LES MARQUEURS TUMORAUX EN CANCEROLOGIE : quelle utilité? Pr. B. LEININGER Janvier 2013

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1 LES MARQUEURS TUMORAUX EN CANCEROLOGIE : quelle utilité? Pr. B. LEININGER Janvier 2013

2 CLASSIFICATION DES MARQUEURS TUMORAUX (MT) 1. Sécrétés par la tumeur : majorité des MT d intérêt clinique avéré Antigènes oncofoetaux : ACE (antigène carcino-embryonnaire), AFP Hormones : HCG, calcitonine, PTH, ACTH, cortisol Enzymes : PAL, NSE, LDH Ag extraits des tumeurs : CA (Cancer Antigen) 125, 15.3, PSA GAG : acide hyaluronique 2. Témoins d une réaction de l hôte à l envahissement tumoral non spécifiques d une pathologie tumorale : ferritine, 2-microglobuline, thyroglobuline.. 3. Marqueurs tissulaires : nécessitent leur extraction de la tumeur pour : - quantification des récepteurs hormonaux (Ré- aux E), produits d oncogènes - analyse de génétique moléculaire

3 LES MARQUEURS TUMORAUX Définition 1. Qualités 1.1 Qualités théoriques

4 C MT Le marqueur tumoral circulant idéal Molécule synthétisée par la tumeur différente des molécules produites par les tissus sains différente selon l organe d origine relarguée par la tumeur dans un milieu accessible (sérum, urine ) détectable à de très faibles concentrations concentration reflétant la masse tumorale, tout au long de l évolution de la tumeur le test ne doit donner ni faux positifs ni faux négatifs temps Le marqueur circulant idéal n existe pas

5 Le marqueur circulant idéal n existe pas Marqueurs tumoraux : - non de maladie cancéreuse mais liés à des types cellulaires, - Correspondent à certains stades de différenciation - Souvent : molécules physiologiques A l exception de l HCG chez l homme, il n existe pas de marqueur spécifique de tumeur : plutôt : molécules dont la présence à forte concentration est associée à une tumeur probable

6 INTERETS THEORIQUES DU MT Diagnostic : preuve de la présence de la tumeur Pronostic : évolution de la maladie, traitée ou non Thérapeutique : variations du marqueur efficacité du traitement Surveillance : dépister les rechutes Dépistage : dans une population asymptomatique

7 DOSAGE : RECOMMANDATIONS ET REFERENCES 1. Les dosages des marqueurs sériques, pour un même patient, doivent être effectués : dans le même laboratoire, avec la même technique. 2. Un premier résultat supérieur aux valeurs usuelles doit être vérifié sur un autre prélèvement. 3. Le résultat doit être interprété en fonction : - du contexte clinique - des résultats des autres examens.

8 LES MARQUEURS TUMORAUX Définition 1. Qualités 1.1 Qualités théoriques 1.2 Sensibilité, spécificité épidémiologique, valeurs prédictives

9 SEUILS DE DECISION ET SPECIFICITE EPIDEMIOLOGIQUE Test A Test parfaitement discriminant : Pas de chevauchement des distributions sujets sains / malades Seuil de décision facilement déterminé Pas de recouvrement Distribution qui serait observée pour un marqueur idéal

10 Du fait de - variabilité biologique - production basale de marqueurs tumoraux non liée aux cancers : Les distributions sujets sains/malades se chevauchent

11 FIXATION DE SEUILS PAR COURBES ROC Receiver Operating Characteristics courbe ROC : obtenue en faisant varier le seuil et en mesurant pour chaque valeur seuil les % de VP et FP = illustration graphique des conséquences de la variation du seuil de décision pour un test et pour une population - constitue un indice de la valeur diagnostique du test

12 courbes ROC : relation entre la probabilité de déclarer atteint un individu réellement malade (sensibilité) et la probabilité de déclarer atteint un individu réellement indemne (1-Sp), pour toute la gamme des valeurs du seuil de décision Un marqueur sera d autant meilleur que la surface sous la courbe est proche de 1.

