Patrick FIEVET, GHPSO (Creil - Senlis) Photo: Mines de Fer d Annaba (Algérie)

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1 Patrick FIEVET, GHPSO (Creil - Senlis) Photo: Mines de Fer d Annaba (Algérie)

2 Mécanismes de la carence martiale au cours de l IRC Augmentation des pertes sanguines Investigations invasives Prélèvements sanguins Chirurgie FAV Pertes de la CEC Captation du Fer par le système réticulo-endothélial liée à l inflammation Diminution de l absorption intestinale du Fer Inhérente à l IRC Modifications diététiques Protecteurs gastriques Résines chélatrices

3 Deux types de carence martiale Carence absolue Ferritinémie < 100 µg/l TSAT < 20% Carence fonctionnelle Ferritinémie normale ou élevée TSAT < 20%

4 SUJET NORMAL INSUFFISANCE RENALE CHRONIQUE Erythrocytes 2500 mg Ferritine Erythrocytes Ferritine Moelle érythroïde 20 mg Ferroportine Macrophage Moelle érythroïde Ferroportine Macrophage Pertes 1-2 mg/j 20 mg/j Absorption 1-2 mg/j 20 mg/j Ferroportine PLASMA 4mg Pertes PLASMA Ferroportine Absorption 5 mg/j Enterocyte Enterocyte FOIE RATE Compartiment de stockage 1000 mg MUSCLES 300 mg FOIE RATE Compartiment de stockage MUSCLES

5 Carence fonctionnelle en Fer: Un rôle essentiel pour l hepcidine? Foie Cytokines Globules rouges Hepcidinee Enterocyte Ferroportine Fe(II) Ferroportine Ferritine Macrophage (rate, moelle, foie)

6 L hepcidine HAMP gene = gène codant pour l hepcidine Bras long chromosome 19 Séquence en acides aminés du précurseur de l hepcidine humaine Établissement des ponts disulfures de l hepcidine 25

7 Facteurs influencant l expression du gène de l hepcidine Nicolas G et al, J Clin. Invest. (2002) 110 (7): Inflammation Anemia Hypoxia Iron overload

8 Stimulus inflammatoire IL-6 Inflammation Jak Stat 3 + HEPCIDIN

9 Stimulus martial Iron overload - HJVs BMP BMPr - HJV HFE TfR1 TfR2 + Smad 4 HEPCIDIN

10 Current model of hepcidin regulation by iron From Nemeth E, Curr Opin Hematol (2008) 15: Low Fe-Tf High Fe-Tf shjv shjv BMPs Fe-Tf Fe-Tf BMPs TfR1 HFE TfR2 HJV TfR1 TfR2 HFE HJV BMPR BMPR Smad 4 R-Smad R-Smad Smad 4 R-Smad R-Smad R-Smad Smad 4 Hepc R-Smad Smad 4 Hepc Transcription factors Transcription factors

11 Mutations entrainant une inhibition de l hepcidine shjv BMPs Hémochromatose type 1 : Mutation HFE C282Y TfR1 HFE TfR2 HJV BMPR Hémochromatose juvénile (type 2A): Mutation HJV Smad 4 R-Smad R-Smad Hémochromatose juvénile (type 2B): Mutation Hepcidine R-Smad Smad 4 Transcription factors Hepc Hémochromatose type 3: Mutation récepteur transferrine 2

12 Stimulus martial Iron depletion TMPRSS6 (Matriptase 2) Prolyl Hydroxylase HIF - - HEPCIDIN

13 Rôle de la matriptase 2 (TMPRSS6) dans la régulation de l expression d hepcidine Mutation de la matriptase 2 (TMPRSS6): IRIDA syndrome

14 HIF α HIF α HYPOXIE NORMOXIE Prolyl-hydroxylation HIF α Asparaginyl -hydroxylation Liaison pvhl pvhl HIF α HIF β HIF α -OH HIF α Ubiquinisation NOYAU HIF α HIFβ Cotransactivateur fixé Gènes cibles transcrits NOYAU HIF α OH HIFβ Cotransactivateur incapable de se fixer Ub Ub Ub pvhl HIF α HRE Transcription inhibée du gène cible Destruction par le protéasome

15 Stimulus érythropoïétique Hypoxia Erythropoiesis HIF GDF-15? - - HEPCIDIN HEPCIDIN

16 Putative regulation of hepcidin in CKD IL-6 TMPRSS6 HIF GDF-15?

17 Hepcidine Pas de dosage disponible en routine Méthodes de dosage: Test Elisa (isoformes) Spectrométrie de masse (Hepcidine 25) Influencée par Activité érythropoïétique Statut martial Inflammation Pas de valeurs normales établies dans l IRC

