en SC / 4 semaines dans le haut du bras, le haut de la cuisse ou l abdomen.

24 Denosumab JCO, 2011, Stopeck Large essai randomisé en double aveugle: Comparaison denosumab et l acide zolédronique chez des patientes présentant un cancer du sein avec des métastases osseuses Objectif principal : temps jusqu à événement osseux (fracture pathologique, radiothérapie antalgique, chirurgie ou compression médullaire). Résultat: Le denosumab est supérieur àl acide zolédronique avec un hazard ratio de 0,82 (p = 0.01). La survie globale, la survie sans progression et les effets secondaires sont similaires dans les deux bras

25 Conclusions BP et adjuvant: pas d intérêt actuellement mais Chez les femmes ménopausées: une niche? BP et os métastatique: A instaurer des le diagnostic de métastase osseuse Quelle voie?: plutôt IV Durée? Jusqu à progression? Supplémentation vitamino calcique Intérêt du denosumab Meilleure efficacité sur les SRE et toxicité comparable. Facilité d utilisation et pas d adaptation de posologie

26 Je vous remercie