Marc David-Muller L3 TISSU SANGUIN 21/11/13 Pr. Veronique BACCINI Relecteur 12 26pages Globule rouge et pathologies Plan Introduction

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1 Marc David-Muller L3 TISSU SANGUIN 21/11/13 Pr. Veronique BACCINI Relecteur 12 26pages Globule rouge et pathologies Plan Introduction -Définition -Généralités : clinique, physiopathologie -Démarche diagnostique A -Anémies microcytaires non régénératives I - Anémie par carence martiale II Anémie inflammatoire III Microcytose avec un fer sérique normal ou augmenté B Les anémies normocytaires ou macrocytaires, normochromes et non régénératives I Les érythroblastopénies II Les anémies mégaloblastiques C Les anémies régénératives I Les hémorragies aiguës II Les anémies hémolytiques 1 - Anémies hémolytiques constitutionnelles A Hémoglobinopathies (drépanocytose, thalassémies) B Les anomalies membranaires constitutionnelles (sphérocytose héréditaire, elliptocytose constitutionnelle, stomatocytose) C Les enzymopathies constitutionnelles du globule rouge (déficit en G6PD ou pyruvate kinase) 2 Anémies hémolytiques acquises Note du CR : Pour info, la prof a traité tout le diapo, en rajoutant vraiment peu d'informations et d'explications, j'ai fait en sorte de toutes les mettre, même si ça n'avait pas un intérêt énorme, étant donné qu'elle se contentait souvent de lire, et que ses diapos sont plutot bien fournies. 1

2 Il a a différentes étapes, du stade du progeniteur eryhtroide BFU-e, jusqu'au globule rouge que la prof a lues et citées sur son diapo. On a progressivement une baisse de volume de la cellule, et du noyau. Le noyau est expulsé dans la moelle pour donner un reticulocyte qui va donner un érythrocyte d'une durée de vie de 120jours. DEFINITION D UNE ANEMIE - Baisse du taux d hémoglobine : - < 13 g/dl chez l homme - < 12 g/dl chez la femme - < 14 g/dl chez le nouveau-né - L hémoconcentration et l hémodilution conduisent à de fausses valeurs de l hémoglobine 2

3 Le taux d'hémoblobine est fonction du volume globulaire total (VGT) et du volume plasmatique total (VPT). Il faut donc prendre en compte ce dernier dans l'interprétation du taux d'hémoglobine. Hémodilution : VGT normal VPT augmenté Hb diminuée (Splénomégalies volumineuses immunoglobulines monoclonales 3ème trimestre de la grossesse) Hémoconcentration : VGT normal VPT diminué Hb augmentée (déshydratation, traitement diurétique) Anémie vraie : VGT diminué VPT normal Hb diminuée SYMPTOMES DE L ANEMIE - Signes cardinaux : pâleur, asthénie,tachycardie,dyspnée d effort - Autres signes inconstants (anémies sévères) : oedèmes des membres inférieurs, souffle systolique (augmentation débit cardiaque) polypnée, signes d hypoxie cérébrale (céphalées, vertiges, mouches volantes, bourdonnements d oreille, ) coma au maximum (Hb < 3 g/dl) - Une anémie peut être révélée par : des douleurs d insuffisance coronarienne, une insuffisance cardiaque (sujet âgé) Facteurs conditionnant la tolérance d une anémie : -la sévérité de l anémie -la vitesse de constitution de l anémie (si chronique, elle est mieux tolérée) -l âge (révélée plus vite chez le sujet jeune en raison de l activité physique) -le terrain neurologique et cardiovasculaire Cas particulier de l anémie hémorragique aiguë : 3

