Cancer colorectal métastatique. thérapeutiques ciblées, vers une chronicité de la maladie?

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1 Cancer colorectal métastatique thérapeutiques ciblées, vers une chronicité de la maladie? Dr Julien TAIEB, groupe Hospitalier Pitié Salpétrière, Paris.

2 Le cancer colorectal 1 er Cancer digestif, 2 ème cancer chez la femme (sein), 3 ème chez l homme (prostate, poumon) # nouveaux cas par an en France # décès par an Un réel problème de santé publique!

3 Le cancer colorectal Énormes progrès thérapeutiques ces 10 dernières années avec: # 70% de patients opérés sont guéris grâce aux chimiothérapies adjuvantes (FOLFOX-4) Médiane de survie en situation métastatique => 6-8 mois en 1995, > 2 ans en 2005 Avènement de nouvelles molécules de chimiothérapie: irinotécan, oxaliplatine de thérapeutiques ciblées : Avastin / anti-vegf, Erbitux /anti EGF-R

4 De quels traitements disposions nous jusqu en ? Associations 5-FU/AF Association 5-FU/AF/CPT-11 Association 5-FU/AF/Oxaliplatine En France: RR PFS OS le schéma LV-5FU % 4 m 12 m le schéma FOLFIRI le schéma FOLFOX > 40% 8 mois 20 m

5 A quelles situations sommes nous confrontés en pratique courante? Les patients atteints de maladie métastatique curable c.a.d d emblée accessibles à une chirurgie 1 à 3 métastases dans un organe initialement Le nombre importe peu si l ensemble peut bénéficier d une résection R0 Les patients atteints de maladie initialement non opérable mais potentiellement curable «Downstaging» tumoral pour rendre la maladie curable Traitement agressif d emblée Les patients non opérables et non curables Augmenter la durée et la qualité de vie Traitement agressif d emblée justifié si maladie menaçante

6 Résultats de la littérature Amélioration de la survie globale lors des études de phase III. survie médiane (mois) CAMPTO N = 5 FU/LV 5 FU/LV + CAMPTO Douillard JY, Lancet ** Saltz LB, JECM ** Kohne CH, BJC Seymour M. ASC # ** Oxaliplatine N = 5 FU/LV 5 FU/LV + OXALI De Gramont A. JCO Giacchetti S. JCO Grothey A. ASCO 2002 # A. Pluzanska ASCO 2005 # M. Seymour ASC # ** p< 0.05

7 Résultats de la littérature Dans trois études de comparaison directe, les taux de réponse obtenus avec FOLFIRI et FOLFOX ont été similaires. FOLFOX FOLFIRI P Tournigand JCO % 56% NS Seymour ASCO 05 56% 51% NS Colucci JCO % 31% NS Les taux de réponse sont fortement corrélés à la capacité de réséquer les métastases hépatiques précédemment non résécables

8 Résultats de la littérature Comment déterminer la meilleure séquence de traitement entre FOLFOX et FOLFIRI FOLFIRI -> FOLFOX FOLFOX -> FOLFIRI n= 109 n= 81 n= 111 n= 69 taux de reponse (%) 56% 15%* 54% 4% survie sans progression (mois) ** * P= 0.05 FOLFOX en 2 ème ligne versus FOLFIRI en 2 ème ligne ** P= 0.03 FOLFOX en 2 ème ligne versus FOLFIRI en 2 ème ligne

9 FOLFOX OU FOLFIRI UN COMBAT D ARRIERE D GARDE? Pas d étude permettant de départager les deux molécules ( études SICOG et HECOG, Ann Oncol 2005) Développement parallèle de schéma intensifié FOLFIRI-HD / FOLFIRI 3 / OXALI IAH Donc deux excellents traitements de première ligne Pratique quotidienne essentiellement guidée par l habitude des centres et le patient Arrivée de nouveaux médicaments qui changent la donne et complique notablement le raisonnement stratégique!

