DOSSIER de PRESSE lundi 11 janvier 2016

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1 Organisé par le Pr Patrick Marcellin, Président du Paris Hepatitis Conference Hépatologue et directeur de l Unité de recherche INSERM sur les Hépatites Virales Hôpital Beaujon (AP- HP), Inserm CRI, Université Paris- Diderot DOSSIER de PRESSE lundi 11 janvier 2016 Traitement de l hépatite C, une victoire scientifique et médicale totale : Pourquoi ne pas traiter tous les malades? Contacts presse Sylvie du Cray-Patouillet et Alexandra Deleuze Tél. : s.ducraypatouillet@ljcom.net - #PHC2016

2 Sommaire Préambule sur le 9e PHC P. 3 HEPATITES VIRALES : LES QUESTIONS NON RESOLUES P. 4 EPIDEMIOLOGIE ET POPULATIONS A RISQUE HEPATITES VIRALES B ET C : LES QUESTIONS NON RESOLUES P. 6 DEPISTAGE ET TRAITEMENT POUR TOUS Pourquoi les 1ères recommandations sur le dépistage ne sont- elles pas appliquées? P. 7 Et les TRODs? P. 8 Pourquoi dépister si on ne peut pas traiter tout le monde? P. 8 Traitements de l hépatite C : où en sommes- nous? P. 10 Accès au traitement de l hépatite C : un sujet qui fâche P. 13 Où en est- on dans l hépatite B? Objectif : perte de l antigène HBs P. 15 LE POINT DE VUE DES ASSOCIATIONS DE PATIENTS P. 17 Interview de Pascal Mélin, président de SOS Hépatites Fédération P.17 Interview de Marianne L Henaff, représentante du TRT- 5/CHV P. 18 EN GUIDE DE CONCLUSION P. 20 Courte interview du Professeur Patrick Marcellin, président du PHC, hépatologue, Hôpital Beaujon (AP- HP), Clichy Références bibliographiques P. 21 2

3 Préambule sur le 9 e PHC Organisé par le Professeur Patrick Marcellin 1 depuis 2004, le PHC (Paris Hepatitis Conference) connaît un succès grandissant lié à la présence en nombre d experts du monde entier. Il accompagne, depuis 12 ans, les progrès fulgurants des traitements de l hépatite C. Grâce à une implication collective des chercheurs et des cliniciens, on peut aujourd hui parler de guérison de cette maladie chronique avec des traitements oraux courts et bien tolérés. Le 9 ème PHC, formation médicale continue de très haut niveau destinée aux cliniciens du monde entier, exposera de façon détaillée, pratique et interactive, les résultats publiés sur ces innovations spectaculaires. Les médecins savent à présent comment guérir la maladie. Ils ont désormais la responsabilité de traiter les états les plus sévères, surveiller les moins avancés, dépister ceux qui ignorent encore leur maladie. Ils ont aussi à éduquer les patients pour prévenir la contamination, ou la recontamination, organiser la prise en charge, l observance et la surveillance des traitements. Mais pour les congressistes venus de 70 pays, un problème fondamental demeure : ces traitements extrêmement innovants ne peuvent être proposés à tous les porteurs du virus. La question de l accès au traitement d une maladie qui touche près de 170 millions de personnes dans le monde, est donc au centre des préoccupations. Le PHC, au delà des informations sur les nouvelles molécules, partagera avec les spécialistes présents les données et les réflexions qui peuvent les aider à faire progresser la prise en charge et l accès au traitement en fonction des situations géographiques. La finalité étant de dépasser cet obstacle pour envisager, à un terme raisonnable, l éradication de la maladie rendue désormais réaliste par l avènement des nouveaux traitements. Enfin, la recherche médicale ayant rempli son office pour l hépatite C, elle reste mobilisée pour l hépatite B. Des premières pistes de guérison se profilent avec les combinaisons existantes en attendant les approches futures. Rendez- vous sur : 1 Le PHC est organisé depuis 2004 par le Professeur Patrick Marcellin, sous l égide de l hôpital Beaujon (AP- HP)/ université Paris- Diderot/ Inserm CRI Membres de son comité scientifique : Marc BOURLIERE (France), Massimo COLOMBO (Italy), Rafael ESTEBAN (Spain), Graham FOSTER (UK), Michael FRIED (USA), Michael MANNS (Germany) 3

4 HEPATITES VIRALES : LES QUESTIONS NON RESOLUES EPIDEMIOLOGIE ET POPULATIONS A RISQUE Les Hépatites B et C sont des maladies répandues, mais les données épidémiologiques demeurent mal connues Les données épidémiologiques sur la prévalence des hépatites chroniques B et C en France sont déjà anciennes puisqu elles ont maintenant plus de 10 ans. En 2004, en France, on estimait à le nombre de sujets atteints d une hépatite chronique virale C et à environ le nombre de sujets porteurs chronique du VHB. 57% des sujets infectés par le VHC et seulement 45% des sujets porteurs chroniques du VHB connaissaient leur statut vis- à- vis de ces virus. Depuis 2004, nous ne disposons d aucune étude permettant de définir de façon certaine l épidémiologie des hépatites B et C en France. Le nombre de sujets porteurs du VHC qui restent à dépister n est pas connu. Il a été estimé à en Depuis 2004, le profil de l épidémie à VHC a changé. La prévalence de l infection par le VHC a diminué du fait de la disparition des hépatites liées à la transfusion, du renforcement des précautions universelles d asepsie, de l amélioration de l efficacité des traitements et, dans une moindre mesure, de la politique de réduction des risques. Ceci a probablement contribué à réduire le nombre de sujets nouvellement infectés. Depuis l avènement de l interféron dans l hépatite C qui remonte à plus de 20 ans, on estime à environ le nombre de sujets traités par interféron pour hépatite chronique C. L indication du traitement ne dépendait autrefois que de la motivation du malade. La guérison, qui était obtenue sous interféron dans environ un cas sur deux, a conduit elle aussi à réduire le nombre de nouvelles contaminations. A partir des années , on constatait une diminution du nombre annuel de patients traités par interféron, qui témoignait de trois facteurs : attente de nouvelles molécules, traitement de l ensemble de la population infectée et enfin faible diffusion de l infection. Les étapes futures, si elles visent l éradication du virus C, doivent nécessairement passer par l ouverture des indications des DAA à tous les patients porteurs d hépatite C ce qui suppose un dépistage large et pourquoi pas universel et systématique. Certaines populations identifiées ont fait l objet de recommandation de traitement dans le rapport d experts 4