4 -signes d anémie classiques liés à la chute de la masse sanguine > soif, -hypotension artérielle, tendance au collapsus, voire état de choc PHYSIOPATHOLOGIE - Insuffisance quantitative de l érythropoïèse : Anémies arégénératives 1- Raréfaction ou absence de cellules souches hématopoïétiques pancytopénie, aplasies médullaires, envahissements 2- Erythroblastopénies anémie isolée Mécanisme auto-immun ; parvovirus B19 ; déficit en érythropoïétine ; toxique (plombémie par exemple) ; déficit constitutionnel (Blackfan-Diamond) Anomalie qualitative de l érythropoïèse 1- Défaut de synthèse de l hémoglobine : Anémie microcytaire non régénérative -Carence en fer -Syndrome inflammatoire -Insuffisance de synthèse de la globine (thalassémie) ou de l hème 2- Insuffisance de synthèse de l ADN > carence en acide folique ou vitamine B12 : Anémie macrocytaire non régénérative 3- Atteinte qualitative de l érythropoïèse > dysérythropoïèse Anémies normocytaires ou macrocytaires (souvent associées à une atteinte des autres lignées avec des cellules détruites dans la moelle) -Perte excessive de globules rouges : anémies régénératives : réticulocytose augmentée destruction exagérée (hémolyse) perte (hémorragie aiguë) 4

5 DEMARCHE DIAGNOSTIQUE Recherche du mécanisme : étude des constantes érythrocytaires (VGM, CCMH, TCMH), de la réticulocytose et des autres lignées 1- anémie non régénérative et microcytaire défaut de synthèse d hémoglobine. Dosage du fer sérique et de la capacité totale de fixation du fer ou transferrinémie ou dosage de la ferritinémie 2- anémie non régénérative normo ou macrocytaire divers mécanismes possibles, myélogramme souvent nécessaire 5

6 3- anémie régénérative normo ou macrocytaire : hémorragie aiguë, hyperhémolyse (haptoglobine), anémie en cours de réparation ANEMIES MICROCYTAIRES NON REGENERATIVES Définition : - VGM < 82 fl, réticulocytes < 150 x 10^9/L - TCMH ou CCMH normale ou diminuée (hypochromie) - Trouble de synthèse de l hémoglobine - Deux causes possibles : -1 Déficit en fer par carence martiale ou accumulation du fer dans les macrophages dans les anémies inflammatoires -2 Trouble d utilisation du fer dans les érythroblastes (thalassémies) 6

7 METABOLISME DU FER Fer sérique : 12 à 30 micromol/l capacité totale de fixation du fer : 60 à 75 micromol/l Coefficient de saturation : 20-40% (sites occupés par le fer au niveau de la transferrine) Ferritine sérique : 10 à 250 ng/ml La ferritine sérique est la première a baisser en cas de carence, c'est aussi la dernière a retrouver son niveau normal, elle signe ainsi la guérison. Polychromomtophylie Cf diapo ENT Hypochromie 7

8 Dosage du Fer serique + CTF ou Ferritinemie I - ANEMIE PAR CARENCE MARTIALE - Clinique : anémie souvent bien tolérée car d installation progressive, asthénie avec parfois des troubles du comportement (tendance dépressive, pulsions, phobies) - Biologie : ferritine (carence latente), fer, CTF(capacité totale de fixation de la transferrine en fer), coefficient de saturation de la sidérophiline, microcytose, anémie 8

9 I - ANEMIEs PAR CARENCE MARTIALE : étiologies Carence par perte sanguine : digestives,gynécologiques, pulmonaires, tractus urinaire, ORL rechercher hémorragies chroniques digestives chez l'homme et gyneco chez la femme. - Carence par malabsorption - Augmentation des besoins physiologiques : croissance, grossesse - Régime insuffisant en fer (végétarien, Pica) - Traitement de la cause et administration de sels de fer per os (sauf si malabsorption) II - ANEMIES INFLAMMATOIRES - Très fréquent dans les maladies infectieuses et inflammatoires, les maladies de système et les cancers - Fer sérique bas, CTF normale ou diminuée, ferritine normale ou augmentée - VS accélérée, fibrinogène augmenté, CRP élevée, hyper-alpha2-globulinémie 9