13 LES MARQUEURS TUMORAUX Définition 1. Qualités 1.1 Qualités théoriques 1.2 Sensibilité, spécificité épidémiologique, valeurs prédictives 2. Les marqueurs tumoraux circulants 2.1 Antigène spécifique de la prostate (PSA)

14 ANTIGENE SPECIFIQUE DE LA PROSTATE : PSA Glycoprotéine du groupe des kallicréines (Sérine protéases), expression régulée par les androgènes Secrété ~ exclusivement par les cellules épithéliales sécrétoires des acinis de la prostate Excrété en grande quantité dans le liquide spermatique Passage sérique : si production si altération des structures glandulaires fonction du volume et de la nature du tissu prostatique c sérique avec l âge tumeurs bénignes de la prostate : très courante Sensibilité et spécificité en tant que MT limitées

15 Précautions pour le dosage : associé à un toucher rectal, fait après le prélèvement pour éviter la libération de PSA sanguin pas de vélo, ni de rapport sexuel dans les heures qui précèdent Valeurs de référence du PSAt en fonction de l âge ans < 2,5 µg/l ans < 3,5 µg/l ans < 4,5 µg/l ans < 6,5 µg/l Risque de cancers de la prostate chez les hommes ayant un TR normal et un taux de PSAt entre 4 et 10 µg/l.

16 PSA libre/lié aux protéines : homme sain : PSA circulant essentiellement complexé aux protéines fraction libre : fpsa : 10-40% du PSA total Cancer de la prostate : fpsa/psat Risque de cancers de la prostate chez les hommes avectr normal et PSA entre 4 et 10 ng/ml : % PSA libre ans ans 0% -10% 56% 55% 10% -15% 24% 35% 15% -20% 17% 23% 20% -25% 10% 20% >25% 5% 9% Actuellement, seul PSAt dosé, utilisé en dépistage chez l homme entre 50 et 75 ans

17 HAS, avril 2012 : dépistage systématique du cancer de la prostate chez les hommes de +50 ans, par le dosage du PSA, non recommandé. Pourquoi? 1. difficulté de cerner les populations considérées comme «à haut risque» Facteurs de risque identifiés : antécédents familiaux de ce cancer chez des parents du 1 er degré, origine africaine, exposition à certains agents chimiques, MAIS : «il n est pas possible de dire aujourd hui comment ces facteurs interagissent, de considérer qu ils se cumulent et donc de mesurer un niveau de risque de survenue de ce cancer». «aucun élément dans la littérature ne permet de penser que les hommes avec des facteurs de risque développent des cancers de la prostate de forme plus grave»

18 HAS, avril 2012 : dépistage systématique du cancer de la prostate chez les hommes de +50 ans, par le dosage du PSA, non recommandé. 2. Balance bénéfices/ risques difficile à établir «pas d études démontrant l efficacité du dépistage en termes de diminution de la mortalité dans une population d hommes considérés comme plus à risque». «les hommes s exposent aux inconvénients et risques : - du dosage sanguin du PSA (possibilité de FP notamment), - des biopsies de confirmation diagnostique (perte de sang dans les urines et le sperme, risque d infections, de rétention urinaire, possibilité de FN) - aux conséquences physiques et psychologiques liées aux traitements (troubles sexuels, urinaires, digestifs). 3. Importance de la recherche de marqueurs permettant de distinguer les formes agressives de cancer de la prostate de celles dont la lente évolution n aura pas d impact sur la vie des patients. (situation des Antilles : sur-incidence et surmortalité par cancer de la prostate par rapport aux autres régions françaises probablement liées à des modalités de recueil et d estimation différentes et des facteurs socio-économiques et environnementaux)

19 Faible spécificité du PSA 2 inconvénients majeurs : 1. induction de biopsies prostatiques finalement négatives (45-65% de biopsies considérées a posteriori inutiles) 2. Sur-diagnostic, voire sur-traitement de cancers prostatiques sans potentiel évolutif

20 Gène PCA3 : nouveau marqueur Très forte spécificité d expression dans le T. cancéreux prostatique (pas dans la prostate normale, ni pathologies bénignes de la prostate) Surexpression dans le cancer de la prostate quasi constante : ~ 95% des échantillons testés Le gène PCA3 produit des ARN non-codants : pas de test possible basé sur une expression de protéine mais mesure de l ARN, dans les urines : 2 avantages : - facilité de recueil - présence démontrée dès le 1 er jet, amplifiée par le massage prostatique Intérêt diagnostique du test urinaire PCA3 et dans l aide à la décision de biopsies prostatiques confirmé par différentes études