5 (Rapport Dhumeaux) qui recommande le traitement des usagers de drogues 2 et des patients incarcérés 3, chez lesquels la prévalence de la maladie est plus importante. Enfin, traiter les patients co- infectés VIH/VHC 4 est une façon efficace d interrompre la chaine de contamination et de recontamination préoccupante dans les populations concernées. L amélioration des traitements devrait s accompagner d une augmentation du nombre de malades pris en charge. La plupart des services hospitaliers spécialisés ont signalé à plusieurs reprises le nombre insuffisant de professionnels de santé dédiés à cette prise en charge, rendant ainsi les délais de consultation et de prise en charge très longs, comme cela a été souligné dans une enquête récente réalisée par SOS Hépatites. 2 Chez les usagers de drogues par voie intraveineuse, la prévalence de l infection est passée de 60% en 2004 à 44% à en Elle reste élevée, justifiant dans cette population, un renforcement de la politique de réduction des risques et le traitement de tous les usagers de drogues actifs. 3 La prévalence de l hépatite C en milieu carcéral est de 4,9%, nettement supérieur à la population générale. Lors de l incarcération, dépister, évaluer et traiter l hépatite C serait un objectif à atteindre. L accès aux traitements de l hépatite C des usagers de drogues et des personnes incarcérées doit être une priorité, si l on se fixe l objectif de l éradication de l hépatite C dans notre pays. 4 La France compte personnes infectées conjointement par les virus VIH et VHC. Contrairement aux personnes infectées par le VHC seul, les malades co- infectés peuvent être traités par les nouveaux AAD quel que soit leur score de fibrose. Le traitement de tous les malades co- infectés devrait permettre de supprimer les cas de réinfections par le VHC observées chez les HSH (Hommes qui ont des relations Sexuelles avec des Hommes). 5

6 HEPATITES VIRALES B et C : LES QUESTIONS NON RESOLUES DEPISTAGE ET TRAITEMENT POUR TOUS Quels enjeux pour le dépistage? Un dépistage systématique reste à médiatiser Pour le VHC et le VHB, la découverte précoce des patients infectés permet l instauration d un traitement à un stade plus précoce avec pour le patient une réduction de la morbidité et de la mortalité. Au niveau collectif, pour les deux virus, l obtention d une virémie indétectable chez tous les patients réduit le risque de transmission. Pour atteindre cet objectif, il faut donc relancer le dépistage et envisager à terme le traitement de tous les sujets virémiques. Pour le VHC, le dépistage identifie les malades virémiques et oriente soit vers le traitement (donc la guérison) à court terme, soit vers la nécessaire surveillance de l évolution de la maladie hépatique en attendant le traitement pour tous. Depuis 2014, nous disposons pour le VHC de traitements courts de 12 semaines, administrés par voie orale, bien tolérés, susceptibles de guérir la majorité des malades. L année 2015 a été marquée par la fin du traitement par interféron. La réduction de la diffusion de l infection à VHC et l amélioration de l efficacité des traitements pourrait aboutir, en France, à l éradication de l infection à VHC. Cet objectif dépend de trois facteurs : reconnaissance de tous les sujets atteints d hépatite chronique, orientation de ces sujets vers une prise en charge spécialisée, et enfin accès de tous les patients au traitement. Pour le VHB, le dépistage permet de préciser le statut des personnes et favorise le rattrapage vaccinal des personnes à risque non- immunisées réduisant ainsi les risques de transmission. Pour le VHB, le traitement par analogues permet de mettre en rémission tous les malades. Et la recherche clinique s oriente aujourd hui vers l obtention d une guérison («HBV cure»: programme de recherche engagé récemment par l ANRS.) Un traitement précoce et de plus en plus efficace des hépatites B et C pourrait en outre permettre une diminution du coût de la prise en charge en évitant l évolution vers des complications coûteuses comme la cirrhose et/ou le carcinome hépatocellulaire (CHC). 6

7 Pourquoi les 1ères recommandations sur le dépistage des hépatites ne sont- elles pas appliquées? Les premières recommandations sur le dépistage des hépatites B et C ont préconisé, pour le VHC, un dépistage ciblé centré sur une exposition au sang (sujets ayant reçu des produits sanguins, ayant fait un usage de drogue par voie intraveineuse, exposés à des gestes invasifs, hémodialysés, incarcérés ou l ayant été, VIH+, ayant reçu des soins dans un pays de forte prévalence, ayant eu tatouage, piercing, acupuncture ou mésothérapie sans matériel à usage unique, ou ALAT élevées). Pour le VHB, en dehors du dépistage obligatoire chez la femme enceinte au 6 e mois et chez les donneurs de sang, la stratégie de dépistage n était pas clairement définie. Le dépistage ciblé des hépatites B et C reposait sur une dizaine de facteurs de risques, ce qui rendait difficile sa faisabilité. Une enquête réalisée en 2009 auprès de 2083 médecins généralistes a montré que le dépistage des hépatites B et C n est pas fait pour l ensemble des patients pour lesquels existent des recommandations. Le diagnostic des hépatites est habituellement fait de façon fortuite. La France a émis en 2010 une recommandation de dépistage systématique au moins une fois de l infection à VIH dans la population générale, en dehors de facteurs de risques. Cette recommandation n a pas été suivie d effets. Dans le même esprit, la recommandation d un dépistage systématique des hépatites B et C a été faite en mai 2014 pour tous les hommes et les femmes enceintes. Le dépistage systématique simultané, au moins une fois, des 3 virus VIH, VHB, VHC a été retenu, car plus facile à proposer pour les médecins et plus facile à accepter par les malades. L application d une telle stratégie passe par une information du grand public. Cette médiatisation a été réclamée par les médecins généralistes pour faciliter la proposition du dépistage systématique du VIH en population générale. Elle doit donc être maintenant réalisée pour les 3 virus. L information doit également être apportée à l ensemble des professionnels de santé. Une campagne nationale de sensibilisation au dépistage du VIH vient de débuter sous l égide de l InVS sans mentionner, malheureusement, le dépistage des hépatites. Pour être efficace, toute campagne destinée au grand public et aux professionnels de santé doit faire mention d un dépistage systématique des 3 virus (VIH, VHB, VHC) en apportant des informations sur l efficacité des traitements. Il est également important de diversifier l offre de dépistage. Les acteurs du dépistage des virus des hépatites sont en premier lieu les médecins de premier recours : médecins généraliste et urgentistes et les structures telles que les CDAG/CIDDIST et CSAPA. Les CIDDIST vont remplacer les CDAG en L une des missions des CSAPA est de proposer un dépistage des hépatites B et C. Certains CSAPA disposent déjà d une consultation avancée d hépatologie. Une journée annuelle consacrée à la prise en charge de l hépatite C en CSAPA pourrait permettre d harmoniser cette prise en charge. 7