10 Hyperplaquettose et polynucléose neutrophile souvent associées(carence martiale entraine une augmentation de l'epo, qui est semblable a la TPO, d'ou l'augmentation des plaquettes) - Traitement de la cause III - MICROCYTOSE AVEC UN FER SERIQUE NORMAL OU AUGMENTE - Cause la plus fréquente : thalassémie hétérozygote > tableau de «pseudo-polyglobulie microcytaire» : nombre de GR normal ou augmenté, microcytose, Hb normale ou diminuée - Fer sérique, CTF, ferritine normaux - Electrophorèse de l hémoglobine : anormale dans la β-thalassémie hétérozygote (augmentation de l Hb A2) normale dans l αthalassémie mineure (mais microcytose chez d autres membres de la famille) - Conseil génétique et enquête familiale EXEMPLE 1 : femme, 36 ans 2 : femme, 25 ans GR 4,8.1012/L GR 7,2.1012/L Hte 36 % Hte 40% Hb 10,5 g/dl Hb 12 g/dl VGM 75 fl VGM 55 fl CCHM 29 g/dl CCHM 30 g/dl patient 1 : anémie microcytaire hypochrome patient 2 : pas d'anémie, microcytose, hypochromie, "pseudo-polyglobulie" ANEMIES NORMOCYTAIRES OU MACROCYTAIRES, NORMOCHROMES ET NON REGENERATIVES I Les érythroblastopénies II Les anémies mégaloblastiques Défintion : - VGM normal (82-98 fl) ou augmenté ( > 98 fl) - Nombre de réticulocytes normal ou diminué ( < 150 x 109/L) 10

11 Precisions sur le diapo : HT portale : probleme au niveau de la rate, et non de la moelle. Eliminer Insuffisance Rénale qui entraine diminution de l'epo. Alcoolisme chronique,car l'alcool est un anti folique. I - LES ERYTHROBLASTOPENIES - Absence ou raréfaction des érythroblastes sans anomalie des autres lignées - Anémie isolée, normochrome, normocytaire ou macrocytaire, arégénérative - Le diagnostic repose sur le myélogramme (< 5% d érythroblastes) - On distingue : les érythroblastopénies aiguës d origine toxique, virale (parvovirus B19) ou idiopathique les érythroblastopénies chroniques constitutionnelles (maladie de BlackfanDiamond) ou acquises (autoimmunes) II - LES ANEMIES MEGALOBLASTIQUES - Insuffisance de synthèse de l ADN par carence en vitamine B12 ou acide folique > ralentissement des mitoses des érythroblastes (mitoses incomplètes, d où l'augmentation en volume, meme si la cellule ne parvient pas a doubler le matériel génétique) - Présence de mégaloblastes dans la moelle : érythroblastes de grande taille avec un asynchronisme de maturation (noyau «jeune», cytoplasme acidophile) 11

12 - Anémie par mort intra-médullaire des érythroblastes > hémolyse intra-médullaire > ictère, augmentation de la bilirubine non conjuguée, diminution de l haptoglobine, augmentation de la LDH - Neutropénie modérée avec gigantisme des précurseurs Thrombopénie modérée (100 x 10^9/L) Clinique : - due à la diminution de la synthèse d ADN (toutes les cellules a renouvellement rapide) anomalie de la muqueuse digestive : glossite, malabsorption anomalie de la muqueuse génito-urinaire - due à la carence en vitamine B12 anomalies neurologiques à type de sclérose combinée de la moelle épinière : paresthésies, troubles de la sensibilité profonde, syndrome pyramidal Etiologies d une carence en vitamine B12 : gastrectomie totale ; résection de l iléon terminal ; carence d apport (régime végétarien strict ou végétalien) Pour rappel, la Vit B12 est complexée au facteur V au niveau de l'estomac pour etre absorbée dans le grêle. - Etiologies d une carence en acide folique : carence d apport ; résection étendue du grêle ; alcoolisme chronique ; carence secondaire à une augmentation des besoins, Medicament antifolique (Bactrim) ; présence d une diarrhée (malabsorption intestinale) En dehors de ces causes : - Rechercher une maladie de Biermer (premiere cause de carence en B12). Ou une botriocéphalose dans le cas d une carence en vitamine B12 - Une malabsorption intestinale en cas de carence en acide folique La maladie de Biermer - Défaut d absorption de la vitamine B12 d origine autoimmune > anticorps anti-facteur intrinsèque ou Cellules pariétales. - Peut être associée à d autres pathologies autoimmunes - Survient après 40 ans, plutôt chez les femmes de race blanche Clinique : - syndrome anémique - syndrome digestif : sècheresse buccale, langue lisse, dépapillée (glossite atrophique de Hunter), gastralgies modérées, diarrhée 12

