SDM et surcharge en fer 07/2006

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1 SDM et surcharge en fer 07/2006 1

2 Augmentation des indications de programmes TF au long cours Prevention de la vasculopathie cérébrale: 15-20% de la population pédiatrique sous programme transfusionnel au long cours Traitement des atteintes dégénératives de l adulte 37% des adultes SS ont des signes biologiques d hémosidérose 2

3 STOP study Follow-up (63% TF simples) Study Ferritine BL Ferritine M12 Ferritine M24 Ferritine M36 Ferritine M48 Pts chélatés Stop /61 Stop /78 F-up 3

4 Hémosidérose et drépanocytose Physiopath de la surcharge: TF, SRE, perte urinaire Atteintes d organes + mais rares/tm Outils d évaluation chez le SDM polytransfusé Ferritine: corrélation /LIC variable: SQUID corrélation idem TM et SDM (n = 37, r = 0.75) Harmatz 2000 pas de corrélation ferritines /LIC par PBH (n = 20, r = 0.35) Pakbaz ASH 2004: ferritines et LIC corrélé mais ratio ferritine/lic > pour SDM (1.2 pour 34 SCD vs 0.82 pour 82 TM) LIC/PBH, SQUID ou IRM et T2*cardiaque: nombreuses études incluant TM et SDM : techniques et résultats similaires dans les 2 pathologies 4

5 Atteintes d organes (Am J Hematol 2005) age durée TF*/chélatés Ferritine* LIC/PBH Insuf cardiaque* Insuf gonadique* diabète hypothyroïdie TM (n=30) ans/ n= mg/g 20% 33% 7% 7% SCD (n=43) ans/ n= % 0% 0% 0% En multivarié durée des TF et dg de TM significatifs pour cœur et endocr. 5

6 Comparaison SCD/TM, Wood Blood 2004) Age (ans) LIC ferritine durée TF (>8/an) Hb prétf Durée chélation T2*cœur (<25ms) SCD (n=17) (0/17). FES toujours Nale TM (n=19) (8/19-5<10ms) 3 pts symptomatiques T2* toujours Nal pour le moins de 13 ans, corrélé au nb de TF pour les pts TM 6

7 Traitement de la surcharge Échanges TF Érythraphérèse: prévient la surcharge en l absence de TF préalables, maintien ou décroît modérément si surcharge, réduit la surcharge si associée à DFO saignées/tf manuelles: prévention partielle selon le ratio quantité de GR saignés/transfusés Hydréa et saignées: 35 SS, age médian 11.9, traités en prévention 2ème AVC par HU en médiane 42 mois (MTD, 27mgkg/j), Hb moyenne à 92g/l 26 pts saignés sur + de 6mois (30 mois en moyenne, 5 à 10ml/kg/2-4 semaine) Ferritines médianes : de 2722 à 298, arret des saignées pour 14 pts, LIC/PBH à 1.6mg/g dw pour 11 pts Traitements chélateurs: DFO, L1, ICL670 7

8 3 chélateurs DFO deferiprone deferasirox Voie-1/2vie Qq minutes <2H 8-16H ferritines foie cœur Évaluation en cours toxicité Locale, neurosensorielle, croissance Agranulocytose, Articulaires, Digestive Cutanée, Digestive, Créatinine SDM Schéma d utilisation calqué sur TM Peu de données (109) Série de 15 pts Case report DFO +L1 Effet sur fer-mb du GR Étude 109 statut Ttt de référence Observance Thal >6 ans, DFO inadéquat FDA 11/05 AMM 11/06? 8

9 Étude Comparative Phase II chez patients SCD de plus de 2 ans, polytransfusés Screening Ferritine>1000 LIC>2 (TF) LIC>5 (échanges) randomisation (2:1) Deferasirox 5 30 mg/kg/day (n=132) DFO mg/kg/day 5 times/week (n=63) 1-year treatment and observation SQUID SQUID SQUID 1 an de traitement Objectif principal: tolérance Objectifs 2aires: efficacité ( LIC/SQUID, ferritines, Ratio iron excretion/intake ) 9

10 caracteristiques des pts Deferasirox DFO (n=132) (n=63) Age, ans Median Range LIC, mg Fe/g dw Median Range ferritine, µg/l Median Range , ,578 10

11 Patients with increased serum creatinine n (%) >33% and <ULN Deferasirox (n=132) 48 (36.4) DFO (n=63) 14 (22.2) >33% and >ULN 3 (2.3) 2 (3.2) Total 51 (38.7) 16 (25.4) 11

12 44 CICL670A0109 PTT b Adjusted change in LIC (PP-2 population) Deferasirox DFO All LIC groups (n=113) (n=54) Mean a ±SD 1.5 ± ± 0.4 [95% CI] LIC < 7 mg Fe/g dw Mean a ±SD [95% CI] LIC 7 mg Fe/g dw Mean a ±SD [95% CI] [ 2.1, 1.0] (n=41) 0.3 ± 0.3 [ 1.0, 0.3] (n=72) 2.3 ± 0.4 [ 3.1, 1.4] [ 1.8, 0.1] (n=29) 0.1 ± 0.4 [ 0.8, 0.7] (n=25) 2.0 ± 0.7 [ 3.4, 0.6] P-value a Adjusted mean by transfusion category <

13 Mean Change in LIC by Dose and Study Thalassemia, Sickle Cell Disease, Rare Anemia Change in LIC, mg Fe/g dw DFO 0107 DFO 0109 DSX 0107 DSX 0108 DSX DFO DSX < All doses in mg/kg

14 Iron intake by treatment and by transfusion regimen 0.4 Deferasirox DFO Mean iron intake ± SD (mg/kg/day) Simple Exchange Simple and exchange iron intake= 0.21 pour les 132 pts sous ICL 0.23 pour les 63 pts sous DFO 14

15 Ratio of iron excretion/intake by dose Deferasirox DFO 2.5 Ratio of iron excretion to iron intake Neutral iron balance Deferasirox DFO < All doses in mg/kg/day Patients, n 15

16 Change in serum ferritin from baseline to end-of-study, by dose 3000 Deferasirox DFO Mean change in serum ferritin ± SD (µg/l) Pts, n Deferasirox DFO < All doses in mg/kg 16

17 Deferasirox conclusions Efficacité à mg/kg/j pour maintenir ou réduire LIC et ferritines, comparable au DFO et dose-dépendante Degré de satisfaction, commodité d administration >>> DFO, moins de perte de temps meilleure observance attendue Intérêt de définir un index thérapeutique pour calculer la dose de deferasirox en fonction De l importance de la surcharge (LIC/ferritines) De la valeur du ratio excrétion /intake (particulièrement variable dans SDM/TM) 17