Débit de filtration glomérulaire (DFG): Quel intérêt? La mesure de la clairance de la créatinine a-t-elle encore une place?

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1 Débit de filtration glomérulaire (DFG): Quel intérêt? La mesure de la clairance de la créatinine a-t-elle encore une place? Christian JACQUOT Service de néphrologie Hôpital Européen Georges Pompidou Faculté de médecine Paris Descartes Université Paris V christian-med.jacquot@egp.aphp.paris

2 L insuffisance rénale chronique (IRC) en France Situation IRC non dialysée: ~6% de la population Insuffisance rénale terminale: ~ pts Epuration extrarénale: ~ pts. 2% des dépenses de santé 4/5è des patients atteints d IRC décèdent de causes C.V. avant l EER Priorité de Santé Publique (9 aout 2004) Ralentir (arrêter) l évolution Prévenir les complications cardiovasculaires Maitriser les conséquences métaboliques et hormonales de l IRC

3 Prevalence of metabolic complications Moranne et al. ASN meeting, San Diego, Novembre 2006

4 Prérequis pour une prise en charge optimisée de l IRC Etablissement des recommandations pour chaque stade des MRC Classification des Maladies Rénales Chroniques en stades selon le DFG Détermination fiable du Débit de Filtration Glomérulaire

5 Classification des maladies rénales chroniques (MRC) Stade Définitions DFG(ml/mn/1,73 m²) 1 MRC sans IR* > 90 2 IR légère * IR modérée Destruction>50%néphrons 4 IR sévère IR terminale <15 *Si: + anomalies rénales biologiques et/ou morphologiques et/ou histologiques

6 Prérequis pour une prise en charge optimisée de l IRC Classification des Maladies Rénales Chroniques en stades selon le DFG Etablissement des recommandations pour chaque stade des MRC Détermination fiable du Débit de Filtration Glomérulaire

7 Optimal Clinical Plan for CKD patients Vascular Access Initiation of Specialized Follow-up Slowering Progression PR Preventing CVD PA IEC ou ARA HbA 1C Planification of ESRD substitution (Dialysis or Transplantation) TR waiting list Dialysis Initiation GFR ESA Acidosis correction HBV immunization Calcitriol substitution, Phosphate chelation Laville M, World Kidney Day 2007, French Ministry of Health

8 Prérequis pour une prise en charge optimisée de l IRC Classification des Maladies Rénales Chroniques en stades selon le DFG Etablissement des recommandations pour chaque stade des MRC Détermination fiable du Débit de Filtration Glomérulaire: DFG= Clairance de x = Ux (mmol/ml X V (ml/mn) P x (mmol/ml)

9 Quelle expression pour la fonction rénale? le débit de filtration glomérulaire (DFG) La mesure du DFG est le GOLD STANDART Elle utilise un traceur exogène*: Clairance de l inuline du 125I-iothalamate de l iothalamate froid de l 51Cr-EDTA Mais elle exige un laboratoire d explorations fonctionnelles spécialisé, accapare pendant plusieurs heures un personnel qualifié, exige de nombreux prélèvements de sang et des dosages onéreux pour certains traceurs. Elle ne peut être réalisée en routine * élimination seulement par filtration glomérulaire, sans sécrétion ni réabsorption tubulaire

10 L estimation du DFG à partir d un traceur endogène (taux sérique constant et élimination seulement par filtration glomérulaire, sans sécrétion ni réabsorption tubulaire) L urée sanguine: son taux sérique dépend de l hydratation et des apports protidiques La clairance de l urée: elle dépend de nombreux facteurs dont sa réabsorption tubulaire; trop difficile à interpréter; abandonnée dans les années 60 La créatinine sérique La clairance de la créatinine mesurée L estimation de la clairance de la créatinine par la formule de Cockcroft L estimation du DFG à partir de la créatinine par les formules MDRD CKD-EPI La Cystatine C

11 Quel DFG pour une créatininémie à 80 µmol/l? La créatinine est un marqueur imprécis du DFG: 37% des IRC ne sont pas dépistées IP[DFG]95% chez les < 65 ans IP[DFG]95% chez les > 65 ans Froissart, Rev Prat, 55: 2223, 2005

12 Clairance de la créatinine (24hr) : dispersée. La clairance de la créatinine surestime le DFG et place plus de 30% des IRC parmi les fonctions rénales normales

13 Pourquoi la créatinine est-elle un mauvais marqueur du DFG? Sa production dépend: du volume des masses musculaires, de l âge, la race, le sexe des apports en viande cuite Son excrétion comporte: une sécrétion tubulaire qui assure 10 à plus de 50% de l excrétion urinaire selon le DF Sa sécrétion tubulaire est inhibée par le triméthoprime, la cimétidine, l amiodarone, la dronédarone, les fibrates La mesure de la clairance urinaire de la créatinine est tributaire des aléas d un recueil complet des urines de 24 heures: elle doit être abandonnée

14 Formules pour l estimation du DFG (validées sur des populations nord-américaines) (140 - Age) x Weight P Cr Formules MDRD** complète(1) ou abrégée(2) egfr (ml/mn/1.73m²)= (1) 170 X [P Creatinine] X [age] X [0.762 if female]x[1.180 if black]x [BUN] -1,154 X [Alb] (2) 175 x[p Creatinine(umol/L) x ] x Age(years) - 0,203 (x if female) (x if black) *Cockroft DW et al.nephron 16:31-41, **Levey A.S et al. Ann. Intern. Med. 139: , 2003