13 - syndrome neurologique (neuro-anémique) rare car tardif : perte de sensibilité profonde, paresthésies distales. exagération des réflexes ostéo-tendineux aux membres inférieurs un syndrome pyramidal avec signe de Babinski ou une ataxie avec signe de Romberg -signes psychiques fréquents amnésie, tendance dépressive, syndrome confusionnel - Biologie : anémie normochrome, macrocytaire non régénérative ; souvent pancytopénie associée avec des polynucléaires neutrophiles hypersegmentés myélogramme : moelle riche, très érythroblastique et mégaloblastique Le diagnostic est affirmé par : le dosage de la vitamine B12 la fibroscopie avec biopsie gastrique : atrophie en aires nacrées avec atrophie glandulaire la recherche d anticorps anti-facteur intrinsèque, avec éventuellement des anticorps anti-cellules pariétales, anti-thyroïdiens, anti-nucléaires Traitement : vitamine B12 en IM à vie LES ANEMIES REGENERATIVES I Les hémorragies aiguës II Les anémies hémolytiques II 1 Anémies hémolytiques constitutionnelles II 1 A Hémoglobinopathies (drépanocytose, thalassémies) II 1 B Les anomalies membranaires constitutionnelles (sphérocytose héréditaire, elliptocytose constitutionnelle, stomatocytose) II 1 C Les enzymopathies constitutionnelles du globule rouge (déficit en G6PD ou pyruvate kinase) II 2 Anémies hémolytiques acquises DEFINITION - Taux d hémoglobine bas, nombre de réticulocytes élevés - Hypoxie tissulaire > sécrétion accrue d érythropoïétine >W stimulation de l érythropoïèse médullaire - Délai d apparition des réticulocytes : 3-4 jours(théoriquement mais plutôt une semaine pour voir une augmentation significative) - Anémies normochromes normocytaires ou macrocytaires - Trois mécanismes possibles : l hémorragie aiguë, l hyperhémolyse et toute réparation d une anémie quelle qu en soit la nature 13

14 I - LES HEMORRAGIES AIGUES - Diminution brutale de la masse sanguine : hypotension, collapsus ou état de choc, soif - Détermination du groupe sanguin et recherche d agglutinines irrégulières, lutte contre l hypovolémie - L hémoglobine baisse après mobilisation du secteur extra-vasculaire - L hémorragie est extériorisée (digestive (méléna, rectorragies, hématémèse) ou gynécologique) ou non - Traitement : 1 - perfusion de macromolécules ou plasma, transfusion de concentrés érythrocytaires 2 - traitement de la cause du saignement II - LES ANEMIES HEMOLYTIQUES - Mécanismes variés : aiguë ou chronique, intravasculaire ou intratissulaire, constitutionnelle ou acquise - Hémolyse intratissulaire : hyperbilirubinémie non conjuguée ( >17µmol/L), phagocytose des hématies par les macrophages libération d hémoglobine chute de l haptoglobine modérée - Hémolyse intravasculaire libération d hémoglobine dans le plasma chute de l haptoglobine et hémoglobinémie et hémoglobinurie, élévation des LDH, élévation inconstante de la bilirubine non conjuguée - Risque de lithiase pigmentaire ou cholédocienne par élimination prolongée de grandes quantités de bilirubine conjuguée par la voie biliaire échographie - Déformation osseuse : crâne en tour, «poils de brosse» II - LES ANEMIES HEMOLYTIQUES : Physiopathologie - Anémies hémolytiques corpusculaires : anomalies de la membrane érythrocytaire, de l hémoglobine ou inclusions anormales par précipitation de l hémoglobine dans le globule rouge - Anémies hémolytiques extracorpusculaires : 1 - Agression directe de l hématie par une toxine bactérienne, animale, chimique ou par un parasite 2 - Rigidité anormale acquise de la membrane du globule rouge : anémies hémolytiques auto ou alloimmunes 3 - Rupture des hématies normales sur un obstacle : prothèses valvulaires, MAT(microangiopathie thrombotique) II 1 - ANEMIES HEMOLYTIQUES CONSTITUTIONNELLES - Majorité des anémies hémolytiques corpusculaires - trois causes : 14

