1988 Reaven syndrome X HTA hypertriglycéridemie intolérance au glucose obésité abdominale insulinorésistance

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1 1988 Reaven syndrome X HTA hypertriglycéridemie intolérance au glucose obésité abdominale insulinorésistance 1956 Vague obésité androïde lié a la mortalité CV et DS Étude de Framingham débuté en 1974 facteurs de risques synergiques diabète HTA hyperlipidémie et mortalité CV étude épidémiologique Rôle délétère de l hyperinsulinisme sur l apparition du diabète et de maladies CV

2 DÉFINITION ATP III : le syndrome métabolique (SM). Le diagnostic est établi lorsqu au moins trois de ces facteurs de risque sont présents : Expert panel on detection, Evaluation andttreatment of Hight Blood cholesterol in Adults. JAMA 2001 ; 285 :

3 Définition du syndrome métabolique 3 critères sur 5 doivent être présents Tour de taille > 102 cm chez homme > 88 cm chez la femme Glycémie a jeun supérieure a 6.1 mmol/l Triglycérides > 1.50 G/L HDL chol2sterol < 040 g/l homme < 0.50 g/l femme TA > 130/85

4 Obésité androïde accumulation de graisse au niveau de l abdomen au dessus de l ombilic TDM montre un bonne corrélation entre la graisse viscérale et le tour de taille Abandon du rapport taille/ hanche Graisse périphérique protectrice?

5 Les disparités des différents éléments du syndrome métabolique en fonction des pays sont telles qu il est difficile de se faire une opinion physiopathologique réelle de ce syndrome et, partant, une opinion sur les stratégies thérapeutiques à adopter.

6 Les autres anomalies Une micro albuminurie (critères OMS) Anomalies de l hémostase élévation de l inhibiteur de l activateur du plasminogène PAI1 Élévation des protéines de l inflammation CRP ferritine Augmentation de l uricémie de l homocysteinémie Augmentation des GGT +/- transaminases Diminution de la SHBG

7 Prévalence homme > femme Doublement de la population touchée entre 40 et 60 ans Etude Monica

8 SYNDROME MÉTABOLIQUE : UN GRADIENT NORD-SUD Hommes Femmes 26,5 % Lille 22 % 25,7 % Strasbourg 23,9 % Identique à l Europe du nord aux États-Unis Identique NCEP III OMS 16 % Toulouse 13,3 % Hommes 22,5 % Femmes 18,5 %

9 En France, la prévalence du syndrome métabolique, selon les critères du NCEP ATP III, montre un gradient nord-sud que l on retrouve dans toutes les études de cohortes sur les maladies cardiovasculaires. Cette prévalence est plus importante à Lille qu à Toulouse. En France, 22,5 % des hommes présentent un syndrome métabolique contre 18,5 % de femmes en moyenne.

10 Les causes L épidémie actuelle d obésité n est pas du a une détérioration des capacités d insulino secrétion mais a un changement de société très rapide et considérable diminuant la sensibilité a l insuline des tissus sédentarisation modification des pratiques alimentaires Syndrome métabolique caractérisé par un excès de dépôts adipeux viscéraux et s associe au développement d une insulino résistance Insulinorésistance peut se définir comme une perte de l efficacité biologique de l insuline sur ses cellules cibles Muscle squelettique, foie, tissus adipeux

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12 Le rôle de l adipocyte est primordial dans l apparition du syndrome métabolique Graisse glande endocrine secrétant des adipocytokines ainsi que d angiotensinogene Cytokines pro inflammatoires TNF alpha IL6 Déficit en adiponectine insulinosensibilisant et antiatérogène en leptine visfatine Accumulation de métabolites lipidiques intracellulaires dans le foie Accumulation de graisse dans le myocyte Éléments majeur sur les conséquences physiopathologique du syndrome métabolique

13 Le facteur génétique a un rôle dans la genèse du syndrome métabolique Contrôle du poids Activité physique ++ Insulinorésistance + Poids Sédentarité ++ Pas d insulinorésistance Production d insuline (hyperinsulinémie) Glycémie normale OK Pas de diabète Production d insuline Glycémie Diabète

14 Il s agit de la présence du gène de l insulinorésistance qui prédispose à la survenue d un diabète. L activité physique et le contrôle du poids permettent d éviter l apparition d un diabète même chez un porteur du gène de l insulinorésistance. Dans le cas contraire, en l absence d activité physique ou en cas de prise de poids, l insulinorésistance entraîne une augmentation de la production d insuline et une hyperinsulinémie qui va contrer l hyperglycémie. Cependant, après quelques années, l épuisement du pancréas entraîne une diminution de la production d insuline et un diabète apparaît.

