Mise a jour des médicaments cardiovasculaires. Dr. Roland Sabbagh Hôpital Montfort

Transcription

1 Mise a jour des médicaments cardiovasculaires Dr. Roland Sabbagh Hôpital Montfort

2 Objectifs Réviser les mécanismes d action des nouveaux médicaments cardiovasculaires Evolocumab et le métabolisme de cholestérol Inhibiteurs de Neprilysin pour l insuffisance cardiaque Inhibiteurs du nœud sinusale pour l insuffisance cardiaque

3 Inhibiteurs de PCSK9

4 La réduction du taux de C-LDL est associée à une diminution proportionnelle du taux d événements CV 50 % Diminution proportionnelle du taux d événements (E-T) 40 % 30 % 20 % 10 % 0 % 0,5 1,0 1,5 2,0-10 % E-T = erreur-type Réduction du taux de cholestérol LDL (mmol/l) 1. Cholesterol Treatment Trialists Collaboration. Lancet. 2005;366: Cholesterol Treatment Trialists Collaboration. Lancet. 2010;376: Cannon CP, chercheurs de l étude IMPROVE-IT. N Engl J Med. 2015;372(25):

5 Le traitement par les statines abaisse le taux de C-LDL. Toutefois, même un traitement par une statine à dose maximale ne suffit pas chez certains patients 0 % 10 % 20 % 30 % 40 % 50 % 60 % Rosuvastatine 10 5 mg 20 mg 10 mg 20 mg 40 mg Atorvastatine 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg Simvastatine 10 mg 20 mg 40 mg Pravastatine 10 mg 20 mg 40 mg Lovastatine 20 mg 40 mg 80 mg Le fait de doubler la dose de statine n entraîne qu une réduction de 6 % du taux de C- LDL Fluvastatine 20 mg 40 mg * Selon les monographies canadiennes des différents produits 1. Monographie de Crestor (rosuvastatine). AstraZeneca. 1 er mai Monographie de Lipitor (atorvastatine). Pfizer. 4 sept Monographie de Pravachol (pravastatine). Bristol-Myers Squibb Canada. 11 janv Monographie de Mevacor (lovastatine). Merck. 24 juillet Monographie de Zocor (simvastatine). Merck. 6 juin Monographie de Lescol (fluvastatine). Novartis. 27 sept D après Jones P, et al. pour les chercheurs de l étude CURVES. Am J Cardiol 1998;81:

6 Les taux cibles ont changé dans le monde en raison de données cliniques confirmant les bienfaits d un taux de C-LDL plus faible ESSAIS CLÉS HPS ASCOT PROVE-IT TIMI 22 TNT CTTC CTTC (14 essais) CTTC (27 essais) JUPITER LIGNES DIRECTRICES CANADIENNES SCC < 2,5 mmol/l et CT/C-HDL < 4,0 SCC < 2 mmol/l ou réduction de 50 % SCC < 2 mmol/l ou réduction de 50 % SCC < 2 mmol/l ou réduction de 50 % LIGNES DIRECTRICES AMÉRICAINES NCEP ATP III, AHA/ACC 2,6 mmol/l LIGNES DIRECTRICES EUROPÉENNES SEC 2 e groupe de travail 2,6 mmol/l NCEP ATP III révision AHA/ACC 2,6 mmol/l 2,6 mmol/l 1,8 mmol/l 1,8 mmol/l optionnel optionnel SEC 3 e groupe de travail 2,6 mmol/l (2,1 mmol/l si possible) AHA/ACC 2,6 mmol/l 1,8 mmol/l optionnel SEC 4 e groupe de travail 1,8 mmol/l ou réduction de 50 % AHA/ACC Sources : clinicaltrials.gov; Société canadienne de cardiologie (ccs.ca); National Cholesterol Education Program des É.-U. (nhlbi.nih.gov); Société européenne de cardiologie (escardio.org).