15 Modélisation Cockcroft- Gault et MDRD simplifiée en fonction de l âge Données : Age variable Créatininémie : 80 µm Poids : 70 kg Taille : 1.75 m Sexe : masculin Caucasien Froissart, Rev Prat, 55: 2223, 2005

16 Clairance estimée par Cockcroft v.s. DFG mesuré (n: 2095 pts.) Froissart, J Am Soc Nephrol, 16: 763, 2005 Bland and Altman plot

17 Clairance estimée par MDRD v.s. DFG mesuré (n: 2095 pts.) Froissart, J Am Soc Nephrol, 16: 763, 2005 Bland and Altman plot

18 Bias depending on age and gender Froissart, J Am Soc Nephrol, 16: 763, 2005

19 Bias depending on age, gender and level of GFR Froissart, J Am Soc Nephrol, 16: 763, 2005

20 Bias depending on BMI classes Froissart, J Am Soc Nephrol, 16: 763, 2005

21 Erreur de classement des MRC par Cockcroft

22 Erreur de classement des MRC par MDRD

23 Les formules de Cockcroft et du MDRD sous-estiment les DFG>100 ml/mn Rossing P et al. Diabetes Care 29: , 2006

24 La formule CKD-EPI fournit une estimation plus précise du DFG que la formule MDRD Levey A.S. Ann. Intern. Med.150: , 2009

25 Situations dans lesquelles le DFG doit être mesuré avec un traceur exogène Grand âge, gigantisme et nanisme Grossesse Dénutrition grave et obésité Myopathies Paraplégie et tétraplégie Régime végétarien Variations rapides de la fonction rénale Avant administration de toxiques médicamenteux à élimination rénale Avant don d un rein Recherche clinique

26 Mais rien ne sert de mettre au point des formules d estimation du DFG si le dosage de la créatinine n est pas standardisé! Dans certains CHU la différence entre la créatinine dosée par le laboratoire de biochimie et celle dosée par le laboratoire des explorations fonctionnelles peut atteindre 20%

27 Comparaison de différentes techniques de dosage de la créatininémie sur un même échantillon plasmatique (*) Technique ABX Bayer Beckman Biomérieux Konelab Roche Integra NC Roche Integra C Créatininémie (µmol/l * Contrôle de Qualité ProBioQual - semaine du 15/03/04

28 Nécessité de la calibration Décalage systématique interlaboratoire de 2,3 mg/l (20 µmol/l) Denver (NHANES III) Cleveland CF (MDRD) Coresh, Am J Kidney Dis 39:920, 2002

29 Vers une standardisation

30 Créatinine Cystatine C Dépend des masses musculaires, de l âge, de la race et du sexe, des apports en viande Filtrée par le glomérule Sécrétée par les tubes Dosage chimique non standardisé Indépendante de l âge, du sexe, de l alimentation et du poids (?) Filtrée par le glomérule (13359 D) Catabolisée et non secrétée par le tube Dosage par Elisa

31 Corrélation Clairance du 51Cr EDTA avec 1/cystatine C 1/ créatinine La cystatine C est mieux corrélée au DFG que la créatinine (Diabète de type II) Mussap et al, Kidney Int 61: ,2002

32 Diabète type II Perkins, B. A. et al. J Am Soc Nephrol 2005;16:

33 Conclusions La créatinine est encore le meilleur témoin des variations de la fonction rénale chez un même patient, mais ne permet pas d estimer celle-ci ni de dépister les insuffisances rénales à un stade précoce Le DFG est mieux estimé par la formule du MDRD ou CKD-EPI (calculateur sur GOOGLE) que par celle de Cockcroft Mais le DFG estimé doit être interprété pour chaque patient en fonction du contexte clinique, biologique et morphologique Le dosage de la créatinine doit être calibré La mesure du DFG par traceur exogène reste le «gold standart»

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35 Clairance estimée par MDRD v.s. DFG mesuré (n: 2095 pts.) Froissart, J Am Soc Nephrol, 16: 763, 2005

36 La cystatine C est le marqueur le plus sensible et le plus spécifique d IRC? (Diabète de type II) Mussap et al, Kidney Int 61: ,2002

37 DFG estimé par la Cystatine C dans différentes situations cliniques Rule AD et al. Kidney Int 69: , 2006

38 DFG estimé par la Cystatine C dans différentes situations cliniques: propositions de formules Reins propres: -1.3 DFG= 66.8X(cystatin C) ou = 273X(S. créatinine) X âge X ( si femme) Reins greffés DFG= 76.6X(cystatine C) 1.16 Formule composite: DFG= [(DFG cystatine)x(dfg créatinine)] 0.5 Rule AD et al. Kidney Int 69: , 2006

39 Amélioration de l estimation du DFG par la combinaison Créatinine-Cystatine Ma Y-C et al. Kidney Int. 72: , 2007

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42 24hr Creatinine clearance : dispersée.

43 Bland and Altman plot