21 PSAt valeur PRONOSTIQUE importante µg/l µg/l métastases guérison tissu tumoral en dehors des limites prostatiques Après prostatectomie ou traitement, le taux de PSA doit être indétectable sinon cela signifie qu il reste du tissu tumoral

22 Cancer métastatique de la prostate µg/l µg/l SURVIE selon le taux initial de PSAt SURVIE après hormonothérapie, selon le taux initial de PSAt

23 En résumé : INTERET DU PSA Dépistage : NON Diagnostic : OUI Pronostic : OUI ++ Thérapeutique : OUI ++ Surveillance : OUI

24 LES MARQUEURS TUMORAUX Définition 1. Qualités 1.1 Qualités théoriques 1.2 Sensibilité, spécificité épidémiologique, valeurs prédictives 2. Les marqueurs tumoraux circulants 2.1 Antigène spécifique de la prostate (PSA) 2.2 Marqueurs du cancer du sein

25 1. ACE : Antigène Carcino-Embryonnaire glycoprotéine de haut PM Є immunoglobulines Ag oncofoetal : normalement présent dans intestin, foie et pancréas au cours des 2 premiers mois de gestation exprimé dans de nombreux adénocarcinomes : colorectaux, mammaires, ovariens et utérins bronches, vessie dosage immunométrique : val. usuelles : 3-5 ng/ml

26 Plusieurs études : % patientes avec ACE s >val. usuelles avec le stade de la maladie : Cependant, taux restant normaux dans des proportions trop importantes : peu d intérêt pour le dépistage ou le diagnostic précoce ACE < CA 15-3 (vu +loin) pour : - détecter une rechute et/ou une métastase, - apprécier l efficacité du traitement

27 2. CA 15-3 (Cancer Antigen + chiffre qui suit définissant l Ac) = antigène de différenciation de l épithélium mammaire (autre marqueur en cours d évaluation : MCA) (Mucin-like Carcinoma-associated Antigen) val. Usuelles : < U/ml dans affections bénignes et malignes (ovaires, colon-rectum, pancréas, estomac, utérus, prostate ) FP bénins < 50 U/ml Spécificité faible CA 15-3 ne doit pas être utilisé comme test de dépistage ou de diagnostic (sensibilité et spécificité faibles) Mais

28 CA 15-3 = facteur PRONOSTIQUE reconnu : Taux initialement élevé mesuré dans les formes évoluées : valeur initiale >50 U/ml : rechercher une nouvelle dissémination, avant toute décision thérapeutique, taux de CA 15-3 avant traitement valeur de référence Taux initialement élevé sa non-normalisation : index d inefficacité thérapeutique facteur puissant de mauvais pronostic

29 RMO - Cancer du sein Il n y a pas lieu de doser - L antigène CA 15.3 pour le dépistage, le diagnostic précoce et au stade initial du cancer du sein - L antigène CA 15.3 après traitement initial du cancer du sein en l absence de signe d appel - L ACE dans le dépistage, le bilan initial, la surveillance et l évolution thérapeutique d un cancer du sein, sauf si les métastases n expriment pas le CA 15.3 J.O. 5/12/98

30 3. SOMATOSTATINE : place dans le diagnostic et la thérapeutique - Hormone principalement synthétisée dans l hypothalamus, - Rôles de régulation via récepteurs spécifiques : - activité anti-sécrétoire, principalement sur le gastro- intestinal, - action anti-prolifératrice sur les cellules tumorales (ABC, 69(4), 2011)

31 Récepteurs de la somatostatine : exprimés dans 50 % des tumeurs du sein : Forte corrélation du niveau d expression avec : - expression des récepteurs hormonaux (estrogène, progestérone) - grade tumoral Utilisation des SSTR en imagerie : diagnostic +précoce de lésions infracliniques évaluation de l efficacité thérapeutique.