15 1- anomalie constitutionnelle de l hémoglobine : anomalie de structure (hémoglobinopathies), anomalie quantitative de la synthèse des chaînes de globine (thalassémies) 2 - anomalie constitutionnelle de la membrane du globule rouge 3 - déficit enzymatique du globule rouge A - Hémoglobinopathies La drépanocytose - Mutation sur le chromosome 11 d une base du codon 6 du gène codant pour la chaîne beta de la globine > Glu remplacé par Val > HbS - Conséquences de la falciformation : 1 - risque d occlusion de la microcirculation crises vaso-occlusives 2 - hémolyse par destruction macrophagique des hématies - Transmission autosomale récessive - Touche les populations d Afrique sub-saharienne (surtout d endémie palustre), du sud de l Inde, des Antilles et des Etats-Unis - Clinique : variable d un individu à l autre (le plus souvent absente chez les hétérozygotes) - crises vaso-occlusives > hydratation, antalgiques, antibiothérapie ; infections > traitement antibiotique ; anémie > supplémentation vitaminique et/ou transfusions Biologie : - Anémie normochrome normocytaire régénérative - Au frottis sanguin, présence de drépanocytes, parfois présence de corps de Jolly (asplénie fonctionnelle) - A l électrophorèse de l hémoglobine : 80-90% d HbS, augmentation de l HbF et absence d HbA 15

16 HbA AA AS SS Electrophorèse de l hémoglobine HbA HbF HbS HbA2 AA AS Les thalassémies Hemoglobine : A1(α2 β2) tétramère, avec deux alpha et deux Beta. A2(α2 δ2) F( α2γ2) - Déficit partiel ou complet de synthèse d une chaîne de globine : Alpha ou Beta globine - Microcytose par insuffisance de synthèse d hémoglobine - Excès de synthèse de la chaîne homologue qui précipite dysérythropoïèse, hémolyse - Pourtour méditérranéen, Afrique noire et Asie du sud-est -Alpha thalassémies : surtout deletions, alors que les Beta thalassémies sont souvent des mutations. Les Beta thalassémies l'hb foetale (F) est remplacée par la A1 de maniére physiologique.a l'age adulte, il ne reste que très peu d'hb F. Les problèmes concernant la chaîne Beta ne se verront qu après le remplacement de l'hbf par l'hb A1. - Déficit quantitatif de synthèse (partiel : Beta+, complet : Beta0- thalassémie) ou synthèse d une chaîne Beta instable 16

17 - Beta -thalassémie par défaut de synthèse : transmission autosomique récessive, les Bthalassémies par synthèse de chaîne instable peuvent se transmettre sur un mode dominant Mutations (ou délétions) du gène de la chaîne Beta, mutations du promoteur ou sur des sites d épissage Les Beta delta -thalassémies - Insuffisance de synthèse des chaînes Beta et des chaînes Delta de la globine - L hétérozygote a le même tableau clinique que la Beta-thalassémie hétérozygote - L homozygote a le même tableau que la Beta-thalassémie homozygote (avec 100% d HbF) Les Alpha-thalassémies - Il existe 4 gènes Alpha chez l homme. - Délétion de 1 à 4 gènes, tétramérisation des chaînes non Alpha en excès : Hb Bart (Gamma4) ou HbH (Beta4) 1 gène délété : peu de symptômes, silencieux. 2 gènes délétés :anémie discrete, electrophorese a la naissance avec Hb Bart a 5-6% 3gènes délétés : Hb H a l'age adulte(beaucoup de Beta 4), Réa néonatale, anémie microcytaire régénérative( mais reticulocytes relativement bas par rapport a ce niveau d'anémie). Hb Bart majoritaire a la naissance. 4 gènes délétés : Létal in utero ou a la naissance. 17

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20 II 1 B - LES ANOMALIES MEMBRANAIRES CONSTITUTIONNELLES La sphérocytose héréditaire ou maladie de Minkowski-Chauffard - Anomalie portant sur un des 5 gènes codant pour l ankyrine, la protéine bande 3, la protéine bande 4.2, la chaîne Alpha ou Beta de la spectrine > protéines sous-membranaires du globule rouge - Perte de membrane et diminution de la surface des globules rouges > sphérocytes - Déshydratation cellulaire > augmentation de la viscosité interne - Séquestration des sphérocytes dans la rate > phagocytose par les macrophages - Transmission autosomale dominante avec des formes «non dominantes» (25% des cas) - Expression clinique variable : anémie hémolytique chronique, ictère, splénomégalie 20