15 Syndrome métabolique. Obésité abdominale Graisse viscérale + Graisse dans les muscles TNF, IL-1 RA adiponectin Graisse dans le foie Graisse dans le cœur Insulinorésistance Hyperglycémie Diabète Hyper TG HDL-C bas

16 Que prédit le syndrome métabolique Prédiction d un diabète de type 2 Prédiction de la maladie cardio vasculaire chez le diabétique

17 LA CONFIRMATION Étude transversale : ARIC étude. (Atherosclerosis Risk In Communities) patients Prévalence maladie coronarienne : - après ajustement autres FDRCV - sans influence ethnique (7,4 % vs 3,6 %) X 2

18 La notion de majoration du risque cardiovasculaire, en présence d un syndrome métabolique, se retrouve dans une étude transversale portant sur plus de patients (ARIC study) qui montre un risque d apparition d un événement cardiovasculaire passant de 3,6 % en l absence d un syndrome métabolique à 7,4 % en présence d un syndrome métabolique.

19 UN RISQUE MULTIPLIÉ PAR 2 NHANES II. (Second National Health and Nutrition Examination Survey II) Odds ratio par patients sains DM- et SM- (suivi : 13 ans). En moyenne, le risque cardiovasculaire est donc multiplié par 2 en présence d un syndrome métabolique (SM).

20 ÉPIDÉMIOLOGIE DU SYNDROME MÉTABOLIQUE AUX ÉTATS-UNIS Étude épidémiologique menée, en 2002, sur Américains sans diabète à l entrée dans l étude. Klein B, et al. Diabetes Care 2002 ; 25 :

21 L important est de savoir quel est le facteur le plus significatif dans l apparition d un diabète de type 2 1. Klein B, et al. Diabetes Care Boyoko E, et al. Diabetes Care Hanson R, et al. Diabetes 2002.

22 Une étude menée sur trois populations d ethnies différentes montre que c est bien l hyperglycémie, et donc l insulinorésistance, qui est à l origine des cas de diabète, ainsi que le degré d obésité abdominale. En revanche, des facteurs comme la pression artérielle sont des éléments importants, surtout dans les populations «occidentales».

23 2007 La controverse Syndrome métabolique,entité hétérogène,il ne prend pas en compte les meilleurs marqueurs de résistance a l insuline L évaluation du risque d apparition d un événement CV ou d un DT2 est plus faible que le cpte de la valeur séparée des composants du syndrome métabolique Les facteurs de risques majeurs d un DT2 ou de risque CV ne sont pas pris en compte (age, sexe tabac ) Pb de présent ou absent notion de seuils

24 QUELLES SONT LES RÉPONSES DU DIABÉTOLOGUE CONFRONTÉ AU SYNDROME MÉTABOLIQUE? prévenir l apparition d un diabète éviter les complications cardio vasculaire

25 comment réduire l apparition d un diabéte de type 2 chez un patient porteur d un syndrome métabolique Activité physique Perte de poids Traitement médical

26 LES RECOMMANDATIONS THÉRAPEUTIQUES mesures hygièno diététiques

27 Etude DPP permet de démontrer le rôle de l activité physique et de la perte de poids Incidence du diabète à 2,8 ans. N Engel J Med 2002 ; 346 : 393. Le taux de conversion en nouveaux cas de diabète est de 4,8 % par an dans le bras «style de vie» contre 7 % dans le bras metformine, et 11 % dans le bras témoin, où les patients recevaient cependant des conseils diététiques, mais sans être suivis régulièrement comme dans le bras «style de vie».

28 Il s'agit du Diabetes Prevention Program (DPP) qui comprenait trois bras chez des patients prédiabétiques (n = 3 324) avec un IMC élevé et une intolérance au glucose : un bras témoin, un bras sous metformine et un bras «style de vie», qui comprenait une activité physique de 150 minutes/semaine, et une perte de poids d'au moins 7 % obtenue grâce à un suivi et une surveillance régulière. Ceci représente une baisse du risque d apparition d un diabète par rapport au bras contrôle de 58 %.

