Caroline Elie URC Paris Centre Hôpital Necker

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1 Qu est-ce qu un pronostic? Principes des études pronostiques Caroline Elie URC Paris Centre Hôpital Necker Chez un homme de 50 ans, fumeur, traité pour une hypercholestérolémie, et à 15 jours d un infarctus du myocarde antérieur, quel est le risque actuel de récidive d infarctus? Quelles sont les chances de survie d un patient opéré d un cancer de la prostate? Quelle probabilité de séquelles graves chez un enfant de moins de 2 ans atteint et traité pour une méningite à pneumocoque? Les signes radiographiques pulmonaires initiaux sont-ils prédictifs/pronostiques de la mortalité chez un adulte se présentant avec une pneumonie communautaire? Définition Exemple 1 Objectif : «prévoir» la durée, le déroulement, l issue d une maladie chez un patient, éventuellement en fonction de ces caractéristiques Suit l étape diagnostique Participe à prise charge Adapter la décision thérapeutique Adapter la stratégie de surveillance Comparaison de la survie des patients traités par un nouveau traitement A à celle des patients traités par le traitement de référence Essais thérapeutique randomisé Critère de jugement = le décès toutes causes Recherche de la meilleure stratégie modifiant l histoire naturelle de la maladie de manière favorable (et donc son pronostic) 3 4

2 Exemple 2 Deux contextes différents Apres un cancer du sein, comparaison de la survie des patientes ayant une mutation du gène XX aux patientes sans mutation Etude de cohorte Critère de jugement = le décès toutes causes Recherche de l effet de la mutation = facteur pronostique? Evaluation de l efficacité d un traitement Essai randomisé, avec comme critère de jugement un événement survenant au cours du temps Recherche de facteurs pronostiques Etude de cohorte, avec recherche de facteur associés à des conséquences cliniques, c est-à-dire à un événement survenant au cours du temps 5 6 Facteur de risque / pronostique Études pronostiques : les objectifs Facteur de risque : associé à la survenue de la maladie Facteur pronostique : associé à l évolution de la maladie Ex : cancer du poumon Tabac : important facteur de risque du cancer et non un facteur pronostique Existence de métastases : facteur pronostique 1) Définir des groupes homogènes de patients en terme de pronostic 2) Améliorer la planification et l analyse des études cliniques 3) Avoir une meilleure compréhension de l histoire naturelle et de la physiopathologie 4) Aider à la décision médicale individuelle (décision thérapeutique et modalité de surveillance) 7 8

3 (1) Définir des groupes homogènes de patients en terme de pronostic (2) Améliorer la planification et l analyse des études cliniques Notion de «Stadification» A partir de plusieurs facteurs pronostiques En nombre limité Au recueil standardisé => Score pronostique Stratification de la randomisation Critères de sélection (population homogène ) Prise en compte des facteurs pronostiques dans l analyse (ajustement) Ex: analyse d un marqueur biologique sans tenir compte du stade => absence d effet du marqueur alors que l effet est d autant plus grand que le stade est précoce. => effet du marqueur alors que celui-ci est plus fréquent dans les stades évolués de la maladie 9 10 (3) Avoir une meilleure compréhension de l histoire naturelle et de la physiopathologie (4) Aider à la décision médicale individuelle Recherche d effet pronostique de certains gènes, de certaines protéines => mécanismes de résistance, cibles thérapeutiques potentielles Guide le choix du traitement optimal Mais beaucoup d autres éléments interviennent Applicabilité de la procédure (invasifs?), effets secondaires potentiels, compliance attendue Réponse initiale au traitement Critères d utilité au patient, de coûts.. Guide la stratégie de surveillance Le pronostic change au cours de l évolution de la maladie 11 12