32 Analogues synthétiques somatostatine : utilisés en pratique courante en chirurgie digestive : Analogues comme traitement anti-tumoral ou prévention des lymphocèles post opératoires? - résultats encourageants, mais encore discordants - administration selon l expression ou non des SSTR + pertinent? - utilisation en pratique courante non recommandée actuellement

33 Définition LES MARQUEURS TUMORAUX 1. Qualités 1.1 Qualités théoriques 1.2 Sensibilité, spécificité épidémiologique, valeurs prédictives 2. Les marqueurs tumoraux circulants 2.1 Antigène spécifique de la prostate (PSA) 2.2 Marqueurs du cancer du sein 2.3 Marqueurs tumoraux dans les cancers du colon

34 1. recherche de sang dans les selles dépistage Tests chromogéniques : (détection de l activité peroxydasique de l Hb) - plaquettes-test (Hémocult, HémoFEC ) - feuillets-test (Hémocheck ) Tests immunochimiques : (utilisation d Ac anti-hb humaine), + coûteux - Hémolex LA - QuikRead FOB À court terme, devraient remplacer les tests chromogéniques : - quantitatifs, lecture automatisée - +performants pour la détection des cancers et des adénomes, mais : taux de positivité >test au gaïac (spécificité plus basse)

35 Dépistage de masse Depuis Septembre 2008 : lancement d une campagne nationale de dépistage (testée dans une étude pilote de 2003) par l Institut National du Cancer (Inca) population cible : personnes de 50 à 74 ans (16 Millions) utilisation de tests chromogéniques pris en charge par l assurance maladie études cas-témoins : mortalité de 30 à 40 % si taux de participation de 100 %

36 Le test Hemoccult : - lecture du test centralisée dans des centres agréés par des équipes entraînées et formées pour limiter le taux de positivité à 3 %. - c est un test de sélection (non de diagnostic) qui s adresse à des personnes en bonne santé ne relevant pas d autres stratégies de dépistage. - En cas de positivité : doit être complété par une coloscopie - Spécificité excellente : 98 % - Valeur prédictive élevée : 40 % pour un cancer ou un adénome - Sensibilité : que %, cependant, permet de détecter suffisamment d adénomes et de cancers en début d évolution (au stade où ils sont guérissables) pour faire diminuer la mortalité par cancer colique. Inconvénients : cancers, et surtout polypes : ne saignent que de manière intermittente

37 Conditions d efficacité du dépistage : = taux de participation de la population : «une diminution significative de la mortalité de 15 à 20 % n est obtenue que si au-moins la moitié de la population concernée participe régulièrement au dépistage et si une coloscopie est faite en cas de test positif.» (RDP, 2010) D où, Sensibilisation du public indispensable.

38 2. ACE Type tumoral : adénocarcinome colo-rectal. Dépistage : NON. Diagnostic : NON. Pronostic : OUI. Thérapeutique : OUI. Surveillance : OUI +++ (avec échographie) Pas de valeur diagnostique : FP nombreux tabagisme alcoolisme avec cirrhose pathologie inflammatoire digestive : RCH, pancréatite,hépatite Une concentration sérique initialement élevée de l ACE est un facteur de PRONOSTIC défavorable ACE = MT le + sensible pour la détection des métastases hépatiques des cancers colorectaux : ACE + PAL + GT + échographie sensibilité ~ 100% Une échographie hépatique normale + [ACE] pathologique est une indication pour des investigations complémentaires.

39 ACE = 1 er indicateur de RÉCIDIVE dans 65% des cas Marqueur de choix pour surveiller les patients atteints de cancer colorectal : Il est exceptionnel qu un cancer à c sérique initiale d ACE élevée, rechute sans une augmentation du marqueur Il existe des tumeurs non sécrétantes associées à ACE au moment de la récidive : un taux initial normal ne doit pas faire exclure le dosage du marqueur des paramètres de surveillance ultérieure.

40 Définition 1. Qualités 1.1 Qualités théoriques 1.2 Sensibilité, spécificité épidémiologique, valeurs prédictives 2. Les marqueurs tumoraux circulants 2.1 Antigène spécifique de la prostate (PSA) 2.2 Marqueurs du cancer du sein 2.3 Marqueurs tumoraux dans les cancers du colon 2.4 Hypercalcémie

41 Hypercalcémie ( >2,60 mmol/l ou 105mg/l): véritable marqueur tumoral Hypercalcémie sévère > 120mg/l - Hypercalcémie maligne > 150mg/l Ostéolyse locale (maligne) : cellules tumorales stimulent les ostéoclastes à proximité (via cytokines) métastases osseuses de tumeurs solides : sein, prostate, rein, thyroïde, myélome Syndrome paranéoplasique : ostéolyse diffuse humorale synthèse par la tumeur de PTHrP (proche de la PTH) carcinomes rénal, bronchique, ovariens, ORL, oesophage... Traitement : Bisphosphonates + traitement spécifique de la tumeur très efficaces : calcémie normalisée, douleurs réduites