21 - Complications : lithiase biliaire pigmentaire, aggravation de l anémie lors d érythroblastopénies (parvovirus B19) - Biologie : anémie hémolytique chronique compensée ou non, CCMH élevée, présence de sphérocytes - tests d hémolyse in vitro (hémolyse à forte [ ] saline) ektacytométrie (déformabilité en gradient osmolaire) ½ vie des hématies marquées au chrome 51 raccourcie étude électrophorétique des protéines membranaires L elliptocytose constitutionnelle - Transmission autosomale dominante (sauf la forme mélanésienne) - Anomalie de la membrane érythrocytaire > elliptocytes - Le plus souvent asymptomatique, présence d elliptocytes. Dans les formes homozygotes, anémie hémolytique sévère. 21

22 La stomatocytose - Anomalie d un transporteur membranaire > fuite de cations - Déshydratation des hématies en forme de «bouche» (stomatocytes) - Transmission autosomale dominante - Association possible à une pseudo-hyperkaliémie - Risque accru de thromboses surtout post-splénectomie (CI absolue) 22

23 II 1 C - LES ENZYMOPATHIES CONSTITUTIONNELLES DU GLOBULE ROUGE Déficit en G6PD - Plus fréquente chez l homme et dans la race noire 23

24 - Présence de nombreux variants de l enzyme, déficit lié à un déficit de synthèse de l enzyme ou une anomalie fonctionnelle de l enzyme produite - Transmission sur un mode récessif lié au sexe, déficit d expression variable - Manifestations cliniques variables (quand l activité résiduelle < 25%) > anémie hémolytique épisodique ou chronique Diagnostic biologique : les signes classiques d hémolyse présence de corps de Heinz sur le frottis, dosage de la G6PD à distance des transfusions et des crises d hémolyse Déficit en pyruvate kinase - Synthèse d une enzyme anormale > défaut de régénération de l ATP > atteinte de la pompe à sodium et de la membrane du globule rouge - Transmission autosomale récessive, les hétérozygotes sont asymptomatiques - Expression clinique variable > hémolyse chronique avec des poussées d hyperhémolyse lors d infections ou autres situations de stress, splénomégalie fréquente - Diagnostic biologique : présence de sphérocytes et d échinocytes au frottis avec macrocytose (réticulocytes), dosage de l enzyme II 2 - ANEMIES HEMOLYTIQUES ACQUISES - Bactérienne : toxines de Perfringens, E. Coli, streptocoques > fièvre - Parasitaire : paludisme > fièvre, voyage en zone d endémie - Toxique : plomb, médicaments (sulfamides), piqûres de serpents, champignons vénéneux - Mécanique : prothèses valvulaires, MAT > schizocytes - Immunologique : auto-immune, allo-immune, immuno-allergique > Coombs direct positif (IgG ou complément) - Hémoglobinurie paroxystique nocturne : anomalie acquise de la cellule souche (baisse d expression du CD55), manifestation la nuit (ph acide) > cytométrie de flux 24

25 LES ANEMIES HEMOLYTIQUES : Démarche diagnostique 25

26 ANALYSE QUALITATIVE DES GLOBULES ROUGES Etude morphologique des GR sur frottis sanguin Coloration May-Grünwald-Giemsa (MGG) Anisocytose, microcytose, macrocytose Anisochromie, hypochromie Anomalies de forme (intérêt diagnostique +++) : poïkilocytose cellules cibles ( avec un centre plus foncé) schizocytes sphérocytes drépanocytes inclusions intra-érythrocytaires (plasmodium, corps de Heinz) Globules rouges normaux et plaquettes RETICULOCYTES Coloration spéciale (bleu de Crésyl brillant) ANISOCYTOSE POÏKILOCYTOSE Polychromatophile Relevé de toutes les diapositives contenant des images que la prof a fait défiler à la fin, peu explicite en noir et blanc. Libre à vous d aller les voir sur l ENT elle est passée tres vite dessus à la fin mais cela image bien le reste du cours. Cellules cibles Schizocytes Spherocytes Elliptocytes Drepanocytes Rouleaux d hématies Plasmodium Corps de Jolly Dacryocytes Stomatocytes Aglutinines froides Eryhroblastes circulants 26