Cirrhose Biliaire Primitive. Marie Lequoy, interne Séminaire DES 10/02/2012

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1 Cirrhose Biliaire Primitive Marie Lequoy, interne Séminaire DES 10/02/2012

2 Histoire naturelle Maladie des petites voies biliaires (< 100 microns) évoluant en 3 phases: Phase asymptomatique de plusieurs années Phase clinique de 5 à 10 ans ( prurit, asthénie, développement de la cirrhose) Phase terminale ( hyperbilirubinémie >100 µmol/l, complications de la cirrhose) Médiane de survie spontanée globale 9-12 ans

3 Epidémiologie 20 cas/ personnes cas en France 500 nouveaux cas/an Large prédominance féminine (10/1) 1 Femme > 40 ans / 1000 Age médian de survenue ans Incidence en augmentation

4 Etiologies Facteurs génétiques : l Taux de prévalence chez les parents au 1er degré 10 fois plus élevé que population générale l Taux de concordance jumeaux hétérozygotes : 63% Facteurs environnementaux : l Infections l Tabac l pesticide, cosmétiques, détergents Perte d immunotolérance

5 Physiopathologie Lésions inflammatoires primi/ves Aggrava/on des lésions biliaires sous l effet des AB Accumula/on des AB dans les hépatocytes Nécrose, apoptose, fibrose Insuffisance hépa/que

6 Mode de révélation Bilan systématique 50% Prurit 30-40% Ictère 10 % HTP < 5%

7 Diagnostic biologique Cholestase biologique Anticorps anti Mitochondrie de type 2 (AMA 2) Augmentation du cholestérol total sanguin et du HDL cholestérol Augmentation des Ig M sériques

8 Diagnostic immunologique : AMA2 Ac spécifique non spécifique d organe Méthode de détection : IFI, confirmation par WB ou ELISA Déterminants antigéniques : composant d enzymes mitochondriales (pyruvate déshydrogénase, oxa-acide désydrogénase) Précoce, sensible (90%) et spécifique (95%) AMA2 non cytotoxiques

9 Diagnostic immunologique : AAN AAN positifs chez 70% des patients AAN spécifiques de la CBP : l IFI de type cerclé ( 25 %) car contre protéine de la membrane nucléaire (pores) : Ac anti-gp 210 l IFI de type «nuclear dots» ( 20 %): Ac anti SP 100 Worman HJ et al. Autoan/bodies against nuclear envelope proteins in liver disease. Hepatology 1991.

10 Diagnostic histologique (1/2) Participe au diagnostic et à l évaluation du stade de la maladie PBH facultative si : l Patient asymptomatique sans HMG l Pas d anomalie échographique du foie l Anomalie biologiques minimes (GGT< 2N, PAL normales) PBH indispensable si : l AMA2 négatifs l Élévation importante des transaminase ou des Ig G Sensibilité de la PBH 30% : données fiables que si la biopsie comportent au moins 10 espaces portes Degré de fibrose également évaluable par mesure de l élastométrie (fibroscan)

11 Diagnostic histologique (2/2) Lésions caractéristiques : Cholangite destructrice granulomateuse ou lymphocytaire Autres signes : l inflammation portale/ périportale l prolifération néoductulaire l ductopénie l cholestase Cholangite destructrice lymphocytaire Cholangite destructrice granulomateuse

12 Evaluer le stade histologique SCHEUER LUDWIG Stade I lésions canalaires Inflammation portale Stade II prolifération ductulaire Inflammation périportale Stade III fibrose septale Fibrose ou nécrose en pont Stade IV cirrhose cirrhose

13 Critères diagnostiques Cholestase biologique avec PAL> 1.5 N, et/ ou GGT > 3N sans anomalie échographique AMA2 > ou = 1/40 (+ ou - Ig M augmentées) Cholangite lymphocytaire destructrice 2 critères : diagnos0c probable 3 critères : diagnos0c certain AASLD Practice guidelines. Lindor et al. Hepatology 2009

14 Diagnostics différentiels des lésions de petites voies bilaires CBP 65% CSP 28% Autres 7 % l Sarcoïdose l Cholangite médicamenteuse l Hépatite auto-immune : overlap syndrome l Lymphome de Hodgkin l VHC, CMV l Ductopénie idiopathique l SAM l Rejet d allogreffe l GVH Ludwig et al. 1998

15 Forme atypique (1/3) CBP sans AMA2 5 à 10 % des patients Eliminer les autres pathologies des voies biliaires intrahépatiques Intérêt de la PBH et des autres anticorps dans le diagnostic (AAN, AML) Même profil clinique, biologique, histologique et évolutif que la CBP typique