4 Deux éléments Données disponibles et principe de l analyse Événement = souvent le décès mais aussi la récidive, l apparition d une complication, d une métastase, l hospitalisation Temps = délai de survenue de l événement Problématique Pour chaque sujet L origine de la surveillance peut être différente entre sujets. La durée de surveillance peut être variable entre sujets. L événement attendu peut ne pas survenir pendant la période de surveillance. Date d origine = date de début du suivi (date de diagnostic) Date de point = date de la fin du suivi (fin de l étude) Date de dernières nouvelles = date la plus récente où on a observé le sujet (fin de l étude, date de décès, date de dernière consultation) Etat du sujet au dernières nouvelles (vivant ou décédé) 15 16

5 Etat du sujet au dernières nouvelles Exemples Vivant = censure Si DDN=DP => exclu vivant Si DDN<DP => perdu de vue Décédé = la date des DDN est la date de décès Si DDN>DP => exclu vivant Si DDN<DP => décédé à la DDN DC Date de point DC censure - PDV censure à la DP exclu vivant décédé Analyse Probabilité de survie S(t=0)=100% Puis diminue au cours du temps Représentation graphique = courbes de survie (Kaplan Meier) Comparaison des groupes (avec et sans le facteur pronostique) 19

6 Expression des résultats Hazard ratio = Risque relatif HR=2 signifie que le groupe ayant le facteur a une mortalité deux fois plus importante que le groupe de référence (sans le facteur) Doit être testé à 1 (absence d effet)

7 Étude pronostique : Protocole Protocole Idem autres études (diagnostiques ou thérapeutiques) 1. Objectifs 2. Critères de sélection 3. Critères de jugement de l évolution de la maladie 4. Marqueurs pronostiques étudiés 5. Modalité de surveillance (traitement, autres facteurs pronostiques, critères de jugement) 6. Méthodologie d analyse 7. Calcul du nombre de sujets nécessaire Design : l étude de cohorte Objectifs de l étude Échantillon de sujets qui répondent à une définition donnée et qui sont observés et suivis dans le temps Prospective +++ Hypothèses de travail Objectif principal Objectifs secondaires Analyse de sous-groupe de patients (selon stade) Analyse de critères de jugements accessoires : réponse au traitement ou de la survie sans événements (EFS)

8 Critères de sélection Evénement Caractéristique des sujets et de la maladie étudiée Age, stade, traitement Situation dans l histoire naturelle de la maladie Inclusion au moment du diagnostic, de la rechute Définition précise Décès : tous les décès? Décès liés à la maladie? Évalué comment? Récidive, progression Modalités de recueil Représentatif de la population cible Validité externe (généralisabilité) Facteur(s) pronostique(s) étudié(s) Modalités de surveillance Nature du facteur Quantitatif = Age Qualitatif : 2 ou plusieurs classes Mutation d un gène oui/non Stage clinique TNM (T1, T2, T3, T4) Combinaison de facteurs Définition +++ Modalités d évaluation (matériel, conservation, technique de dosage Évaluation du facteur pronostique en aveugle par rapport au critère de jugement (cohorte prospective +++) Nécessité de disposer d un suivi suffisamment long, homogène et complet pour tous Si trop court => peu d évènement => manque de puissance Si non homogène => risque de biais Réduire les perdus de vue et les données manquantes Périodicité Penser au traitements qui modifient l évolution de la maladie 31 32

9 Problèmes fréquents Sources de variabilité Biais de sélection : cas prévalents, au même stade de la maladie, suivi Biais de classement : facteur pronostique et événement évalués de manière indépendante Biais de confusion : prise en compte de tous les facteurs dans l analyse Faible effectif/puissance +++ Facteurs pronostiques pris en compte Technique d évaluation du facteur pronostique (biologie et imagerie +++) Choix des seuils lors des discrétisations des variables Utilisation de critères de jugements différents Méthodologies statistiques utilisées STROBE REMARK Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology Points généraux et spécifiques aux études de cohorte Reporting Recommendations for Tumor Marker Prognostic Studies Etude de l effet pronostique d un marqueur tumoral 35 36