10 Les thérapeutiques dites ciblées Attaquer les cellules tumorales et/ou leur environnement et pas toutes les cellules en division Preuve de principe apportée par le Glivec dans les tumeurs stromales Une mutation spécifique responsable de la maladie c- Kit/PDGFR => TKI spécifique efficace Développement en oncologie de toute une gamme de Ttt ciblés Dans le cadre du CCRM deux agents on obtenu l AMM: Erbitux / cétuximab : anticorps anti-egf EGF-R Avastin / bévacizumab : anticorps anti-vegf

11 HER Family and its ligands Growth Factors EGF, TGFα, Amphiregulin, β-cellulin, HB-EGF Epirégulin Unknown Heregulins NRG2 NRG3 Heregulins β-cellulin Extracell Domain Tyrosine kinase Domain Her 1 EGF-R Her2 neu Her Her4

12 Etapes de l activation d EGFR Récepteur libre Fixation du ligand homo ou heterodimerisation Autophosphorylation Transduction du signal P P

13 EGFR Signal Transduction Signal transduction cascade Intra-cellular signaling Transcription Cell effects Dimerization PTEN Akt GSK-3 mtor FKHR Bad p27 Cell proliferation PI3K NF-κβ Decreased apoptosis K K Nucleus Shc Sos Grb2 MAPK Angiogenesis Extracell signal MEMBRANE Ras MEK1/2 Raf Upregulation MMP: Adhesion invasion METASTASIS

14 Principales anomalies d EGFR dans les cellules tumorales Hyperproduction de ligand (Boucle autocrine) Mutations avec activation permanente Hyperexpréssion (+/- Amplification) Défaut de dégradation

15 Anomalies d EGFR dans le cancer colo-rectal Surexpression (70 à 80 % des cas) Hyperexpression (jusqu à 2.10 EGFR/Cell) Pas d Amplification Anomalie précoce de la cancérogénèse 6

16 EGFR Inhibition Growth factors ab Cetuximab ABX-EGF Erceptin EGFR K K MEMBRANE TK Inbibitors Erlotinib Gefitinib Nucleus

17 Cetuximab? Anticorps monoclonal chimérique IgG1 Spécifiques de l hétérodimère EGFR/HER2 Liaison de haute affinité à l EGF-R Inhibe la liaison d EGF-R à son ligand Bloque la dimerisation et la phosphorylation du récepteur Stimule l internalisation du récepteur

18 L étude européenne BOND : Design 329 patients porteurs d un CCRM EGFR+ progressant sous Irinotécan RANDOMISATION 2/1 Irinotecan + Erbitux n = 218 Cunningham et al N Engl J Med 2004 Erbitux n = 111 Progression irinotecan* + Erbitux n = 56

19 Bond :Traitements: antérieurs Combination (N = 218) Monotherapie (N = 111) Lignes antérieures 1 41 (18.8%) 27 (24.3%) 2 79 (36.2%) 41 (36.9%) 3 98 (45.0%) 43 (38.7%) Oxali antérieure 135 (61.9%) 71 (64.0%)

20 Bond Doses et schéma Erbitux administré 1 fois /semaine Schéma recommandé: Dose Initiale 400 mg/m 2, en 120 minutes Doses hebdo suivantes 250 mg/m 2, en 60 minutes Ininotécan selon les mêmes modalités qu antérieurement Poursuite recommandée jusqu à progression

21 Bond :objectif Erbitux + irinotecan (n=218) principal Erbitux (n=111) percentage p [18-29] 11 [6-18] Taux de réponse 56 [49-62] 32 [24-42] P< Taux de contrôle (CR+PR+SD)

22 Bond Survie globale Proportion HR (95% CI): 0.91 (0.68; 1.21) log rank p-value = Mois n Mono Combi Survie Mediane

23 Bond : Toxicités grade 3-43 Combination Monotherapie Diarrhée 45 (21%) 2 (2%) Asthénie 29 (14%) 12 (10%) Neutropénie 20 (10%) 0 (0%) Réac Allergique Décès toxiques Rash acneïforme 1% 0% 12.5%

24 Toxicité cutanée Rash acnéiforme Appelé rash HER-1 Atteints 80% des pts traités Classé en 3 stades Modérée Faible Sévère

25 Toxicité cutanée

26 Bond : Correlation réactions cutanées et efficacité Combinaison Monothérapie Réponse (%) Survie (mois) Réponse (%) Survie (mois) Réaction cutanée absente Tous grades grade Rash acneïforme absent Tous grades grade

27 Bond : facteurs corrélés à la réponse au cétuximab L intensité de la réaction cutanée semble être corrélée à la réponse au traitement Les traitements antérieurement reçus ne modifient pas l efficacité du cétuximab Le niveau de positivité d EGFR n est pas corrélé à l efficacité

28 4ème ligne thérapeutique avec Erbitux BOND, Arm B, Case 004, Niguarda Ca Granda,, Milan, Italy Octobre 2001 Mars 2002 Courtesy of S. Siena, Niguarda Ca Granda, Milan, Italy

29 AMM Européenne du cétuximab Indication thérapeutique : Erbitux, en association avec CAMPTO, est indiqué dans le traitement des patients ayant un cancer colorectal métastatique exprimant le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGRF), après échec des traitements cytotoxiques comprenant CAMPTO.