16 Forme atypique (2/3) : Anti M2 sans CBP Maladies auto-immunes Hémopathies Maladies infectieuses Médicaments Sclérodermie, CREST Gougerot-Sjogrën PR PPR, maladie de Horton Pemphigus Thrombopénie auto-immune AHAI SAPL Lymphome de Hodgkin Dysmyélopoïèse Dysglobulinémie Hépatite virale C Tuberculose Lèpre Papavérine, méthyldopa

17 Forme atypique (3/3) : Overlap syndrome Fréquence : 10-15% des cas Le plus souvent synchrone, parfois consécutif Diagnostic : l ALAT > 5N, l Anticorps anti mucle lisse > 1/80 ou Ig G> 2N, l hépatite d interface modérée à sévère Intérêt thérapeutique : corticosensible, Azathioprine A rechercher devant une résistance aux AUDC EASL. Clinical Practice Guidelines. Management of cholestatic liver disease. J Hepatol. 2009

18 Maladies associées Sclérodermie (CREST syndrome) : 10 % Syndrome de Gougerot Sjogren fréquent, mineur Lithiase vésiculaire Atteintes auto immunes de la thyroïde : 15% Néphropathie : acidose tubulaire à l état latent. Susceptibilité aux infections urinaires?

19 Complications Prurit : 40-50% patients, souvent modéré, peut être sévère (5%) Ostéopénie : 10 à 35% des patients au diagnostic. Ostéoporose plus qu ostéomalacie Déficit en vitamine A, D, K dans les formes sévères de maladies. Lié à une malabsorption secondaire à la cholestase Celles de la cirrhose : HTP, IHC, CHC AASLD Practice guidelines. Lindoret al. Hepatology 2009

20 Suivi de la CBP Tests hépatiques tous les 6 mois Dosage de la TSH annuel EOGD au diagnostic puis tous les 1 à 3 ans chez les patients cirrhotiques Ostéodensitométrie au diagnostic puis tous les 2 ans Dosage vitamine A, D et K annuel si bilirubine > 2N Dépistage CHC : Echographie abdominale et AFP tous les 6 mois chez les patients cirrhotiques Surveillance de la fibrose possible par mesure de l élastométrie (fibroscan) AASLD Practice guidelines. Lindor et al. Hepatology 2009

21 Objectifs du Traitement Prévenir ou retarder l apparition de la cirrhose Empêcher la survenue du stade terminal de cirrhose Diminuer la mortalité et le recours à la TH

22 L acide ursodésoxycholique (AUDC) Acide biliaire tertiaire hydrophile non-cytotoxique Seul traitement de la CBP dont l efficacité a été clairement démontrée Posologie optimale entre 13 et 15 mg/kg/jour Prise à distance (2 à 4h) des chélateurs des AB Le traitement doit être débuté le plus tôt possible et à n importe quel stade de la maladie Plus efficace au stade précoce Bonne tolérance, peu d effet indésirable (diarrhée) Contre indication relative : 1 er trimestre de grossesse. AASLD Practice guidelines. Lindor et al. Hepatology 2009

23 AUDC : Effets biochimiques Diminution des paramètres biologiques : l Bilirubine, PAL, GGT, transaminases l cholestérolémie l taux IgM Evaluation de l effet après un an de traitement : l Critères de Paris : Bilirubine < 17 umol/l, PAL < 3N, ASAT < 2N l Critères de Barcelone : Diminution d au moins 40% ou normalisation des PAL EASL. Clinical Practice Guidelines. Management of cholestatic liver disease. J Hepatol. 2009

24 AUDC : Effet sur la progression histologique Long- term effects of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis: results of a double- blind controlled mul?centric trial. UDCA- Coopera?ve Group from the Spanish Associa?on for the Study of the Liver. J Hepatol 2000;32: Poupon RE, Lindor KD, Pares A, et al. Combined analysis of the effect of treatment with bursodeoxycholic acid on histologic progression in primary biliary cirrhosis. J Hepatol 2003; 39(1):12 6.

