Bernard Canaud Néphrologie, Dialyse & Soins Intensifs IRFD & AIDER - CHU Montpellier

Transcription

1 Vieillissement rénal Bernard Canaud Néphrologie, Dialyse & Soins Intensifs IRFD & AIDER - CHU Montpellier

2 Vieillissement rénal, Sénescence Phénomène physiologique Inéluctable Propre à chaque individu Déterminisme multifactoriel Génétique - Familial Ethnique - Environnemental Evolutivité variable Facteurs spécifiques de protection/progression

3 Vieillissement rénal Pathologie Activité Vieillissement rénal Familial Alimentation

4 Biologie cellulaire du vieillissement Accumulation matériel nucléique Mutation somatique Apports caloriques Stress oxydatif Sénescence Apoptose accélérée Réduction télomérique Mitochondries Activité respiratoire Enzymatique.

5 Perte de fonction rénale, NHANES III DFG estimé (ml/min/1.73m 2 ) Age (ans) DFG estimé par la formule MDRD. Age 20 ans, N = NHANES, National Health And Nutritional Evaluation Survey 88-94

6 Modifications morphologiques Atrophie rénale progressive Dédifférenciation cortico-médullaire Apparition de kystes involutifs Augmentation des indices de résistance vasculaire

7 Evolution de la taille des reins au cours du vieillissement Taille mesurée par Echographie rénale Miletic D et al, J Clin Ultrasound 1998; 26:185

8 Evolution morphologique des reins sénescents

9 Rein normal

10 Reins, IRC Sujets âgés

11 Echodoppler reins âgés

12 Echodoppler reins âgés

13 TDM rénale

14 Modifications histologiques Déperdition néphronique Glomérusclérose atrophiante Fibrohyalinose mésangiale et interstitielle Artériolosclérose Tubulopathie atrophiante

15 Indice de chronicité s'accroît avec l âge Rodwell GEJ et al, PLoS Biol. 2004; 2(12): e427.

16 Pourcentage de glomérules scléreux en fonction de l âge Neugarten J et al, Am J Kidney Dis 1999; 34:884

17 Indices de chronicité sont retrouvés dans le rein âgé Homme 40 ans a, Artère; g, Glomérule Nl; t, Tubule et Interstitium Nx Homme 62 ans a, artériolosclérose; g, glomérusclérose; t, atrophie tubulaire et fibrose

18 Modifications fonctionnelles hémodynamique et glomérulaire Baisse du débit sanguin rénal Réduction du débit de filtration glomérulaire Amputation de la réserve fonctionnelle rénale Augmentation de la fraction de filtration

19 Débit sanguin rénal au cours du vieillissement DSR, ml/min DSR = -1.5% par an Age

20 Evolution de la filtration glomérulaire au cours du vieillissement DFG, ml/min 120 DFG = -1% par an Age

21 Filtration glomérulaire du sujet âgé: = Hyperpression glomérulaire Q A P R A Q A P P CG P T P CG P T Rein normal Rein sujet âgé

22 Perte physiologique de fonction rénale Sénescence rénale DFG = 1ml/min/m 2 par an

23 Réserve fonctionnelle rénale en fonction du DFG initial Clearance, ml/min/1.73m Protein Load H.B. G.P. Control J.M. S.B. J.B. M.G Time, hours Bosch JP et al, Am J Med (6):

24 Modifications fonctionnelles tubulaires capacités de dilution/concentration Perturbations de la balance hydrique Tendance hypo ou hypernatrémique capacités de réabsorption/excrétion sodée Perturbations de la balance sodée Tendance à l inflation ou déplétion sodée capacités de réabsorption/sécrétion potassique Perturbations de la balance potassique Tendance hyperkaliémique ou hypokaliémique capacités de sécrétion des protons Perturbations de l équilibre acido-basique Tendance acidotique

25 Perte de flexibilité du rein âgé face aux variations d apport H2O/Na DFG = 100 ml/min DFG = 10 ml/min

26 Modifications fonctionnelles endocriniennes Altération des fonctions endocrines rénales Peu de modifications Sécrétion d EPO normale Activation de la vitamine D normale Hypoaldostéronisme - hyporéninique fréquent