30 Valeur pronostique du VEGF? C circulantes de VEGF Tumour progression Tumour resection LR relapse or metastasis Metastatic risk of colorectal cancer Chemoresistance Radioresistance Hormonoresistance Toi Lancet 2001; Poon J Clin Oncol 2001

31 Bevacizumab? (Presta et al.cancer Res 1997 ;57 :493-9) Anticorps monoclonal chimérique Liaison de haute affinité à VEGF Liaison à toutes les isoformes de VEGF 93% humain et 7% murin Non immunogène

32 Bevacizumab and MCRC Phase III study AVF2107 Hurwitz, N Engl J Med 2004 IFL(5FU+CPT 11 hebdo) + Placebo MCRC L1 n=813 R IFL(5FU+CPT 11 hebdo) +Bev 5mg/kg/2 sem

33 Résultats IFL + Placebo IFL + BEV p n RR 34.8% 44.8% TTP (months) <0.001 OS (months) <0.001

34 Bevacizumab and MCRC Specific Toxicity HTA grade 3 IFL+Pla IFL+Bev p <0.01 All Thrombosis ns Phlébitis ns pulm. Embolism ns GI Perforation ns

35 Bevacizumab et cancer colorectal AVF2107: Impact de la deuxième ligne Hedrick;ASCO 2004, A 3517 L1 L2 SG (mois) IFL + Placebo Pas d oxa (n=122) 15.8 n=411 Oxa (n=109) 22.2 IFL +Bev n=402 Pas d oxa (n=125) Oxa+Bev (n= 97)

36 Un traitement à base de CAMPTO + AVASTIN a permis d augmenter la survie globale et sans progression tout en maintenant la qualité de vie CAMPTO + 5FU/LV CAMPTO + 5FU/LV + bevacizumab P médiane de survie globale (mois) 15.6 (N= 411) 20.3 (N= 402) <.001 médiane de survie sans progression (mois) médiane de temps jusqu à détérioration de la qualité de vie (mois) index de résultat d étude (mois) 6.2 (N= 411) 2.73 (N=127) 3.29 (N=127) FACT-C ** (mois) 3.94 (N=127) A. Chawla et coll, ASCO 2005 Abstract # (N= 402) 2.89 (N=122) 2.76 (N=122) 3.98 (N=122) <.001 NS NS NS

37 L association de CAMPTO, Erbitux et Avastin a augmenté la survie sans progression et presque doublé le taux de réponse chez des patients précédemment traités par CAMPTO L étude BOND-2 confirme qu Erbitux re-sensibilise la tumeur à CAMPTO taux de réponse global survie sans progression bevacizumab + cetuximab + CAMPTO 37% 7.9 mois bevacizumab + cetuximab Toutes les toxicités observées pouvaient être prévues d après celles des agents utilisés seuls. Il n était pas nécessaire que les patients sur-expriment l EGRF pour être inclus dans l étude. L. Saltz et coll. ASCO 2005 abstract # % 5.6 mois

38 Dans une étude de phase I/II, l association d Erbitux à un régime à base de CAMPTO en première ligne a permis d obtenir une médiane de survie de 33 mois survie médiane : 33 mois (n=21) 25% des patients (5/21) ont pu bénéficier d une exérèse chirurgicale taux de réponse global : 67% (47%-87%) réponse complète: 9 % réponse partielle: 57% maladie stable: 29% médiane jusqu à progression: 9.9 mois Folprecht et coll, Ann Oncol 2005

39 Conclusions Bonne nouvelle, les progrès continuent! Les réponses et les survies obtenues en 2 ème, 3 ème et 4 ème lignes de traitement n ont jamais été observées jusque là! Le cancer colorectal métastatique une maladie chronique? Des problèmes et des questions néanmoins : Coûts importants de ces nouveaux traitement Stratégie optimale quoi et pour quel malade?