8 Et les TRODS? Une offre de dépistage complémentaire est permise par l arrivée récente des TROD : tests de dépistage rapide ou d orientation diagnostique, (salivaire ou sanguin par piqure au doigt) pour le VIH, le VHC et le VHB. Couplés au VIH, ils favoriseraient un dépistage médicalisé ou non, hors les murs (en dehors des structures sanitaires et des professionnels de santé), vers les populations les plus exposées usagers de drogues et migrants originaires de zones de forte endémie. En particulier, le dépistage par TROD par les associatifs pourrait permettre d atteindre des populations qui n accèdent pas ou peu au dispositif de dépistage actuel mais qui fréquentent par exemple des CSAPA, des CAARUD, ou résident dans des foyers accueillant des migrants. L HAS s est prononcée en mai 2014 en faveur de l utilisation des TROD dans le domaine de l hépatite C, comme pour le VIH, par les non professionnels de santé. Cependant, l Arrêté permettant l utilisation des TROD VHC par des associatifs, comme c est le cas du VIH, n est toujours pas publié. CDAG: Centre de dépistage anonyme et gratuit. CIDDIST: Centre d'information de Dépistage, de Diagnostic des Infections Sexuellement Transmissibles CSAPA: Centre de Soins d'accompagnement et de Prévention en Addictologie en ambulatoire. CAARUD: Centre d'accueil et d'accompagnement à la Réduction des Risques pour Usagers de drogues. Pourquoi dépister si on ne peut pas traiter tout le monde? Du fait de leurs complications (cirrhose, cancer), ces hépatites sont des maladies graves voire mortelles, et des maladies coûteuses. Près de 80% des patients infectés par le VHC développent une infection chronique, 10 à 20% progressent vers une cirrhose. Environ 7% des patients cirrhotiques développeront un cancer du foie. L hépatite C ayant une évolution silencieuse prolongée, les personnes infectées peuvent développer une cirrhose après 20 à 30 ans d évolution. Si l on estime que de nombreuses personnes ont été infectées par le VHC dans les années 1970 à 1980, avant la découverte du virus et qu un test diagnostique soit disponible, la morbidité liée au VHC, atteint probablement maintenant son apogée. L hépatite C est la principale indication de transplantation hépatique pour une maladie hépatique liée à une infection virale. A l inverse, l hépatite B, qui peut avoir les mêmes conséquences, est bien maitrisée par les traitements disponibles. Elle est de ce fait devenue une cause très rare de greffe de foie. La prévalence, la morbidité et la mortalité de l hépatite C a été étudiée de 2004 à 2011 dans la population hospitalisée en France. L hépatite B a donné lieu à hospitalisations, l hépatite C à hospitalisations. Ces patients avaient un diagnostic principal ou associé d hépatite B ou C et patients, atteints respectivement d hépatite chronique B ou C, sont décédés pendant cette période, une complication étant diagnostiquée (cirrhose ou carcinome hépatocellulaire) dans 60,2% et 61 % des cas. 8

9 Le bénéfice du traitement et de la guérison virologique pour les patients ayant un degré élevé de fibrose est indiscutable. Mais les autres patients, moins sévères, peuvent également voir leur qualité de vie améliorée, sans attendre de devoir passer par une dégradation de leur état. Rappel des différents stades d avancement de la maladie : F1 : Fibrose minime > F2 : Fibrose importante > F3 : Pré- Cirrhose > F4 : Cirrhose La survenue de complications hépatiques que l on qualifie d événements est directement liée au degré de fibrose hépatique générée par l infection virale C. Il existe une forte corrélation entre le degré de fibrose et la morbidité hépatique. Selon une modélisation récente, 43% des malades seraient au stade de fibrose F0- F1, 49% au stade F2- F4 et 8% au stade de cirrhose décompensée. (Ces pourcentages sont discutables dans la mesure où il existe à chaque stade, des discordances de 30 à 50 % entre les différents tests de fibrose). Le traitement antiviral permet une éradication définitive du VHC, ce qui est unique pour une infection virale chronique. Cette réponse virologique soutenue a pour corollaire une diminution de la morbidité et de la mortalité de cette infection. Il a été démontré, à la fois pour le VHC et pour le VHB, en cas de réponse virologique soutenue, une réversion de la cirrhose dans plus d un cas sur deux. La régression histologique prouvée de la cirrhose entraine une disparition des événements hépatiques. La surveillance doit être maintenue chez les malades atteints d une cirrhose virale C guérie. Chez ces malades, une prise en charge efficace des comorbidités permet de réduire le risque de cancer. Est également médicalement discutée actuellement la limitation des indications de traitements fondée sur le degré de fibrose. En termes de morbidité des patients atteints d hépatite C, il faut souligner une altération de la qualité de vie chez 25% et un syndrome dépressif chez 30% des malades. Enfin, le coût humain de l infection à VHC n a pas été pris en compte dans les indications du traitement. L'arrivée des antiviraux à action directe permet d'espérer l'éradication de l'hépatite dans 5 à 10 ans. Mais, dès aujourd'hui, pour les patients, ces traitements sont une vraie révolution. Le point de vue du Pr Patrick Marcellin «Ce traitement transforme la vie des gens. Au bout de 15 jours, les malades me disent : "Je suis transformé. Je ne me suis jamais senti aussi bien. J'ai de nouveau plein de projets". Il faut comprendre que ce sont des traitements courts, très bien tolérés et grâce auxquels le virus de l'hépatite C est totalement éliminé. On est guéri pour la vie! Chez des malades sévères, ces antiviraux à action directe permettent d'éviter la cirrhose, le cancer du foie ou encore la transplantation. Ceux qui n'ont pas une grave maladie du foie souffrent parfois de dépression, de fatigue, de troubles métaboliques qui peuvent les contraindre à abandonner leur travail. Pour ces patients, la mise sous traitement se traduit par un extraordinaire gain en qualité de vie». 9