29 En dehors de l exercice physique l alimentation est primordiale pour obtenir une réduction pondérale Objectif perte de 5 a 10 % du poids du corps Une autre méthode d allégement ponderal

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31 Les traitements médicamenteux

32 Slide 25 LE TRAITEMENT MÉDICAL : LA METFORMINE Incidence du diabète à 2,8 ans. N Engl J Med 2002 ; 346 : 393.

33 Commentaires Slide 25 La metformine, antidiabétique de première intention, permet de réduire de 31 % le risque d apparition d un diabète chez les patients ayant un syndrome métabolique.

34 Slide 26 LES AGONISTES DES PPAR- Les agonistes des PPAR- (Peroxisome Proliferator-Activated Receptors) : les glitazones. la sensibilité à l insuline ; modifient les paramètres lipidiques (ex : augmentation du HDL-C) ; l inflammation ; démontrent aussi, in vitro, une diminution de l apoptose au niveau des cellules -pancréatiques.

35 Commentaires Slide 26 Les agonistes des PPAR- (glitazones) permettent aussi d éviter la survenue d un diabète. Il s agit d une classe plus jeune, mais dont les études interventionnelles montrent une efficacité sur les patients diabétiques.

36 Slide 27 LE RIMONABANT : UN NOUVEAU TRAITEMENT Le rimonabant est un antagoniste récepteur cannabinoïde (CB1). Nombre de cigarettes fumées. Poids. Hyperglycémie. Triglycérides. HDL-C.

37 Commentaires Slide 27 Le rimonabant, qui agit sur les récepteurs cannabinoïdes, a démontré son efficacité chez les patients ayant un syndrome métabolique. Les premières études (et plus particulièrement RIO Europe) montre que cette classe thérapeutique est capable de diminuer le poids et le tour de taille dans le syndrome métabolique.

38 Slide 28 EFFET DU RIMONABANT SUR L INSULINORÉSISTANCE Étude RIO-Europe. (index HOMA) T LOCF 5 mg vs placebo : NS 20 mg vs placebo : p = 0,003 Van Gaal LF, et al. Lancet 2005 ; 365 :

39 Slide 29 D AUTRES SUBSTANCES ONT ÉTÉ TESTÉES Orlistat L orlistat est une drogue inhibant l absorption intestinale des graisses.inhibiteur des lipases intestinales Dans une étude prospective (XENDOX) sur 4 ans, l orlistat a démontré : réduction du poids ; de la circonférence abdominale.

40 L ACRBOSE est un antidiabétique. Il inhibe l'activité des enzymes ( -glucosidases) nécessaire à la digestion et l'absorption des sucres complexes (amidon, sucrose) dans l'intestin. L'acarbose ralentit le passage du glucose dans le sang et atténue donc l'élévation de la glycémie après le repas.

41 Une classe thérapeutique a démontré des effets bénéfiques sur les syndromes métaboliques, essentiellement dans sa capacité à diminuer la survenue d un diabète chez les patients à haut risque cardiovasculaire ; il s agit des SARTANS antagonistes des récepteurs à l angiotensine. Les IEC ont également un rôle bénéfique.

42 Mode d action des sartans Les hypothèses : amélioration de la vascularisation musculaire et/ou pancréatique ; réduction de l angiotensine II circulante qui entraînerait une différenciation des préadypocytes en adipocytes matures. Une métaanalyse réalisée à partir de 12 essais contrôlés impliquant un inhibiteur de l enzyme de conversion ou un AAII montre que ces deux classes thérapeutiques diminuent en moyenne de 25 % la survenue d un diabète.

43 EN BREF Les patients ayant un syndrome métabolique, même lorsqu ils sont normoglycémiques, présentent un risque très important de survenue d un diabète de type II. Plusieurs thérapeutiques ont démontré qu elles pouvaient diminuer le développement d un diabète chez ce type de patients, tels que la metformine, les glitazones, le rimonabant, l acarbose, l orlistat, mais aussi, et de façon très significative, les IEC et les AAII. Mais il n en reste pas moins que l une des clefs de la prévention est la perte de poids et la pratique d une activité physique régulière.