27 La cystatine C, un marqueur intéressant chez le sujet âgé Protéine de 13 kda Membre de la famille des inhibiteurs des protéinases de la cystéine lysosomale Bon marqueur de la filtration glomérulaire Indépendant du genre, age et masse musculaire Production constante dans les cellules nuclées Filtration glomérulaire libre Complètement réabsorbée et catabolisée par le tubule proximal Pas de sécrétion tubulaire

28 Cystatine et DFG/MDRD par rapport à la clairance du iothalamate Diabetes II, PIMA 30 patients Diabetic Renal Disease Study 4 year follow-up Perkins BA et al, J Am Soc Nephrol 2005; 16:1404

29 La cystatine C permet de détecter une maladie rénale infraclinique chez des sujets âgés Preclinical kidney disease 39% 39% Normal kidney function Chronic kidney disease 22% Cardiovascular Health Study ( ) 4384 subjects - 6 months follow-up Shlipak MG et al, Ann Intern Med 2006; 145:237

30 La cystatine C est un biomarqueur de risque de décès plus sensible que la créat. et le DFG Cardiovascular Health Study ( ) 4384 subjects - 6 months follow-up Shlipak MG et al, Ann Intern Med 2006; 145:237

31 Expression des gènes au cours du vieillissement rénal Génomique fonctionnelle Rodwell GEJ et al, PLoS Biol. 2004; 2(12): e427.

32 Isolement des transcripts ARN et analyse de l activité des gènes Récupération de reins 74 sujets de 27 à 92 ans Donneurs vivants et sains Echantillons de tissu sain sur des reins porteurs de pathologie localisée Histoire clinique détaillée - Identification de pathologie associée éventuelle Isolement des transcripts ARN des tissus Analyse de l activité de tous les gènes identifiés Comparaison avec les données connues du génome Génome humain gènes identifiés par microarray Vieillissement affecte spécifiquement 985 gènes dont l expression est accrue Aucun facteur médical n est en cause dans cette expression Rodwell GEJ et al, PLoS Biol. 2004; 2(12): e427.

33 Analyse du profil transcriptionnel au cours du vieillissement tissulaire Kidney a, kidney; b, cerebellum; c, whole brain; d, cerebral cortex; e, caudate nucleus; f, amygdala; g, thalamus; h, corpus callosum; i, spinal cord; j, whole blood; k, testis; l, pancreas; m, placenta; n, pituitary gland; o, thyroid gland; p, prostate; q, ovary; r, uterus; s, salivary gland; t, trachea; u, lung; v, thymus; w, spleen; x, adrenal gland; y, liver; z, heart Rodwell GEJ et al, PLoS Biol. 2004; 2(12): e427.

34 Vieillissement identique dans la médullaire et la corticale Rodwell GEJ et al, PLoS Biol. 2004; 2(12): e427.

35 Expression accrue de certains gènes au cours du vieillissement Rodwell GEJ et al, PLoS Biol. 2004; 2(12): e427.

36 Régulation identique des gènes du vieillissement dans le cortex et la médullaire Rodwell GEJ et al, PLoS Biol. 2004; 2(12): e427.

37 Conséquences cliniques Perte modérée des capacités fonctionnelles rénales Baisse modérée de la filtration glomérulaire Difficultés à maintenir l homéostasie hydrosodée Difficultés à maintenir l homéostasie potassique et acidotique Perte d adaptabilité face aux agressions rénales et métaboliques Hémodynamique : Ischémie Toxique ou autre Risque accru de désordres métaboliques Hyponatrémie - Hypernatrémie Surcharge et déficit sodé Hyperkaliémie Acidose métabolique

38 Facteurs influençant le vieillissement Facteurs Génétique Ethnique Capital néphronique Sexe Alimentation Environnement Pathologie Protection Famille Caucasien Masse néphronique Femme Régime pauvre en sel et protéines Non fumeur, Toxique Indemne de pathologie Progression Famille Noir, Asiatique Masse néphronique Homme Régime riche en sel et protéines Fumeur, Absence toxique Pathologie associée (HTA, DS)

39 Conclusions Processus physiologique inéluctable Spécifique de l individu Affecte toutes les fonctions rénales Réduction du débit sanguin rénal Réduction du débit de filtration glomérulaire Réduction capacités fonctionnelles tubulaires Compensée par une réduction des besoins métaboliques Masse musculaire Apports protéiques Représente un risque plus qu une pathologie!