FMC de Châteauroux. Myélodysplasies. Pr Dominique Bordessoule. la Gourmandine Jeudi 22 septembre 2011

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1 FMC de Châteauroux Myélodysplasies Pr Dominique Bordessoule la Gourmandine Jeudi 22 septembre 2011

2 Cas clinique 1 Françoise G, 62 ans, vous consulte car elle se sent de plus en plus fatiguée. Elle a déjà fait réaliser un bilan il y a un an, qui d après elle retrouvait une anémie qui aurait été traitée par des vitamines. Dans ces antécédents, elle signale un cancer du sein traité il y a 13 ans par chimiothérapie de type novantrone, cyclophosphamide et endoxan. Depuis, elle ne prend plus aucun médicament. A l'examen clinique, peu de chose en dehors d une pâleur intense isolée sans syndrome tumoral clinique, ni dyspnée, ni syndrome infectieux.

3 Cas clinique 1 (suite) Vous décidez de refaire un bilan qui montre les résultats suivants: NFS: lignée rouge : l GR : /mm3 l Hb : 7,8 g/dl l VGM 115 l présence d une anisocytose et d une poïkylocytose Lignée blanche: GB: 3200/mm3 l Polynucléaires neutrophiles: 1400/mm3 l Lymphocytes : 1500/mm3 l monocytes: 250/mm3 Plaquettes: /mm3

4 Cas clinique 1 (suite 2) Quelles informations vous apportent l histoire clinique et la NFS? Quels examens complémentaires allez vous prescrire? l Qu en attendez-vous? Quelles sont vos hypothèses diagnostiques? l Sur quels arguments? Quelle information donner à la malade? Quelle information donner à ses proches?

5 réponses

6 Quelles informations vous apportent l histoire clinique et la NFS? Anémie : Hb : < 12 g/dl l Macrocytaire : VGM : > 100 fl l Arégénérative : réticulocytes à 3500/mm3 l Anomalies morphologiques des hématies : anisocytose : tailles variées et poïkylocytose : formes variées. Chronique car connue depuis plus d un an et avec une bonne tolérance clinique Anémie non isolée, associée à : l une thrombopénie car plaquettes < /mm3 l Leucopénie (GB < 4000/mm3) prédominant sur les neutrophiles : neutropénie (PNN< 1800/mm3) =>Pancytopénie avec des anomalies morphologiques sur le frottis sanguin => origine centrale vraisemblable???

7 Quelles sont vos hypothèses diagnostiques? Sur quels arguments? Diagnostic d une anémie macrocytaire: l NFS de contrôle=> confirmation Étude du frottis sanguin l avec réticulocytose =>12000/mm3 => central ou périphérique avec régénération l Étiologie de l anémie: Dosage de folates, (Vit B12) Signes d hémolyse : LDH, Haptoglobine l Bilan pré transfusionnel: Groupage si non connu (2 déterminations) RAI,

8 Quelles sont vos hypothèses diagnostiques? Sur quels arguments? Diagnostic d une anémie macrocytaire: l Dosages de vitamines B12 et folates l myélogramme

9 DIAGNOSTIC d une ANEMIE 3 étapes 1- Est-ce bien une anémie? Hémoglobine F < 12 g/dl H < 13 g/dl 2-Quel est son mécanisme? 3-Quelle est sa cause? Analyse des constantes du Coulter Question 1: microcytaire? Examens complémentaires argumentés Question 2: régénérative? D. Bordessoule

10 DIAGNOSTIC d une ANEMIE 3 situations 3 Situations Anémie microcytaire VGM<80µ3 (hypochrome CCMH <32) Ferritine Anémie régénérative Reticulocytes > /mm3 Signes d hémolyse Anémies non microcytaires arégénératives Origine centrale VGM Macrocytaire Normocytaire

