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1 Fie et paracétaml aaéta Qui de neuf en HGE Le Havre 3 ctbre 2013

2 Intrductin Une des mlécules les plus utilisées en France sur prescriptin médicale et en aut médicatin Risque hépat txique 1- Cytlyse mdérée à dses thérapeutiques 2- «Mésaventure» thérapeutique : txicité bservée en cas de prise à dse thérapeutiques plusieurs jurs cnsécutifs. Suvent prise d alcl assciée 3- Surdsage: txicité bservée en cas de prise excessive > 10 g en une prise chez l adulte (>150 mg/kg chez l enfant) Mécanisme dse dépendantd

3 Intrductin Hépatite txique au paracétaml 1 ière cause de décès par suicide 1 ière cause d hépatite fulminante Angleterre 50 % des hépatites aiguës au Etats Unis * Plus rarement grave en France du fait de la limitatin du cnditinnement à 8 g/ bîte depuis 1982 Surdsage peut être favrisé par la prise de préparatins cnjuguées *Ostapwicz et al., Ann Intern Med, 2002

4 Vies métabliques impliquées dans la dégradatin du paracétaml Dses thérapeutiques Paracétaml Glucurcnjugaisn 60 80% Sulfcnjugaisn 20 30% Glucurnate CYP E 1 Vie de la txicité Sulfate Glutathin transferase Acide mercapturique Gluthatin réduit NABQI Nécrse *Liaisn cvalente avec les prtéines hépatcytaires *stress xydatif

5 Vies métabliques impliquées dans la dégradatin du paracétaml Différentes Influences délétères Phénbarbital Phénytïne Glucurnate - Paracétaml CYP E 1 Vie de la txicité 1. Inductin enzymatique Sulfate Acide mercapturique Glutathin transferase 2. Déplétin hépatique en glutathin NABQI Nécrse *Liaisn cvalente avec les prtéines hépatcytaires *Stress xydatif

6 1 Cytlyse mdérée é sus paracétaml Peu décrite dans la littérature Absence de retentissement sur fnctin hépatcellulaire Mdérée, <10N Sujets sains Un peu plus fréquente en l absence de cnsmmatin d alcl chrnique mdérée assciée. Prise de 4g / jur pendant plusieurs jurs cnsécutifs (10 à 14 jurs) Heard et al., Pharmactherapy, 2010 Watkins et al., JAMA, 2006

7 1 Cytlyse mdérée ée sus paracétaml aaéta Asymptmatique, prédminant sur les ALAT 20 % avec cytlyse > 5 N 60 % des patients Apparitin dès 5 jurs de traitement, et régressin spntanée quelques ques jurs après l arrêt Heard et al., Pharmactherapy, 2010 Watkins et al., JAMA, 2006

8 2 Mésaventure thérapeutique au paracétaml Cnsmmatin chrnique d alcl effet ncif Préparatin cellulaire à la txicité du paracétaml Inductin enzymatique Déplétin en glutathin Mécanismes d inductin enzymatique et de déplétin en gluthatin crrigés en 24 heures après la dernière prise d alcl Cnsmmatin aigue d alcl l effet prtecteur t En présence d alcl et de paracétaml, cmpétitin entre les deux substrats pur la liaisn au site enzymatique, empêchant l xydatin du paracétaml en NABQI Luvet et al., Hepat Gastr et Onclgie Digestive, 2010

9 3 Surdsage Expressin clinicbilgique Hépatite aiguë cytlytique ti Signes cliniques aspécifiques, suvent asymptmatique les 24 premières heures, sans préjuger de la gravité Nausées, vmissements dans les premières heures Puis duleurs de l HCD et ictère Hépatite aiguë sévère si TP < 50 % Hépatite aiguë fulminante si TP < 50 % et encéphalpathie hépatique Insuffisance hépat cellulaire peut entraîner Encéphalpathie p hépatique Hypglycémie Trubles de l hémstase +/- syndrme hémrragique Nécrse tubulaire aiguë avec IRA et acidse métablique Cnséquences de la diminutin de la clairance hépatique de l acide lactique et d une hypxie tissulaire

10 3 Surdsage Prise en charge Evaluatin du risque d atteinte t hépatique Paracétamlémie 4 heures après l ingestin Evaluatin de la demi vie par deux dsages de paracétamlémie à 4 heures d intervalle si heure d ingestin incnnue. Utilisatin du nrmgramme de Presctt

11 3 Surdsage Prise en charge Antidte = N Acétyl cystéine IV (Fluimucil ) en fnctin du nrmgramme de Presctt u si dse ingérée > 8 g en l absence de paracétamlémie Arrêt de tus les traitements hépat txiques et de l alcl jusqu à nrmalisatin des tests hépatiques Transplantatin hépatique en super urgence à prpser en cas d hépatite fulminante

12 Vies métabliques impliquées dans la dégradatin du paracétaml Actin de la N Acétyl cystéine Paracétaml Glucurnate CYP E 1 Vie de la txicité Sulfate Acide mercapturique Glutathin transferase NABQI Liaisn cvalente Nécrse Gluthatin réduit + N Acétyl cystéine

13 3 Surdsage Prise en charge Délai entre l intxicatin et l administratin de NAC directement crrélé au taux de mrtalité Survie diminuée dans le grupe des cnsmmateurs chrniques d alcl Schmidt et al., Hepatlgy, 2002

14 Fie et paracétaml Take hme messages Risque hépatique lié au paracétaml dans deux situatins : surdsage (suvent vlntaire) et mésaventure thérapeutique Prudence en cas de c prescriptin avec des inducteurs enzymatiques type phénbarbital Alcl et paracétaml Vigilance dans la prescriptin de paracétaml chez le buveur excessif Influence délétère de l alcl dans les hépatites liées à un surdsage L utilisatin précce de la N-Acétyl cystéine permet de réduire vire d éviter la txicité hépatique liée au paracétaml

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