10 Traitements de l hépatite C : des progrès fulgurants en quelques années La situation en France Le traitement de l hépatite chronique virale C connait actuellement une véritable révolution. Depuis 15 à 20 ans, nous ne disposions que de l association interféron pégylé et ribavirine. Il s agissait d un traitement long, grevé d effets secondaires notables et d une efficacité inconstante. Deux inhibiteurs de protéase (telaprevir et boceprevir), associés à la bithérapie ont été commercialisés en 2011 et rapidement abandonnés après deux ans d utilisation en raison d une très mauvaise tolérance. La révolution thérapeutique a débuté à partir de janvier 2014, date à partir de laquelle 7 antiviraux à action directe (AAD) ont rapidement tous été mis à disposition en France : Autorisation Temporaire d Utilisation puis Autorisation de Mise sur le Marché. Actifs sur les différentes étapes du cycle de réplication du virus, les AAD aujourd hui disponibles sont par ordre d apparition le sofosbuvir (Gilead), inhibiteur de la polymérase NS5B, le simeprevir (Janssen) inhibiteur de la protéase NS3/4, le daclatasvir (BMS) inhibiteur du complexe de réplication NS5A puis les combinaisons (GILEAD) sofosbuvir formulé avec le ledipasvir (inhibiteur de NS5A) et le «3D» (Abbvie) paritaprevir, antiprotéase boostée par le ritonavir, co- formulé avec l ombitasvir (anti NS4), et le dasabuvir (anti NS5A). Le sofosbuvir, le daclatasvir, le ledipasvir sont actifs sur tous les génotypes du virus alors que le simeprevir et le 3D sont surtout actifs sur les génotypes 1 et 4. Le sofosbuvir a été associé initialement à l interféron et à la ribavirine avec des résultats décevants (rechute dans près de 30% des cas). L association sofosbuvir ribavirine s est révélée elle aussi décevante chez les malades de génotype 1 et 3. Elle garde comme seule indication les malades de génotype 2, avec une durée de traitement de 12 à 16 semaines. La solution thérapeutique a été obtenue par l association de 2 ou 3 AAD avec ou sans ribavirine avec une efficacité que les malades qualifient «d incroyable», avec peu ou pas d effets secondaires. Le sofosbuvir a été associé au simeprevir pendant 12 semaines et au daclatasvir pendant 12 ou 24 semaines, avec ou sans ribavirine. Ces deux associations se sont révélées très efficaces en vie réelle dans des grandes cohortes de malades naïfs ou en échec. Chez les malades de génotype 3, l association sofosbuvir daclatasvir a fourni les meilleurs résultats. Cette association représente aujourd hui le traitement de référence des malades de génotype 3, avec une durée de 12 ou 24 semaines selon l existence d une cirrhose et d un échec antérieur. La combinaison sofosbuvir ledipasvir moins onéreuse que les combinaisons sofosbuvir simeprevir ou sofosbuvir daclatasvir a fourni de très bons résultats, souvent supérieurs à 95%, avec une durée de traitement de 12 semaines qui paraît suffisante chez la majorité des malades de génotype 1, et de seulement 8 semaines pour les malades jamais traités et non cirrhotiques. Dans ce cas de figure, malade naïf de génotype 1 sans cirrhose, le combo sofosbuvir ledipasvir a fourni la même efficacité (93 à 97%) qu il soit administré 8 ou 12 semaines, à la fois dans une étude randomisée (ION3) et dans quatre cohortes de patients présentées au congrès de l AASLD Pour les cirrhotiques en échec de traitement antérieur, un traitement de 12 semaines est suffisant à condition de rajouter de la ribavirine. 10

11 La combinaison «3D» a fourni des résultats également très bons, souvent supérieurs à 95%, avec une durée de traitement de 12 semaines, suffisante pour la majorité des malades. Pour les malades de génotype 1a, il faut rajouter de la ribavirine. La combinaison «2D» (paritaprevir + ombitasvir) est une bonne option pour le génotype 4, pendant 12 semaines, avec la ribavirine. La combinaison 3D peut être utilisée en toute sécurité chez les malades en situation d insuffisance rénale ou dialysés. Il faut par contre éviter d utiliser une association comportant une antiprotéase en situation de cirrhose décompensée en raison d un risque de majoration de l insuffisance hépatique et de décès. L association 3D qui est contre- indiquée en cas de cirrhose décompensée. Il n est plus besoin aujourd hui de considérer des groupes particuliers vis- à- vis du traitement de l hépatite C : La plupart de ces combinaisons ont fourni des résultats remarquables, chez les malades atteints d hépatite C en pré- ou post- transplantations, avec un profil de tolérance correct et peu ou pas d interactions avec les immunosuppresseurs. Il en est de même chez les malades co- infectés VHC+VIH. Contrairement aux personnes infectées par le VHC seul, tous les malades co- infectés peuvent être traités par les nouveaux AAD quel que soit leur score de fibrose. La plupart d'entre eux étant connus et répertoriés dans les centres de soins du VIH, il pourrait être théoriquement possible de guérir la grande majorité des malades co- infectés, de leur infection à VHC. Quelles innovations dans le futur? Les prochaines combinaisons susceptibles d obtenir une AMM sont la combinaison (Merck) grazoprevir (inhibiteur de protéase de 2ème génération) et l elbasvir (inhibiteur de NS5A), la combinaison (Gilead) sofosbuvir velpatasvir et enfin la combinaison (Abbvie) ABT 493 et ABT530 toutes présentées au congrès de l AASLD Pour la combinaison de Merck, 1408 patients naïfs ou en échec avaient reçu Grazoprevir et Elbasvir plus ou moins Ribavirine, 95% des patients ont guéri. Cette combinaison a été analysée dans la population de patients cirrhotiques infectés par un génotype 1, 4 ou 6. Chez les patients cirrhotiques naïfs, plus de 90% de guérison en 12 semaines alors que chez les patients prétraités, il fallait adjoindre de la ribavirine et traiter pendant 16 à 18 semaines pour avoir des taux de guérison supérieur à 95 %. L étude ASTRAL 1 a testé une combinaison fixe de sofosbuvir et velpatasvir en une prise par jour pour des patients infectés par des génotypes 1/2/4/5/6 avec ou sans cirrhose et avec ou sans échec préalable. Pour les malades avec un génotype 3 une étude spécifique a été menée. ASTRAL comprenait 740 patients qui ont été traités 12 semaines. Au total, cette association offre une bonne tolérance et une efficacité pan- génotypique de 99% quel que soit le stade de fibrose et l expérience thérapeutique. Pour l association ABT 493 et ABT 530, nouvelle combinaison active sur tous les génotypes, les études Surveyor 1 et 2 ont permis de trouver la dose optimale qui est respectivement de 300 et 120 mg permettant d obtenir en 12 semaines de 97% à 100% de guérison virologique. Toutes ces nouvelles molécules sont pangénotypiques et ont fourni de très bons résultats. Elles apparaissent comme une alternative pour les malades de génotype 2 et 3. Elles 11