25 AUDC : Effets sur la survie Controversé! Effet positif sur la survie Pas d effet sur la survie Lindor et al. Gastroenterology 1994 Prince et al Poupon et al. NEJM 1994 Papateodoris et al Heathcote et al. Hepatology 1994 Combes et al Corpechot et al. Gastroenterology 2005 Borg et al Chan et al Pares et al Jackson et al. 2007

26 Effet sur l HTP Retarde son apparition et diminue sa sévérité Réduit et retarde l apparition de l ascite Diminution des VO après 4 ans de traitement versus placebo (16% vs 38% Pas de modification du risque d hémorragie digestive par RVO Lindor KD, Jorgensen RA, Therneau TM, Malinchoc M, Dickson ER. Ursodeoxycholic acid delays the onset of esophageal varices in primary biliary cirrhosis. Mayo Clin Proc 1997;72:

27 Effet sur les symptômes Pas d effet significatif sur l l asthénie l le prurit l la prévention de l ostéoporose

28 Résistance à l AUDC Définition: progression de la CBP vers la cirrhose ou la phase terminale malgré un traitement bien suivi se traduit par l absence de normalisation ou la régression partielle des anomalies biochimiques hépatiques sous AUDC (PAL > 1,5N; GGT > 3N; transaminases > 1,5N) Prise en charge et traitement de la cirrhose biliaire primi3ve. Christophe Corpechot, Raoul Poupon. AFEF 2009.

29 Facteurs prédictifs de mauvaise réponse à l AUDC Marqueurs biochimiques de cholestase

30 Facteurs prédictifs de mauvaise réponse à l AUDC Stade histologique

31 Facteurs prédictifs de mauvaise réponse à l AUDC Marqueurs immunologiques

32 Autres Traitements Monothérapies testées contre placébo Biochimie Histologie Survie EI D pénicillamine Azathioprine - -? +/- Ciclosporine + +/-? + MTX + +/- - + Prednisolone + +? + Colchicine AUDC

33 Traitements combinés AUDC et colchicine : pas d intérêt Effects of additional administration of colchicine in ursodeoxycholic acid-treated patients with primary biliary cirrhosis. J Hepatol 1996 Multicentre randomized placebo-controlled trial of ursodeoxycholic acid with or without colchicine in symptomatic primary biliary cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther 2000; AUDC et MTX : pas de supériorité et EI potentiellement sévères The combination of ursodeoxycholic acid and methotrexate for primary biliary cirrhosis is not better than ursodeoxycholic acid alone. J Hepatol 1997 Combes B et al. Hepatology 2005;42(5): AUDC et Prédnisolone : uniquement si overlap syndrome, EI ++, aggrave l ostéopénie Chazouilleres et al. Hepatology 1998;28: Leuschner M,et al. J Hepatol 1996;25:49-57 AUDC et budésonide ( 6-9 mg): amélioration de l effet biochimique et histologique si donné en première intention chez des patients non cirrhotiques EASL. Clinical Practice Guidelines. Management of cholestatic liver disease. J Hepatol. 2009

34 Transplantation hépatique Indications Critères propres à la CBP : l Bilirubine > 100 umol/l l Prurit rebelle l Ostéoporose sévère Critères classiques : l Complication de la cirrhose (ascite, VO, EH, CHC) l Insuffisance hépatocellulaire ( Child-Pugh, MELD>12) Résultats Survie à 5 ans : 85-90% Survie à 10 ans : 80% Récidive à 10 ans : 30% EASL. Clinical Practice Guidelines. Management of cholestatic liver disease. J Hepatol Gastroentérologie Clinique et Biologique (2009) 33,

35 Traitement du Prurit Cholestyramine : l l l l Chélateur des AB 4 à 16 g/jour 30 minutes avant le petit déjeuner peut entrainer des troubles du transit Associer vitamine D et K en cas de traitement prolongé Rifampicine : l l l Hydroxylation des AB par CytP450 facilite l élimination urinaire Faible dose : 150 mg/jour Attention aux réactions immunoallergiques Naltrexone: l l l l Antagoniste opiacé Voie orale, 25 à 50 mg/jour Risque syndrome sevrage et toxicité hépatique Si échec des 2 autres AASLD Practice guidelines. Lindor et al. Hepatology 2009 Data et al. Gastroenterology 1966 Bachs et al. Gastroenterology 1992 Wolhagen et al. Gastroenterology 1997

36 Traitement de l ostéoporose Apport calcique mg/jour, Correction de la carence en vitamine D associée : 1000 UI/jour THS chez les femmes ménopausées Traitement par bisphosphonate hebdomadaire en cas d ostéopénie avérée (T score < - 2,5 DS) : alendronate 70 mg/ semaine Reid et al. NEJM 1993 Lindor et al. J Hepatol 2000 AASLD Practice guidelines. Lindor et al. Hepatology 2009

37 Conclusion 1ère cause de cholestase chronique de l adulte Diagnostic facile (AMA2) Evaluation du stade : PBH, Bilirubine Formes atypiques : Overlap syndrome Facteurs pronostiques : bilirubine, stade histologique, réponse biochimique, anti-gp210 2 traitements validés : AUDC, TH Survie des répondeurs à AUDC excellente Résistance AUDC : % des cas Traitement de 2 ème ligne? (AUDC + Budésonide) Récidive après TH non rare mais peu sévère