7 Atteinte du taux cible : des essais cliniques sur les statines administrées en prévention primaire et secondaire ont mené à la détermination de cibles de C-LDL Taux de coronaropathie, % ,3 JUP-T Ces essais ont montré qu une réduction des taux de C-LDL est associée à une diminution plus importante des coronaropathies DIABETES 1 O PREVENTION CARDS-T Ascot-T Care-T HPS-T TNT-80 TNT-10 PROS-T JUP-P Lipid-T AFCAPS-T 4S-T HPS-P Care-P AFCAPS-P Ascot-P Lipid-P PROS-P WPS-T WPS-P 1,8 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0 5,4 C-LDL, mmol/l 4S-P Prévention secondaire Prévention primaire * Les taux d événements notés dans les essais HPS, CARE et LIPID comprenaient les décès par coronaropathie et les IM non mortels. Les taux d événements notés dans les études 4S et TNT comprenaient également les cas de réanimation après un arrêt cardiaque. Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration. Lancet. 2010;376: ; Cannon CP, et al. J Am Coll Cardiol. 2006;48(3):438-45; Anderson TJ, Grégoire J, et al. Can J Cardiol. 2014;30(4):377-80; D après Gotto A Jr, Opie LH. Drugs for the Heart, 7 e éd., Philadelphie, Elsevier Saunders, 2009:353.

8 Bon nombre de Canadiens exposés à un risque élevé et traités par une statine n atteignent pas le taux de C-LDL recommandé dans les lignes directrices 45 % des patients canadiens exposés à un risque élevé n atteignent PAS le taux cible de C-LDL 1* ( 2 mmol/l) 88 % des patients ont reçu une statine «puissante» à une dose sous-optimale 14 % des patients ont reçu un hypolipidémiant additionnel 43 % des patients canadiens diabétiques n atteignent PAS le taux cible de C-LDL 2 ( 2 mmol/l) 82 % des patients ont reçu un hypolipidémiant * Risque élevé = coronaropathie, artériopathie périphérique, maladie cérébrovasculaire, diabète ou score de risque de Framingham sur 10 ans 20 %. Étude DYSIS 2436 patients, 1913 patients exposés à un risque élevé N = Goodman SG, et al., au nom des chercheurs canadiens de l étude DYSIS. Can J Cardiol. 2010;26(9):e330-e Leiter LD, et al. Can J Diabetes. 2013;37:82-89.

9 L étude TNT montre que le risque résiduel persiste malgré la réduction du taux de LDL chez les patients ayant subi un IM Proportion de patients manifestant un événement CV majeur 0,14 0,12 0,10 0,08 0,06 0,04 0,02 0 RRI = 0,78 (IC à 95 %, de 0,69 à 0,89) RRR = 22 % p = 0, Atorvastatine à 10 mg Taux moyen de C-LDL : 2,6 mmol/l Atorvastatine à 80 mg Taux moyen de C-LDL : 2,0 mmol/l Risque résiduel IC = intervalle de confiance; RRI = rapport des risques instantanés; RRR = réduction du risque relatif LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352: Durée (Années)

10 Le risque résiduel persiste après un traitement par une statine, sans égard à la population de patients Pourcentage d événements* après 2 ans Essai PROVE-IT TIMI 22 1 Population atteinte d un syndrome coronarien aigu 26,3 Taux médian de C-LDL atteint : 2,5 mmol/l Prise en charge moins intensive du taux de C-LDL (n = 2063) Réduction du risque de 16 % 22,4 Taux médian de C-LDL atteint : 1,6 mmol/l Prise en charge plus intensive du taux de C-LDL (n = 2099) Risque résiduel Pourcentage d événements après 5 ans Essai TNT 2 Population atteinte d une coronaropathie stable 10,9 Prise en charge moins intensive du taux de C-LDL (n = 5006) Réduction du risque de 22 % 8,7 Prise en charge plus intensive du taux de C-LDL (n = 4995) Risque résiduel * Décès, IM, angine instable dictant l hospitalisation, revascularisation (> 30 jours), AVC Décès associé à la coronaropathie, IM non associé à une intervention, réanimation après un arrêt cardiaque, AVC 1. D après Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350: D après LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005;352:

11 Réduction du taux de C-LDL (%) Les options thérapeutiques actuelles ne permettent pas à de nombreux patients exposés à un risque élevé d atteindre leur taux cible de C-LDL Années 1970 Niacine -20 % CAB Années 1980 Fibrates -20 % -10 % Statines de 1 re gén. -40 % Années 1990 Statines de 2 e gén. -60 % Années 2000 Ézétimibe -20 % Années 2010 IMPROVE-IT -20 % PCSK9i réduction additionnelle à celle de la statine -80 * Lignes directrices modifiées CAB = chélateur des acides biliaires Clofibrate and niacin in coronary heart disease. JAMA. 1975;231(4): ; The Lipid Research Clinics Coronary Primary Prevention Trial results. JAMA 1984;251(3):351-64; Frick MH, et al. N Engl J Med. 1987; 317: ; National Institute for Health and Clinical Excellence. Londres: National Institute for Health and Clinical Excellence, 2007; Vaughan, Carl J, et al. Circulation. 2004; 110: ; Cannon CP, chercheurs de l étude IMPROVE-IT. N Engl J Med. 2015;372(25):

