Prise en charge thérapeutique des TNE digestives

Transcription

1 Alger 3è CIC 23 janvier 2013 Prise en charge thérapeutique des TNE digestives Emmanuel MITRY Département d'oncologie médicale Institut Curie

2 Bien distinguer les TE du tube digestif et les TE pancréatiques les TE bien et peu différenciées les TE fonctionnelles et non fonctionnelles Clinique, biologie Prise en charge diagnostique et thérapeutique

3 Principes thérapeutiques Critères de décision Extension tumorale Évolutivité Anatomopathologie Symptômes Terrain Discussion multidisciplinaire

4 IPP SZE Traitement symptomatique = prioritaire Analogues SMS Sd carcinoide VIPome Glucagonome Diazoxide insulinome

5 Forme localisée Exérèse chirurgicale complète Pas de traitement adjuvant

6 Traitement local des MH Chirurgie Radiofréquence - cible les tumeurs 1 par 1 (Chimio)embolisation - cible le foie en totalité ou en partie

7 (Chimio)embolisation MH souvent multiples Chimiothérapie systémique peu efficace Vascularisation artérielle (presque exclusive)

8 Contre-indications - Thrombose portale - Insuffisance hépato-cellulaire - Ictère rétentionnel - Anastomose bilio-digestive

9 Résultats - Réponse symptomatique 60-80% - Réponse tumorale objective 40-60% - Durée de réponse : 6-12 mois

10 Radiothérapie métabolique Cf présentation Rachida Lebtahi

11 TNE duodéno-pancréatiques

12 Chimiothérapie systémique Référence : ADR-STZ

13 Temozolomide + capécitabine Etude rétrospective n = 30 TE pancréatique 1 ère ligne thérapeutique Evolutivité avant traitement? CAP 1500 mg/m²/j J TEM mg/m²/j J10-14, J1=J28 Bonne tolérance (tox gr 3-4 : 12 %) 70% RP (RECIST) PFS médiane 18 mois S2 92% Strosberg Kvols - Cancer 2011;117:268

14 Sunitinib SUTENT ITK anti-angiogénèse (PDGFR, VEGFR), c-kit, RET, CSF1R, flt3 Phase I (Faivre S et al. JCO 2006;24:25-36) Carcinose péritonéale d'une TE rectale Avant Après

15 Mammalian Target Of Rapamycin Inhibiteurs mtor

16

17 Design RADIANT-3 A Essai randomisé de phase III en double aveugle contre placebo Randomisation 1/1 TE pancréatique bien différenciée Métastatique ou avancée non accessible à la chirurgie En progression (RECIST, 12 mois) Bon EG OMS (0-1 SUN, 0-2 RAD) Analogues SMS autorisés Everolimus vs placebo Sunitinib vs placebo 17

18 PFS (objectif principal) RADIANT-3 A Everolimus Placebo Sunitinib Placebo HR = 0,35, p<0,001 HR = 0,42, P<0, m 4,6 m 11,4 m 5,5 m Radiant-3 A

19 PFS (objectif principal) RADIANT-3 A

20 Réponse tumorale (objectif secondaire) " RADIANT-3 Best Percentage Change from Baseline in Size of Target Lesions " A Increase in tumor size as best response Everolimus (N-191) Sunitinib Decrease in tumor size as best response Placebo Placebo (N-189) Change from Baseline (%) 20

21 BETTER Ducreux et al. ASCO 2012 #4036

22 BETTER Survie sans progression (objectif principal) Ducreux et al. ASCO 2012 #4036

23 BETTER Taux de réponse Survie globale Médiane non atteinte 2-y OS 88% Ducreux et al. ASCO 2012 #4036

24 Tumeur Primitive indications chirurgicales «sélectionnées». Vérifier l absence de progression rapide des MH MH TNCD Carcinomes endocrines pancréatiques bien différenciés avec MH non résécables REF - Non PROG, non symptomatiques, envahissement < %, méta os = 0 SURVEILLANCE - Sinon, CT 1 ère ligne STZ-ADR, DTIC +/- 5 FU, TEM +/- 5 FU, FOLFOX - 2 ème ligne : sunitinib ou évérolimus ou CE

25 TNCD Carcinomes endocrines pancréatiques bien différenciés avec MH non résécables OPT - SMS : Kİ 67 < 2 %, très lente évolutivité (Rappel : PROMID = grêle, lanréotide phase III en cours) - IFN α - FOLFIRI ; GEMOX, XELOX ; STZ-5 FU ; 5 FU continu - Embolisation - PRRT 90 Y ou 177 Lu - TH (nb conditions)