18 Hepcidine et insuffisance rénale chronique Ashby DR, Kidney Int (2009) 75: Dosage Hepcidine ELISA Peters HPE, NDT (2010) 25: Dosage Hepcidine 25, Spectrométrie de masse

19 Relationship between iron status and plasma hepcidin Ashby DR, Kidney Int (2009) 75:

20 Hepcidin response after IV iron (200mg Iron Sucrose)

21 Réponse de l hepcidine à l administration d EPO

22 Relationship between plasma hepcidin, erythropoietin dose and inflammation in dialysis patients Ashby DR, Kidney Int (2009) 75: Hepcidin vs EPO dose 2. Hepcidin vs CRP & IL-6: no correlation

23 Hepcidine et hémodialyse NS p < p < 0.001

24 Doses totales en prédialyse Contrôle de l anémie

25 Doses totales en prédialyse Risque de surcharge en Fer

26 Evolution de l Hb dans le groupe au delà de 500 µg/l de ferritinémie 14,0 13,0 12,0 p = 0,00016 NS 11,0 10,0 9,0 8,0 7,0 Groupe ferrinémie M1 500 µg/l Groupe ferrinémie M1 > 500 µg/l 6,0 Initial Après Fer DBPM

27 INFLAMMATION ERYTHROPOIESE HEPCIDINE MACROPHAGE Transferrine Ferroportine Ferritine Fer IV

28 Effect of IV ascorbic acid in HD patients with EPO hyporesponsive anemia and hyperferritinemia Attallah N et al, Am J Kidney Dis (2006), 47: 644 Inclusion criteria : administration of IV iron and EPO for > 6 months at a dose > 450 U/kg/wk average 3-months Hb < 11.0 g/dl, ferritin > 500 ng/ml, TSAT < 50%) Randomization: 20 patients: standard therapy + Vit C 300 mg IV x 3/week 22 patients: standard therapy

29 Vitamin C affects the expression of hepcidin and erythropoietin in HepG2 cells Chiu PF, J Ren Nutr 2011

30 Vitamin C affects the expression of hepcidin and erythropoietin in HepG2 cells Chiu PF, J Ren Nutr 2011 EPO et Vit C sont synergiques pour réduire l expression de l hepcidine

31 Possibilités thérapeutiques de diminution des taux d Hepcidine : Inhibiteurs de BMP6 Agonistes de la sérine protéase Stabilisation de HIF régulateur négatif de l hepcidine (inhibition de la Prolyl- Hydroxylase: FG-2216, FG-4592) Ac neutralisants de l hepcidine

32 FG-2216 in anemic patients with chronic kidney disease FG-2216 increases hemoglobin concentration in anemic patients with chronic kidney disease Neumayer H.H., al Poster session ASN 2005 FG-2216 a novel oral HIF-PHI stimulates erythropoïesis and increases hemoglobin concentration in patients with non-dialysis CKD Provenzano R, NKF 2008 Spring clinical meeting n=5 n=3 n=3 n=3 n=26 n=52 n=50 n=14

33 Synthèse: hpecidine et IRC L hepcidine est augmentée dans l IRC Stimuli et voies de régulation multiples Rôle supposé dans la carence fonctionnelle et la résistance aux ASE Aucune application pour le suivi de l anémie de l IRC (dosage, interprétation?) Voies thérapeutiques possibles mais non disponibles Intérêt en Oncologie?

34 Protéines régulatrices du Fer et oncogénèse (Pinnix ZK, Sci Transl Med 2010) Données expérimentales : Hepcidine exprimée dans les cellules mammaires => régulation locale de la ferroportine Lignées cellulaires de K du sein réduction de la ferroportine 2aire à: Augmentation de l hepcidine Réduction de l ARNm de la ferroportine => Augmentation du pool de Fer labile Réintroduction de ferroportine dans les cellules de K du sein => réduction de leur croissance après réimplantation orthoptique chez la souris Données cliniques, mesure de l ARNm de l hepcidine et de la ferroportine dans 800 cancers du sein: Diminution de l expression de la ferroportine associée à une réduction de la survie sans métastase et de la survie liée à l évolution du K Pronostic nettement meilleur chez les patientes ayant une faible expression de l hepcidine et une expression élevée de la ferroportine

35 Increased hepcidin expression in colorectal carcinogenesis Ward DG, World L Gastroenterol 2008 Aa Ac Ae Ag Ab Ad Af Ah Tissu tumoral: Expression de l hepcidine (34% des cas) => inhibition de l export de Fer Expression des protéines importatrices de Fer en abondance accumulation de Fer Accumulation de Fer alimentant l hypermétabolisme => amplification de la carcinogénèse Données en accord avec les résultats prometteurs de traitement par chélateurs du Fer