11 DIAGNOSTIC d une ANEMIE ni Microcytaire ni Régénérative 1- Fausses anémies par Hémodilution: Dosage des protides - grossesse - splénomégalie++ - Iglo monoclonale - iatrogène ANEMIE MACROCYTAIRE ANEMIE CENTRALE 3- Myélogramme Dosage de B12 et folates VGM 2- Éliminer les causes évidentes: gammagt: alcoolisme Urée créat: insuffisance rénale, T3,T4,TSH: hypothyröïde, ANEMIE NORMOCYTAIRE Frottis: hypogranulation des polynucléaires Frottis: Polynucléaires hyperségmentés Dosage de folates + B12 MO riche bloquée MO envahie MO déserte ANEMIE REFRACTAIRE Par excés de Blastes 3) ANEMIE CARENTIELLE 1 - Anémies carentielles en B12 Ø Biermer, Imerslund 2 - Anémies carentielles en folates 3 - Anémies carentielles mixtes 4 -Mégaloblastose non carentielle Ø Bactrim...

12 Myélodysplasies ou «Anémies réfractaires» Diagnostic et classification laboratoire d hématologie CHU Limogese laboratoire d hématologie CHU Limogese

13 ANEMIE CENTRALE MACROCYTAIRE Gamma GT et T3 T4 TSH Myélogramme Pas de mégaloblastose Mégaloblastose +++ Perls Dosage de folates + B12 ANEMIE REFRACTAIRE 1 - Erythroblastose > 30 % 2 - Ring sidéroblastes 3 - Dystrophies MB + PMC > 10 % AREB (1, 3, 4) ARS (1, 2, 3) ANEMIE CARENTIELLE 1 - Anémies carentielles en B12 Ø Biermer, Imerslund 2 - Anémies carentielles en folates 3 - Anémies carentielles mixtes 4 -Mégaloblastose non carentielle Ø Bactrim...

14 Moelle Sang Ganglion Myélodysplasie, LA, myélome, LLC, waldenstroem, LMC, vaquez, TE, splénomégalie myéloïde Pnn Pneo Pnb Monocytes LLC, hodgkin, LMNH, waldenstroem C Souche Lymphocytes Mégacaryocytes Plaquettes Prolifération cellulaire ganglionnaire Prolifération cellulaire médullaire Hématies Réticulocytes

15 Physiopathologie Microenvironnement Avantage de survie Apoptose Hématopoïèse inefficace Précurseur Anomalie clonale Phase tardive Instabilité génétique Prolifération Transformation leucémique D après P. Flandrin, 2007

16 Myélodysplasies et Hémopathies Myéloïdes Cellules souches polyclonales Précurseur clonal Normal LAM SMP SMD MO Sang Arrêt de la différenciation Expansion différenciation Anomalies de la différenciaton

17 MYELODYSPLASIES l pathologie clonale de la cellule souche hématopoïétique F pancytopénie périphérique progressive F moelle riche mais «bloquée» dans la différenciation : d où hématopoïèse inefficace. F puis évolution clonale vers une leucémie aiguë. l Terminologie diverse: F «anémie réfractaire» car inefficacité des thérapeutiques classiques des anémies F pathologie pré-leucémique l Pathologie très fréquente des sujets agés l mécanisme physiopathologique : «Avortement intramédullaire» è apoptose

18 1) Physiopathologie : l Avortement intramédullaire è Anomalies intrinsèques acquises de la cellule souche l Augmentation de l apoptose è excès d apoptose des progéniteurs è cytopénie périphérique è entrée en cycle réactionnelle des progéniteurs pour compenser les cytopénies. è apoptose prématurée des cellules médullaires. è Anomalies extrinsèques l Anomalies du micro-environnement l Inhibition de l hématopoïèse par une clone T cytotoxique

19 Dysérythropoïèse laboratoire d hématologie CHU Limogese laboratoire d hématologie CHU Limogese laboratoire d hématologie CHU Limogese

20 2) Epidémiologie des MDS l Sujets agés (age médian=70 ans) l Risque de 3/ dans la population générale 20/ après 70 ans l Idiopathique, le plus souvent l Secondaire (radiations, chimiothérapies mutagènes benzène)

21 Incidence : Programme SEER (USA) Ma, Cancer 2007 n Prédominance masculine (4.5 vs 2.7) n Blancs > noirs > asiatiques n 86% ont plus de 60 ans : n <1/ en dessous de 60 ans n 5.4/ entre 60 et 64 ans n 10/ n 17/ n 26/ n 36/ n Survie médiane : 3 ans