12 pourraient permettent de se passer définitivement de ribavirine. Des études supplémentaires sont nécessaires pour envisager un traitement plus court qui est logique compte tenu de tels résultats. Les effets du ravidasvir (PPI 668) nouvel inhibiteur anti NS5A actif sur tous les génotypes, développé en Egypte et associé au sofosbuvir avec ou sans ribavirine ont été présentés (L Egypte compte plus de 20% de sa population infectée et dans 90% des cas par un génotype 4). Les résultats préliminaires de cette association montrent une efficacité globale de plus de 94%. L adjonction de ribavirine n apporte pas de bénéfices supplémentaires. Ainsi, le traitement de référence de l hépatite chronique virale est aujourd hui une association de 2 ou 3 antiviraux directs sans interféron pendant 12 semaines, (avec de la ribavirine chez les patients cirrhotiques et en échec d un traitement antérieur). Une durée plus longue de 24 semaines n est actuellement nécessaire que pour les malades de génotype 3 cirrhotiques, en échec de traitement antérieur. Chez les malades de génotype 1 naïf et sans cirrhose, un traitement de 8 semaines est suffisant. Les futurs AAD devraient permettre d abandonner la ribavirine, utilisée aujourd hui dans moins de 15 % des cas. La plupart de ces associations permettent d espérer une guérison dans plus de 95 % des cas avec une tolérance correcte. Par comparaison aux traitements antérieurs, le traitement par AAD est plus court, plus simple, mieux toléré, ce qui permet la prise en charge d un nombre plus important de malades. Son efficacité et son innocuité ont été démontrées à la fois dans des essais thérapeutiques et dans des suivis de cohortes. La France occupe, à l égard de l hépatite C, une position particulière A partir d une prévalence plutôt plus faible que les autres pays d Europe, cette maladie a fait l objet d intenses campagnes de dépistage dans les années 90. La mise en place d une organisation de pôles de référence et de réseaux maillant le territoire, a porté la France en «pole position» dans la prise en charge et le traitement des malades. Plus récemment, la mise à disposition rapide des nouveaux traitements dès 2014 a permis de traiter presque tous les patients sérieusement atteints. On estime à le nombre de patients guéris depuis la découverte du virus. Il reste à traiter un nombre équivalent de patients identifiés, moins gravement malades, et un nombre incertain de patients non encore dépistés. Peut- on traiter les uns? Et comment dépister les autres? 12

13 Accès au traitement de l hépatite C : Un sujet sensible Qui a- t- on traité jusqu à présent avec les AAD (antiviraux d action directe)? La prise en charge par l Assurance Maladie de tous les AAD commercialisés a été restreinte par l Arrêté du 18/11/2014, en raison du coût élevé de ces traitements 5, aux malades qui présentaient une fibrose F2 sévère, F3 ou F4, une cryoglobulinémie symptomatique ou une co- infection VIH. L indication de ces traitements doit être validée, selon la lettre d instruction du 29/12/2014, par une réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP) tenue en centre expert. Depuis maintenant près de 2 ans, tous les AAD ont été utilisés dans ces indications restreintes, à savoir maladies sévères F3 ou F4 (alors qu avant l arrivée des AAD, toutes les conférences de consensus avaient décrété qu il était licite de traiter tous les patients motivés, atteints d hépatite C). Il n a pas été tenu compte, dans les indications des AAD, de l altération de la qualité de vie et de l asthénie présentes dans un tiers des cas. Les premiers malades traités par AAD étaient les malades les plus graves qui n avaient pas répondu aux traitements antérieurs. On peut considérer aujourd hui, en France, que les malades les plus sévèrement atteints ont quasiment tous été traités. Depuis l été 2015, les centres experts ont enregistré une diminution des demandes de traitement d environ 40%. Ainsi les formes sévères semblent toutes avoir été traitées. Les inconnues qui persistent dans plusieurs pays d Europe comme en France, sont le nombre de patients à lésions minimes et le nombre de patients non encore dépistés (en sachant que la France est considérée comme l un des pays d Europe ou le dépistage a été le plus appliqué). Et maintenant? La conférence de consensus de l AFEF qui s est tenue en Juin 2015 a recommandé d ouvrir la prescription des AAD au score de fibrose F2, à tous les malades de génotype 3 quel que soit leur score histologique, à tous les sujets susceptibles de transmettre le virus (usagers de drogues actifs, femme ayant un désir de grossesse) à tous les malades ayant des comorbidités (alcool, surpoids, insulinorésistance). Ces recommandations rejoignent celles qui ont été émises par l association européenne des maladies du foie. Elles remontent à plus de 6 mois et n ont pas, à ce jour, été suivis d effets. Les dernières recommandations de l association américaine des maladies du foie qui remontent à septembre 2015 préconisent le traitement de tous les patients, en insistant sur le niveau élevé des preuves de l efficacité et de l innocuité des nouveaux traitements. 5 Le prix d un traitement de 12 semaines est de euros pour le sofosbuvir, de euros pour le simeprevir et le daclatasvir, de euros pour l association sofosbuvir ledipasvir et enfin de euros pour l association 3D 13