26 TNE du tube digestif

27 Analogues de la SMS à visée antitumorale Etude PROMID : octréotide LAR 30mg/mois TTP : HR = 0,34, p< Rinke et al. JCO 2009

28 TE moyennement / bien différenciée, avancée, mesurable Symptômes (passés ou actuels) attribués à un syndrome carcinoïde, contrôlés ou non à l inclusion Progression radiologique au cours des 12 derniers mois Traitement antérieur antitumoral autorisé OMS 2 N = 429 R A N D O M I S A T I O N 1:1 Phase III, double aveugle, contrôlé contre placebo Evérolimus 10 mg/j + Octréotide LP 30 mg/28j n = 216 Crossover Placebo + Octréotide LP 30 mg/28j n = 213 TDM multiphasique ou IRM toutes les 12 semaines Traitement jusqu à progression Critères de jugement Principal : survie sans progression (RECIST) Secondaires : réponse tumorale, survie globale, sécurité d emploi, biomarqueurs, pharmacocinétique Pavel et al. Lancet 2001;378:2005

29 Cf présentation M Oukkal

30 Etude BETTER (phase II) Design TNE digestive biendifférenciée, histologiquement / cytologiquement confirmée, progressive, mesurable, metastatique L O C A L I S A T I O N Groupe 1 Groupe 2 TNE Duodéno-pancréatique TNE Digestive (grêle, côlon, caecum) BEV (7.5 mg/kg/3 semaines) Capécitabine (2000 mg/m 2 /, J1-J14, J1=J22) n = 49 patients Critère principal Principaux critères secondaires Survie Sans progression (SSP) Survie globale (SG), Taux de réponse Qualité de vie Tolérance Etude réalisée dans 28 centres en France

31 SSP Population ITT (n=49) Médiane de SSP [IC95] - Mois 23.4 [13.2 ;.] Probabilité de SSP Temps (mois) Suivi maximum par patient de 24 mois ; SSP à 18 mois : 55%

32 Taux de réponse Population ITT (n=49) Réponse partielle Stabilisation Progression Non évaluable Taux de contrôle tumoral : 87.8% (n=43)

33 Survie globale Population ITT (n=49) Probabilité de SG Médiane de SG [IC95] - Mois Non atteint[- ;.] Temps (mois) Taux de survie à 24 mois : 85%

34 TNCD Carcinomes endocrines du tube digestif bien différenciés avec MH non résécables REF Tumeur Primitive : résection sauf si EG incompatible MH Non PROG, non symptomatique, envahissement < %, Méta os = 0 SURVEILLANCE Sinon, E/CE en centre spécialisé (M. extrahépatiques ne sont pas une contre-indication absolue)

35 TNCD Carcinomes endocrines du tube digestif bien différenciés avec MH non résécables - Si contre-indication CE : CT ou IFN - Aucune CT n a formellement prouvé son efficacité IFN 3 millions U sc x 3/semaine ou pégylé DTIC +/- 5 FU ou TEM +/- 5 FU ou FOLFOX - Analogues SMS : si envahissement hépatique faible (<10 %) et Kİ 67 < 2 % - Promid (octréotide) ; CLARINET (lanréotide) en cours OPT Evérolimus 10 mg/j associé à OCT 5 FU continu ou oral CE même si métastases extrahépatiques GEMOX, FOLFOX, XELOX PRRT 90 Y ou 177 Lu si grade 3 4 sur la SRS (ATU) Transplantation hépatique

36 TNE peu différenciées (grade 3) Tumeurs rares et agressives Extension métastatique d emblée Survie médiane sans traitement : 6 mois Discuter CT adjuvante en cas de résection?

37 TNCD Carcinomes endocrines peu différenciés (grade 3) REF Non métastatiques : chirurgie à visée curative si possible Métastatiques, ou non métastatiques non résécables CT par CDDP - Etoposide OPT 4 cycles de CT adjuvante si résection (CDDP-Etoposide) CDDP-carboplatine CDDP-IRI, FOLFIRI en seconde ligne, XELOX

38 Conclusion TE tube digestif TE duodéno-pancréatiques SSA Octreotide (PROMID) Lanreotide? (CLARINET) CEL RADIANT-2 (-4) SUNLAND BETTER SSA? (CLARINET) ADR-STZ, autres CT Sunitinib > placebo Everolimus > placebo Thérapie ciblée vs CT? Sunitinib vs RAD001? Stratégie d'utilisation?

39 Oberg et al. ESMO Guidelines 2012