22 40% 35% Registre français des myélodysplasies : pyramide des âges (Courtoisie F. Dreyfus 2007) 36% 33% 30% % de patients 25% 20% 15% 16% 10% 5% 0% 6,5% 5,3% 0,7% 0,9% 1,5% 0,4% >100 Tranche d'âge

23 Etiologies SMD primaires SMD secondaires l Surtout post-thérapeutiques (15 à 20% des SMD) Agents alkylants (3 à 10 ans) Inhibiteurs de topo-isomerase II (1 à 2 ans) Radiothérapie l Environnementales Benzène, pesticides, herbicides, tabac l Age moins élévé l Dysmyélopoïèse +++ l Evolution rapide en LAM l Anomalies cytogénétiques dans 80 à 100% des cas

24 3) Diagnostic : Ä Circonstances de découverte F cytopénie isolée ou pancytopénie sur la numération F surveillance systématique d un patient ayant reçu une chimio ou radiothérapie antérieure. F syndrome anémique, infectieux ou hémorragique. Ä Examen clinique normal. Ä Diagnostic biologique : l NFS : pancytopénie plus ou moins complète : F anémie normochrome ou macrocytaire arégénérative F leucopénie avec neutropénie et hypogranulation de type pseudo-pelger F thrombopénie, plaquettes dysmorphiques

25 Présentation, clinique Cytopénie l Anémie (90%) l Neutropénie (30%) l Thrombopénie (50%) Manifestations générales (15-20%) l Vascularites l Dermatoses (Sweet) l Behcet l Polyarthrites l Plutôt formes évoluées, mauvais pronostic

26 hypogranulation de type pseudo-pelger laboratoire d hématologie CHU Limogese

27 myélogramme avec coloration de Perls systématique moelle riche et bloquée F érythroblastose > 30 % F Perls : présence de sidéroblastes en couronne F excès de blastes : myéloblastes + promyélocytes > 10 % F anomalies morphologiques des 3 lignées

28 Dysérythropoïèse laboratoire d hématologie CHU Limogese laboratoire d hématologie CHU Limogese laboratoire d hématologie CHU Limogese

29 Dysmégacarypoïèse laboratoire d hématologie CHU Limogese laboratoire d hématologie CHU Limogese laboratoire d hématologie CHU Limogese

30 Immunophénotypage sur moelle Feuillard, Blood, 2004 n Dysplasie granuleuse (84% des cas) n Expression asynchone (CD71 ) n Phénotypes aberrants (CD34) Moelle normale Moelle AREB

31 l Cytogénétique anomalies F pronostic défavorable: monosomie 7 F pronostic favorable:, 5q-, F fréquentes trisomie 8, 20q- 5q- laboratoire d hématologie CHU Limogese

32 Anomalies cytogénétiques de pronostic intermédiaire + 8 laboratoire d hématologie CHU Limogese

33 Anomalies cytogénétiques de mauvais pronostic -7 laboratoire d hématologie CHU Limogese

34 Caryotype complexe Caryotype complexe

35 Cytogénétique Anomalie % MDS / t-mds Risque de progression / LAM Del(20q) 5-7% Faible Syndrome 5q- 5% Faible Monosomie Y 8% Faible 11q23 5-6% / 2-3% Intermédiaire Trisomie 8 10% Intermédiaire 17p- 7% Fort Monosomie 7 5% / 55% Fort Monosomie % / 40% Fort Caryotype complexe 10-20% / 90% Fort Catenacci, Blood Rev, 2005

36 Classification FAB (1982) Type Sang Moelle AR Blastes < 1% Blastes < 5% Anémie arégénérative souvent macrocytaire +/- neutropénie +/ thrombopénie ASIA Sidéroblastes en couronne > 15% AREB Blastes < 5% 5% < Blastes < 20% Cytopénies 2-3 lignées AREB-T Blastes > 5% 20% < Blastes < 30% +/- Corps d Auer LMMC Blastes < 5% Monocytes > 1 G/L Blastes < 20% Présurseurs monocytaires dystrophiques