14 Dans la plupart des pays, le coût élevé du traitement depuis le début de l avènement des AAD reste toujours un facteur limitant à l ouverture du traitement. A efficacité et tolérance égales, le choix de la combinaison la moins chère et la diminution de durée du traitement de 12 à 8 semaines pour les malades de génotype 1, naïfs sans cirrhose représentent une réduction importante du coût de ces traitements. Une ouverture large est préférable à une ouverture échelonnée sur le seul facteur fibrose dont la définition est sujette à caution. Traiter de façon large avec la dynamique actuelle pourrait sans doute permettre de guérir tous les sujets atteints d hépatite C connus, en cinq ans en France. Certains patients à lésions minimes, souvent prétraités et en échec de traitement par interféron, attendent depuis maintenant deux ans un accès à un traitement. Il est également souhaitable d obtenir le traitement de tous les usagers de drogues actifs quel que soit leur degré de fibrose, comme préconisé par le rapport d experts (Dhumeaux) en mai Du fait des progrès thérapeutiques, qui laissent espérer une guérison de tous les malades, le dépistage des sujets infectés reste toujours d actualité, même en l absence de chiffres précis sur le nombre de sujets à dépister. La recommandation d un dépistage systématique des hépatites B et C a été faite pour la première fois en mai 2014 pour tous les hommes et pour les femmes enceintes. Le dépistage systématique simultané, au moins une fois, des 3 virus VIH, VHB, VHC a été retenu, car plus facile à proposer pour les médecins et plus facile à accepter par les patients. L application de cette recommandation passe par une information du grand public et des professionnels de santé et par une mutualisation des moyens entre les professionnels des hépatites et du VIH. La crédibilité du dépistage auprès du public et des médecins passe par la possibilité de traiter tous les patients dépistés. Depuis les années 1992, plus de patients ont reçu de l interféron en France et environ d entre eux ont guéri. Avec environ patients traités et guéris par AAD depuis 2 ans, pour la plupart après échec de l interféron, on peut dire aujourd hui que le contrôle de l hépatite C est bien engagé en France. Il faut espérer maintenant que l année 2016 soit l année du traitement pour tous en France, afin de garder la dynamique de traitement qui s est instaurée dès le début 2014 et de rejoindre ainsi les trois pays : l Allemagne, le Portugal et la Géorgie qui ont fait savoir que tous les patients atteints d hépatite C seraient traités. 14

15 Où en est- on dans l hépatite B? Objectif : perte de l antigène HBs Pour le VHB, nous disposons de plusieurs armes thérapeutiques : l interféron pégylé, et les antiviraux la lamividine, l adefovir, l entecavir et le tenofovir. Les «analogues» (association d antiviraux dits «analogues nucléosidiques/nucléotidiques») les plus récents (entecavir, Tenofovir) constituent un progrès puisqu ils permettent de rendre la virémie indétectable pratiquement dans tous les cas. Pour traiter un malade atteint d hépatite chronique virale B, il est recommandé d utiliser soit de l interféron pégylé, soit l un des deux analogues de dernière génération (entecavir ou tenofovir). La puissance antivirale de ces nouveaux analogues permet de les utiliser l un ou l autre, en monothérapie sans observer de résistances. L interféron par son effet immunomodulateur offre la possibilité d obtenir dans un pourcentage limité de cas une réponse durable par opposition aux analogues plus constants sur l arrêt de la réplication mais qui réclament un traitement de durée indéterminée. En Europe, les analogues sont utilisés beaucoup plus fréquemment que l interféron. Les analogues de dernière génération permettent d obtenir une virosuppression prolongée chez la majorité des patients. Cette virosuppression demeure l objectif prioritaire en pratique quotidienne. La disparition de l Antigène HBs qui signe la fin de l infection à VHB est devenue le prochain objectif à atteindre. Cet objectif repose sur la quantification de l Antigène HBs et l évaluation de nouvelles stratégies combinant antivirales et immunostimulants. L association d emblée d interféron pégylé et de lamivudine n a pas fourni de meilleurs résultats que l interféron utilisé seul. Par contre, l association d emblée d interféron pégylé et de tenofovir pendant 48 semaines a entrainé une perte significative de l AgHBs (de l ordre de 9%) par rapport à l interféron (2,8%) ou au tenofovir (0%) administrés seuls dans une étude randomisée de plus de 800 malades (AASLD 2014). Une nouvelle stratégie de traitement, fondée non plus sur l utilisation simultanée mais sur l ajout d interféron à un traitement par analogues a fait l objet de plusieurs études récentes qui ont fourni des résultats concordants. Dans toutes ces études, les malades étaient en situation de virémie négative grâce à un analogue, au moins 12 mois avant l ajout d interféron. Dans la première étude, l ajout d interféron a permis d obtenir une séroconversion HBs chez 2 des 9 malades HBe négatifs ainsi traités. Dans la seconde, l ajout d interféron, réalisé chez 10 malades, a permis d obtenir une disparition de l antigène HBs chez 6 malades, et une séroconversion HBs chez 2 d entre eux. Les analogues ont pu être arrêtés chez les malades qui ont perdu l antigène HBs sans rechute ni réactivation. Dans cette dernière étude, le titrage de l antigène HBs a permis de définir la durée optimale du traitement par interféron. Les résultats obtenus par ces deux études pilotes ont été validés par un essai multicentrique, randomisé, PEGAN, réalisé sous l égide de L ANRS dont les résultats préliminaires ont été présentés à l AASLD Dans cette étude qui a inclus 180 malades antigène HBe négatifs, l ajout d interféron à un traitement par analogue efficace depuis au moins 12 mois a permis d entrainer une perte significative de l AgHBs (8% versus 1%), la durée 15

16 optimale du traitement par interféron restant à définir pour améliorer ces bons résultats. La perte de l AgHBs a été observée dans un tiers des cas chez les patients présentant un taux initial d antigène HBs de moins de 3 Log. Ainsi se dessine une nouvelle option thérapeutique, qui permet d observer dans un nombre encore limité de cas la guérison de l hépatite chronique virale B. Les pistes sérieuses de recherche sont identifiées : Plusieurs nouvelles molécules, en phase précoce de développement, ont été présentées au congrès de l AASLD L ARC 520 est une nouvelle famille thérapeutique qui agit sur l ARN messager. Dans une étude de phase 2, cette molécule a pu diviser par 100 la production de virus avec une tolérance satisfaisante. Une autre étude de phase 1 portait sur le NVR 3-778, premier inhibiteur du core du VHB chez des patients porteurs de l Ag HBe. La dose de 600 mg sera retenue pour les études ultérieures car elle est efficace et bien tolérée. D autres études sont nécessaires pour toutes ces nouvelles molécules qui pourraient faire l objet de combinaisons thérapeutiques. 16