42 Définition 1. Qualités 1.1 Qualités théoriques 1.2 Sensibilité, spécificité épidémiologique, valeurs prédictives 2. Les marqueurs tumoraux circulants 2.1 Antigène spécifique de la prostate (PSA) 2.2 Marqueurs du cancer du sein 2.3 Marqueurs tumoraux dans les cancers du côlon 2.4 Hypercalcémie et marqueurs du remodelage osseux 2.5. Autres marqueurs

43 1. AFP ( -foetoprotéine) Marqueur validé pour: - carcinomes hépato-cellulaires (CHC) - tératomes testiculaires Glycoprotéine, 67 kda synthèse : membrane vitelline, puis : foie + intestin du fœtus adulte : c normale <10 g/l AFP : - hépatocarcinomes* - tumeurs germinales - pancréas, estomac * seulement chez la moitié de ceux présentant une tumeur en absence de cirrhose une AFP >500 g/l chez un patient cirrhotique fournit presque un diagnostic de CHC g/l investigations complémentaires nécessaires

44 AFP manque de spécificité : cas de cirrhose seule : c jusqu à 100 g/l possible pas de valeur pronostique mais : dosages répétés importants dans le suivi de la réponse au traitement du cancer du foie OSTEOPONTINE (OPN) : marqueur +sensible que AFP? (Plymoth et al., Hepatology, 2012) taux d OPN : 312 patients - patients avec CHC : significative/ cirrhoses / Hep C et B - discrimination meilleure que AFP - sensibilité : bonne (95%) Etude prospective sur 22 patients : OPN 1 an avant le diagnostic de CHC

45 Tératome testiculaire : l AFP a une valeur pronostique et contribue à l instauration et au suivi de la thérapeutique : [AFP] charge tumorale importante et pronostic faible : taux mortalité >40% si AFP >1,26 mg/l retour à la normale après orchidectomie : signifie que l affection était limitée aux testicules. efficacité du traitement évaluée par la AFP pl patient en rémission : AFP récidive de la tumeur

46 2. HCG HCG : marqueur tumoral presque idéal du choriocarcinome (prolifération maligne des villosités choriales) très grande sensibilité : tumeurs de 1mg (10 5 cellules) décelables HCG : - témoin de réponse au traitement - suivi à long terme des patientes.

47 HCG aussi sécrétée dans 50% des tératomes testiculaires devrait être dosée parallèlement à AFP dans le suivi après traitement

48 3. Marqueurs de type CA (Cancer Antigen) Non spécifiques d une tumeur en particulier : utilisés plutôt dans le suivi que dans le diagnostic, à l exception de :

49 CA 125 marqueur du cancer de l ovaire Glycoprotéine de surface, PM élevé Retrouvé dans : épithélium coelomique (embryon), péritoine, plèvre, péricarde Absent du tissu ovarien adulte Faux positifs : Variations physiologiques : Grossesse Pathologies bénignes: Tumeurs ovariennes bénignes Endométriose Inflammation des séreuses Cirrhose, hépatite Pathologies malignes : Ovariennes, trompe, endocol utérin et endomètre, Pancréas, colon, voies biliaires Métastases péritonéales CA-125 >30 U/ml : Dosage initial suivi d une échographie peu de valeur pronostique mais, dosages itératifs intéressants dans le suivi des patientes après résection de la tumeur.

50 CA 19-9 adénocarcinome du pancréas - Ag circulant associé aux tumeurs gastro-intestinales - Déterminant antigénique porté sur - un ganglioside des membranes cellulaires - une protéine sérique 80% adénomes du pancréas : CA 19-9 pl mais : expression tardive du cancer du pancréas lorsqu il n y a plus de possibilité thérapeutique. SPECIFICITE FP bénins - maladies inflammatoires 15 % - hépatite chronique 33 % - cirrhose 20 % - pancréatite chronique FP malins : estomac, colon, endomètre Adénocarcinome pancréatique = 85 %

51 4. Thyroglobuline Glycoprotéine secrétée par la thyroïde taux par la TSH pas de valeur diagnostique Surveillance ++ - Taux nul après thyroïdectomie totale - = récidive