37 Classification OMS (2001) Type Sang Moelle AR Anémie Blastes < 5% Dysplasie érythroïde isolée AR + sidéroblastes Anémie AR + 15% sidéroblates en anneau Cytopénie réfractaire avec dysplasie multilignée Cytopénies AR + dysplasie de 2 ou 3 lignées CRDM + sidéroblastes Cytopénies CDRM + 15% sidéroblastes en AREB (1 et 2) anneau Syndrome 5q- SMD inclassable Cytopénies Blastes < 5% Monocytes < 1 G/L Anémie + Plaquettes N ou 1 : 5% < Blastes < 10% 2 : 10% < Blastes < 20%

38 3) Classification FAB: Anémie réfractaire simple (AR) F Blastose médullaire < 5 % F Bon pronostic l Anémie réfractaire sidéroblastique idiopathique acquise (ARSIA) : F Pathologie constitutionnelle ou acquise de la synthèse de l Hb - origine mitochondriale - pathologie constitutionnelle ou acquise du fer F Anémie souvent isolée : plaquettes et leucocytes normaux. F Myélogramme : < 5% de blastes+ sidéroblastes en couronne coloration de Perls : érythroblastes avec des grains de fer dans les mitochondries F Evolution très lente, peu de transformation aiguë.

39 Sidéroblastes:

40 Anémie réfractaire avec excès de blastes (AREB) F La forme la plus fréquente de l adulte F NFS: - Anémie macrocytaire modérée µ 3 - leucopénie et thrombopénie associées F Myélogramme : - excès de blastes entre 5 et 20 % - dysmorphie des 3 lignées +++ F Transformation en LAM dans un délai de 15 à 18 mois laboratoire d hématologie CHU Limogese

41 è le syndrome 5q-: Une forme clinique particulière F NFS: anémie importante sans neutropénie + hyperplaquettose F Myélogramme : mégacaryocytes hypolobulés F pronostic plus favorable laboratoire d hématologie CHU Limogese

42 Leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) : F forme frontière entre: - myélodysplasie et - syndrome myéloprolifératif monocytaire. F Splénomégalie fréquente F NFS : - cytopénies - - hyperleucocytose + monocytose > 1000/mm3 F Elévation du lysozyme sanguin et urinaire F Absence de chromosome philadelphie.

43 4 ) Evolution l Survie globale: 3,5 années toutes myélodysplasies confondues è 0,4 année à 11,8 ans selon les catégories è Majoration des cytopénies +/- rapidement è Evolution en leucémie aigue l Facteurs pronostics: è Cytopénies - Neutrophiles < 1800/µl - Hémoglobine < 10g/dL - Plaquettes < /µl è Pourcentages de blastes dans la möelle è Anomalies cytogénétiques l age: <60 ans et > 70 ans IPSS: International Prognosis Scoring System

44 Score IPSS Greenberg Blood Blastes médullaires Cytogénétique Nb de cytopénies P. Flandrin

45

46 Score OMS et pronostic

47 Traitements «Palliatif», de la cytopénie l Transfusions (et chélation) l Facteurs de croissance (EPO, G-CSF,romiplostim) l Androgènes «Curatif», agissant sur la maladie l Immunosuppresseurs l Agents différenciants (AraC, rétinoïdes) l Imides (thalidomide, lenalidomide) l Agents à visée épigénétique (inhibiteurs de DMT et de HDAC) l Chimiothérapie anti-leucémique (dont autogreffe) l Allogreffe

48 Traitements initiaux SMD faible risque (données GFM) 6% 44% 32% Abstention Transfusion EPO Autre 18%

49 «Instantané» de la prise en charge en 2008, par le GFM KELAIDI ASH 2008 Traitements reçus <65 ans >80 ans AlloBMT Chemo High Dose Chemo Low Dose ESA Hypomethylating Agent Supportive Androgens Lenalidomide Différence de prise en charge entre <65 ans et >80 ans l l l Traitement de support EPO Hypométhylants