17 LE POINT DE VUE DES ASSOCIATIONS DE PATIENTS Plusieurs collectifs et associations de patients se sont unis dans une lettre adressée à la ministre de la Santé Marisol Touraine le 14 décembre 2015 pour demander un élargissement de l accès aux nouveaux antiviraux à l ensemble des patients quel que soit leur stade de fibrose. Ils considèrent en effet que le fait que les nouveaux antiviraux soient actuellement réservés aux malades présentant un stade avancé de fibrose (F3/F4) constituent une perte de chance pour les malades. Ils réclament un traitement pour tous, ce d autant que les patients ayant une fibrose F3 et F4 sont en constante diminution. Interview de Pascal Mélin, SOS Hépatites Fondée en 1996, l'association SOS hépatites a pour but de prévenir, informer, soutenir et défendre toutes les personnes concernées par les hépatites virales et les maladies du foie. Cette fédération d'associations fait aussi la promotion du dépistage et de la vaccination contre l'hépatite B. Elle s'adresse au grand public mais aussi aux professionnels de santé. Avec d'autres associations, vous avez adressé en décembre une lettre ouverte à Marisol Touraine pour réclamer un plus large accès aux traitements contre le virus de l'hépatite C. Qu'attendez- vous concrètement des pouvoirs publics? Nous voulons que s'engage une négociation sur le prix des traitements avec l'industrie pharmaceutique. Il faut savoir que tant qu'un médicament n'a pas d'amm, et qu'il est sous ATU, il n'y a pas de négociation. Les prix actuels constituent, à nos yeux, une véritable perte de chance pour les malades. C'est inacceptable! En outre, le nombre de malades sévères (F3 et F4) ayant accès au traitement est en baisse. Il est urgent de passer à l'étape suivante, une véritable stratégie à long terme de gestion de l'épidémie. D'un point de vue de santé publique, nous n'avons pas intérêt à laisser des réservoirs de virus. Un patient souffrant d'hépatite C - d'une forme sévère ou pas - est de toute façon contagieux. Nous devons donc traiter tout le monde. D'autant que les études nous montrent aujourd'hui que pour les F0 et les F1, on obtient de très bons résultats après seulement 8 semaines de traitement. Vous réclamez aussi une révision du système des réunions de concertation pluridisciplinaire (RCP)? Rappelons là que les réunions de concertation pluridisciplinaires (RCP) en hépatologie sont obligatoires pour l'initiation et le suivi d'un traitement de l'hépatite C par un antiviral à action directe. Composées d'au moins un hépatologue, un microbiologiste ou un interniste, un pharmacien, et un professionnel de santé en charge de l'éducation thérapeutique, elles statuent sur les demandes de traitement adressées par les médecins. Nous devons mettre de la clarté. En effet, en France, nous avons décidé que les F2 sévères avaient droit aux antiviraux à action directe. Mais le concept de "F2 sévère" n'est pas clair d'un point de vue médical. Résultat : l'accès aux traitements n'est pas uniforme sur tout le territoire. Quant aux réunions de concertation pluridisciplinaire (RCP), elles ont été créées pour qu'il y ait une égalité d'accès aux traitements. Ce n'est pas du tout le cas. Nous demandons donc aussi que les RCP soient réservées aux cas les plus complexes. Par ailleurs, nous manquons de "bras" pour traiter tous les malades. Pour obtenir l'éradication, il faut former des intérimaires de l'hépatite C! 17

18 La France est un des pays où le taux de dépistage des hépatites B et C est le plus fort. Pourtant, vous estimez qu'il est urgent de proposer des tests rapides? Les tests rapides à orientation diagnostique (TROD) sont autorisés pour le VIH depuis Nous aurions dû en disposer pour le VHC en mai Mais pour le moment, nous n'en sommes nulle part. Le Conseil d Etat a annulé le 8 avril 2015 un arrêté de juin 2013 suite à un recours du Syndicat national des médecins biologistes parce que cet arrêté nécessitait l avis d une Commission nationale de biologie. Or, cette commission n existait pas à l époque... Les TROD sont un vrai outil de réduction des risques, qui démédicalise le dépistage et touche des populations précaires. Nous en avons besoin alors que plus de personnes ignorent toujours qu'elles sont malades. Cependant, les autorités ne peuvent pas, dans le même temps, inciter au dépistage et refuser le traitement aux F0, F1, F2. C'est odieux! Enfin, à SOS Hépatites, vous soutenez des malades au quotidien. Aujourd'hui, après la guérison, comment reprennent- ils le cours de leur vie? Les malades qui ont été en multi- échec se sont ancrés dans leur pathologie chronique. Ils ont enchaîné des traitements lourds pendant des années et là, du jour au lendemain, ils ont un traitement qu'ils supportent très bien et en 3 mois, ils sont guéris. Certains risquent alors de souffrir du «syndrome de Lazare». Autrement dit, ils se sont construits une image de personne malade et ne se croient pas capables de guérir. Nous devons réaliser que nous sommes face à la 1ère maladie chronique guérissable! Il est donc urgent que politiquement, nous réfléchissions à comment nous devons accompagner cette guérison. Car guérison virologique ne signifie pas guérison sociale. Le patient qui a dû abandonner son emploi parce qu'il était trop fatigué, que devient- il quand il est guéri? Il n'est plus pris en charge à 100% par la sécurité sociale, il n'a plus le statut d'adulte handicapé... Demain, nous aurons heureusement d'autres maladies chroniques guérissables. L'hépatite C doit être un laboratoire d'idées pour ce sujet. Interview de Marianne L'Hénaff, TRT- 5/CHV Le Collectif hépatites virales (CHV) est un groupe de lutte contre les hépatites virales rassemblant neuf associations (Actions traitements, ARCAT, Actif santé, Hépatites & Sida info service, Transhépate, Nova Dona, ASUD, CIGaLes et l Association française des Hémophiles). Il a pour mission d être un outil au service des associations en matière d information sur les traitements et la recherche clinique dans le domaine des hépatites virales, et de défendre les intérêts des personnes malades auprès des pouvoirs publics, des acteurs de la recherche, et de l industrie pharmaceutique. Le TRT- 5, créé en 1992, est un groupe interassociatif qui rassemble 9 associations de lutte contre le sida et les hépatites : Actions traitements, Act up- Paris, Act up- Sud- ouest, Aides, Arcat, Dessine- moi un mouton, Nova Dona, Sida info service et Sol en si. Sa priorité est de mettre les malades au cœur des dispositifs de recherche sur les traitements. 18