52 5. Marqueurs tumoraux de nature enzymatique NSE (énolase neurone-spécifique) suivi thérapeutique des carcinomes bronchiques à petites cellules qui la secrètent (origine neuro-endocrinienne) Phosphatases alcalines isoenzymes : foie, os, placenta, - Certaines : en cas de métastases hépatiques ou osseuses. - isoenzyme placentaire : certaines tumeurs ovariennes ou testiculaires. Lactico-deshydrogénase (LDH) = enzyme musculaire, dans : lymphome ou métastases pulmonaires Phosphatases acides prostatiques Fabriquées par les cellules normales prostatiques, lors de la diffusion métastatique (peu d'intérêt depuis la mise en évidence du PSA).

53 LES MARQUEURS TUMORAUX Définition 1. Qualités 1.1 Qualités théoriques 1.2 Sensibilité, spécificité épidémiologique, valeurs prédictives 2. Les marqueurs tumoraux circulants 2.1 Antigène spécifique de la prostate (PSA) 2.2 Marqueurs du cancer du sein 2.3 Marqueurs tumoraux dans les cancers du côlon 2.4 Hypercalcémie et marqueurs du remodelage osseux 2.5. Autres marqueurs (3. Marqueurs tumoraux tissulaires) vus par ailleurs Conclusion : pourquoi doser un marqueur tumoral?

54 POURQUOI DOSER LES MARQUEURS TUMORAUX (MT)? (OptionBio, n 454, 2011) Principe : A. Dépister un cancer dans une population asymptomatique Doser de façon systématique un marqueur pour détecter des cancers infracliniques sous réserver qu ils soient plus facilement curables à ce stade Le MT doit avoir : - Sensibilité élevée (75%) - spécificité +++ (>99%) La majorité des MT actuels n obéissent pas à ces critères

55 POURQUOI DOSER LES MARQUEURS TUMORAUX (MT)? 1. Comme examen de «débrouillage», devant un tableau clinique peu contributif? - MT non spécifique de : B. Diagnostic d un cancer : dans 3 situations - cause tumorale ( inflammation, hépatopathie ) - cancer primitif (ex. ACE dans cancers poumon, côlon, pancréas) - MT souvent négatifs dans les cancers les +graves : poumon, estomac, rein (caractérisés par un tableau clinique non spécifique!!!) Imagerie + performante que MT, dont l utilisation peut conduire à des explorations inutiles

56 POURQUOI DOSER LES MARQUEURS TUMORAUX (MT)? 2. Identifier le cancer primitif devant un cancer métastasique? oui si >10x la normale : dosages des MT orientés par la clinique : - CA 125 (ovaire), CA 19.9 (pancréas), CA 15.3 (sein), ACE (colon), - PSA (prostate), Tg, calcitonine : relativement spécifiques d une localisation primitive 3. Pour confirmer un cancer sans faire de biopsie? oui pour l AFP : dans le CHC tératome testiculaire : AFP + HCG

57 POURQUOI DOSER LES MARQUEURS TUMORAUX (MT)? : AFP, HCG C. Pronostic d un cancer? CA 15-3 (cancer du sein) - ACE (cancer colo-rectal) D. Evaluer l efficacité d un traitement? (signifie : MT corrélée à une volume tumoral) : : indication des MT la mieux validée aujourd hui pathologies tumorales difficiles à suivre par imagerie (métastases osseuses) : +efficaces que l imagerie

58 POURQUOI DOSER LES MARQUEURS TUMORAUX (MT)? (signifie : MT = signe de rechute) MT utilisés actuellement dans ce sens : - ACE cancer du colon : détection d une métastase hépatique - CA-125 cancer de l ovaire D. Surveillance post-thérapeutique? Cependant : faut-il traiter dès que le MT remonte? étude en 2009 : pas de différence de survie entre les femmes traitées devant l apparition des signes cliniques et celles traitées dès que le MT - chimiothérapie trop précoce qualité de vie

59 L avenir, AcM contre les cellules tumorales "typage" des tumeurs : molécules spécifiques des types tumoraux dosées ajustement de la thérapie : AcM ou inhibiteurs moléculaires de synthèse constituent des facteurs de pronostic, prédictifs d une réponse au traitement pistes prometteuses : marqueur/traitement ciblé au plan moléculaire Caractérisation de gènes de susceptibilité aux cancers : puces à ADN