50 Transfusions érythrocytaires : recommandations GFM Ø Seuil d Hb Le seuil critique d Hb pour des transfusions érythrocytaires se situe généralement à 8 g/dl Toutefois, ce seuil a généralement été fixé pour des populations plus jeunes, hospitalisées, etc seuil supérieur à 8 g/dl dans toutes les circonstances avec une co-morbidité associée ( consommation d'o2) Ø Qualité de vie La finalité de la transfusion est de participer au maintien optimal d'un certain degré de qualité de vie. Il convient d'évaluer l'impact de la transfusion sur l'asthénie physique aux efforts de la vie courante, son retentissement sur les capacités intellectuelles voire le comportement pour fixer le seuil transfusionnel, qui sera aussi individualisé que possible

51 Hémochromatose n Environ 1/3 des patients n Apparaît après 20 CGR n Risque si ferritinémie > 1000 n Risque essentiel : insuffisance cardiaque (en 4 ans) n La prévention améliore la survie

52 Indications de chélation n Sujets les plus jeunes : moins de 70 ans n Faible grade : IPSS Low; Int -1 n Survie supérieure à 4 ans : n Pas de comorbidité associée n Greffe Allogénique

53 EPO : données GFM (S. Park, ASH 2006) Response* No Response total Rate of response EPO alone ,9% EPO+G-CSF ,8% Darbepoietin ,2% Darbe+G-CSF ,0% *IWG2000 P=0.59

54 Thrombopénie n Prévalence :40 à 65 % des MDS (<100 G/ l). Environ 50% de formes avancées n Responsable de 14 à 24% des décès n Thrombopathie associée fréquente n Traitement Transfusions plaquettaires Androgènes (danatrol) Il-11, romiplostim (AMG531)

55 Traitements à visée étiologique

56 Traitements à visée étiologique n Immunosuppression n Agents différenciants : AraC, ATRA n Thalidomide, lenalidomide n Agents à visée «épigénétique» Déméthylants (5-azacitidine, décitabine) Inhibiteurs d HDAC (ac. valproïque, vorinostat) n Chimiothérapie intensive n Greffe de CSH

57 Lenalidomide et 5q- 80% de réponses érythrocytaires dans le syndrôme 5q- Hématotoxicité initiale importante (G- CSF) Rémissions cytogénétiques Possibilité d émergence de clones secondaires chez les patients en RCC Activité également dans les 5q- non isolés Mécanisme d action inconnu

58 5-Azacytidine (Vidaza) n Initialement : Agent antimitotique (1964) n Depuis 10 ans: renouveau pour son effet déméthylant n Méthylation n se fait au niveau des promoteurs sur des groupements cytosines («îlots CpG»). n Empêche l accès à l ADN du promoteur de facteurs de régulation n Certains gênes suppresseurs de tumeur sont hyperméthylés (p15)

59 Azacitidine Survival Study (Fenaux ASH 2007) Screening/Central Pathology Review Investigator CCR Tx Selection Randomization AZA 75 mg/m 2 /d x 7 d q28 d CCR Best Supportive Care (BSC) only Low Dose Ara-C (LDAC, 20 mg/m 2 /d x 14 d q28-42 d) Std Chemo (7 + 3) BSC was included with each arm Tx continued until unacceptable toxicity or AML transformation or disease progression

60 Overall Survival: ITT Population Proportion Surviving months Log-Rank p= HR = 0.58 [95% CI: 0.43, 0.77] Deaths: AZA = 82, CCR = 113 Difference: 9.4 months 50.8% 24.4 months 26.2% Time (months) from Randomization CCR AZA

61 Allogreffes de CSH Qui? Comment? Quand? Pour quoi?

62 Conditionnement : Standard vs atténué 836 patients EBMT (Martino, Blood 2006) 62

63 n MDS de haut risque Greffes : consensus Allogreffe indiquée si <65ans, + donneur géno ou phéno-identique (SP?) En situation non évolutive: n en réponse post induction Conditionnement n Myéloablatif (<50 ans, blastose >5%) n Conditionnement atténué (RC, >50 ans) Co morbidités

64 En conclusion Diagnostic et pronostic l Myélogramme et cytogénétique Traitement de support l Dans tous les cas et facteurs de croissance l Parfois le seul tt (sujet très âgé, bas grade) Traitement et nouvelles molécules l Lenalidomide (5q-) l 5-Azacytidine (haut grade) l Allogreffe (haut grade, <65 ans)

65 Liens utiles Myélodysplasie: site du GFM: groupe français des myélodysplasies