19 La baisse des prix des traitements est- elle une priorité pour vous en 2016? Notre priorité, c'est avant tout l'accès à tous aux traitements de l'hépatite C. Or, cet objectif est inenvisageable sans une baisse des prix. C'est la raison pour laquelle nous avons demandé un rendez- vous au cabinet de la ministre de la Santé. Nous souhaitons être auditionnés avant la renégociation sur les tarifs et attendons une certaine fermeté de la part du ministère. Car la stratégie d'une baisse des prix en fonction des volumes ne sera pas suffisante pour ouvrir un accès à tous. Il faut une baisse du prix facial. Comment comptez- vous vous y prendre pour vous faire entendre? Nous considérons que l'accès à des traitements coûteux est une problématique globale à laquelle l'ensemble de la société doit réfléchir. D'ailleurs, nous envisageons de nous associer aux cancérologues qui sont eux aussi confrontés à une problématique d'accès aux traitements innovants. Dans leur cas, les situations sont même plus dramatiques que dans l'hépatite C. Mais les problématiques sont exactement les mêmes, c'est le prix qui freine l'accès aux soins. Bien sûr, de notre côté, les malades qui n'ont pas encore accès aux traitements ne sont pas en danger de mort. Mais, certains sont très fatigués et ne peuvent pas avoir une vie normale. Les femmes qui veulent avoir un enfant ne peuvent pas avoir accès aux traitements, car elles ne figurent pas dans les recommandations officielles. A- t- on les moyens d'ouvrir les indications, et de traiter les F1 et F2? Aujourd hui le nombre de patients sous antiviraux à action directe (AAD) baisse nettement car les malades les plus sévères, relevant des indications, ont à peu près tous été traités. Bien sûr, certains ont été laissés sur le bord du chemin, et notamment des usagers de drogue dont on craint qu'ils se réinfectent... Mais si on traitait les F0, F1, F2, là on éviterait vraiment des cancers et des greffes, car pour le moment, peu de personnes sont sorties de la liste de greffe. En effet, les cirrhotiques évolués ont quand même besoin d'être greffés car leur foie ne fonctionne quasiment plus et le nombre de CHC n a pas beaucoup baissé. Cela montre bien qu'il faut traiter plus tôt. Pour cela, nous pouvons faire davantage appel aux hépato- gastro de ville, ils pourraient traiter plus de malades. Ils sont formés à cette prise en charge et ont maintenant leur RCP. Aujourd'hui, quelque personnes ont déjà été prises en charge avec les nouveaux traitements. Il en reste quand même à traiter si l'on ne compte que celles qui connaissent leur statut! Les co- infectés VIH- VHC doivent normalement avoir accès au traitement, quel que soit le stade de la maladie. Est- ce le cas sur le terrain? Et bien non! Nous avons découvert que dans certaines RCP, seulement environ la moitié des co- infectés bénéficient d'un traitement. Certains co- infectés F2 ou F1 se voient refuser l'accès aux AAD, comme s ils étaient mono- infectés. C'est totalement contraire aux indications officielles. II y a des RCP «abusives» et d'autres qui respectent les recommandations. Les médecins peuvent envoyer leurs dossiers dans d autres RCP en cas de refus... Et tous les dossiers ne sont pas présentés en RCP. 19

20 EN GUISE DE CONCLUSION Interview du professeur Patrick Marcellin A l'heure actuelle, tous les malades touchés par l'hépatite C ne peuvent pas avoir accès à ces traitements. Regrettez- vous cette stratégie thérapeutique? En France, nous avons en effet décidé de ne traiter que les malades les plus sévères, c'est- à- dire ceux qui ont développé une cirrhose (stade F4), ceux atteints de fibrose sévère (stade F3) ainsi que les personnes porteuses à la fois du VIH et du VHC, quel que soit leur stade de fibrose. Les F2 sévères, c'est à dire ceux qui ont des comorbidités, peuvent aussi être traités. Il n'empêche, c'est une stratégie minimaliste! Ne pas traiter tout de suite les malades les moins graves (F0, F1 et F2) est une absurdité du point de vue de la santé publique. Je ne comprends pas que l'on puisse laisser de côté des malades qui souffrent. En médecine, il n'y a pas que la survie qui compte. Si on traite tout le monde, on évite de nouvelles contaminations et de nombreuses complications. La France a été pionnière dans la prise en charge de l'hépatite C. Il serait donc dommage d'en rester là. Pour éradiquer la maladie - et on en a les moyens médicaux - il faut mettre le prix. Le prix du médicament constitue- t- il un obstacle à l'éradication? Je suis médecin et pas économiste. Donc, en tant que soignant, je dis que l'on doit éviter la souffrance quand on a le traitement qui le permet. Et les bénéfices à long terme seront nets : une transplantation, un cancer du foie coûtent très chers. En outre, certains pays ont décidé de traiter tous les patients atteints d'hépatite C. L'Allemagne, le Portugal, et plus récemment l Australie, ont fait le choix de l'éradication. Or, certains ont des budgets santé inférieurs à celui de la France. Il y a un an, des spécialistes avaient dénoncé le recours obligatoire aux RCP et sa lourdeur administrative. La situation s'est- elle améliorée? Oui, la situation s'est un peu améliorée car de nouvelles RCP ont été créées. Depuis avril dernier, des RCP peuvent être organisées dans des établissements privés. Cependant, les médecins passent encore des heures à présenter les dossiers de leurs patients. Dans 90% des cas, les RCP valident la décision des médecins de mettre les malades sous traitement. Mais, pour les 10% restants, il faut représenter le dossier, parfois à deux ou trois reprises. Cela peut prendre 6 mois. On ralentit ainsi le processus de guérison des malades. C'est une situation ubuesque! Enfin, Pr Marcellin, où en est- on dans la prise en charge de l'hépatite B? A l'heure actuelle, nous arrivons à stabiliser les patients, pas à les guérir. C'est notre prochain challenge. Mais, l'hépatite B est une maladie plus complexe que l'hépatite C. Cependant, ce que nous avons appris sur l'hépatite C va nous servir pour l'hépatite B et la recherche a fait de gros progrès. En novembre 2015, nous avons publié une étude montrant qu'une bithérapie interféron pégylé et Ténofovir améliorait nettement l'efficacité du traitement chez certains patients. Si j'avais un pari à faire, je dirais que dans dix ans, nous serons en capacité d'éradiquer aussi le virus de l'hépatite B. 20