12 Éxiste t-il un alternatif ou même un ajout au statines

13 on5nq4qfn/gamevo% e %20MOA%20Video%20%28No% 20Icons%29%20S03.mov?dl=0

14 Influence des statines sur le métabolisme du C-LDL ainsi que sur l expression du R-LDL et de la PCSK9 Acétyl-CoA + acétoacétyl-coa HMG-CoA réductase STATINE Sécrétion de la PCSK9 Plasma HMG-CoA LDL Biosynthèse intracellulaire du cholestérol R-LDL LDL à la surface de la cellule PCSK9 Teneur en cholestérol des hépatocytes Hépatocyte Expression du R-LDL Expression de la PCSK9 Noyau Activation de la SREBP Réticulum endoplasmique (RE)

15 L expression des R-LDL et de la PCSK9 est régulée à la hausse lorsque les taux de cholestérol intracellulaire sont faibles La régulation à la hausse de la PCSK9 augmente la dégradation des R-LDL, ce qui sert de frein moléculaire antirégulatoire à la réduction du taux de C-LDL PCSK9 (mg/ml) * * p < 0,05 vs le début de l étude, le commencement de l administration du placebo et l évaluation 1. Amgen, données internes. 2. Careskey HE, Davis RA, et al. J Lipid Res. 2008;49: Début Placebo Évaluation Début Évaluation Atorvastatine (40 mg) Ce mécanisme pourrait expliquer la limitation de la réduction du taux de C-LDL par les statines et le fait que de doubler la dose n entraîne qu une réduction additionnelle de 6 %

16 3 PCSK9 inhibiteurs éxiste presentement Evolocumab (Repatha) Alirocumab* Bococizumab* * Actuellement pas approuvé par Santé Canada

17 Les mutations de perte de fonction dans la PCSK9 sont associées à un plus faible taux sérique de C-LDL et à une fréquence moindre de coronaropathie Taux moyen de C-LDL (mmol/l) Taux de C-LDL 3,6 Absence de mutation de la PCSK9 N = 3278 PCSK9 142X ou PCSK9 679X Cohen JC, et al. N Engl J Med. 2006;354: p < 0,0001 2,6 Mutation de la PCSK9 N = 85 Coronaropathie (%) Fréquence de maladie cardiovasculaire 9,7 % Absence de mutation de la PCSK9 p = 0,008 pour la réduction rapport des risques instantanés, 0,11 IC à 95 %, de 0,02 à 0,81 p = 0,03 1,2 % Mutation de la PCSK9 PCSK9 142X ou PCSK9 679X L exposition à vie à de faibles taux de C-LDL se traduit par une réduction considérable des taux d événements CV

18 En présence de la PCSK9, le R-LDL est dégradé et ne revient pas à la surface cellulaire Le C-LDL sérique se lie aux récepteurs des LDL. À la suite de cette internalisation, la LDL se dégrade et le récepteur est recyclé LDL LDL PCSK9 Plasma R-LDL R-LDL Endocytose Hépatocyte Endocytose Endosome Autoclivage de PCSK9 Recyclage du R-LDL Endosome Dégradation de LDL Dégradation par PCSK9, LDL et R-LDL Noyau Réticulum endoplasmique (RE) Appareil de Golgi 2013 Amgen Canada Inc. Tous droits réservés Qian YW, et al. J Lipid Res 2007;48: Horton JD, et al. J Lipid Res 2009;50(suppl):S172-S177.

19 L inhibition de la PCSK9 inhibe la dégradation intracellulaire du R-LDL L anticorps monoclonal se lie à la PCSK9 et inhibe la liaison au récepteur des LDL LDL Anticorps monoclonal anti-pcsk9 Plasma Recyclage du R-LDL Endocytose R-LDL Hépatocyte Endosome Autoclivage de la PCSK9 Lysosome Dégradation des LDL Noyau Réticulum endoplasmique (RE) Appareil de Golgi 2013 Amgen Canada Inc. Tous droits réservés. Qian YW, et al. J Lipid Res 2007;48: Horton JD, et al. J Lipid Res 2009;50(suppl):S172-S177.

20 Essais clinique de longue durée en cours portant sur les inhibiteurs de la PCSK9 Évolocumab Études OSLER 1 et 2 (N = 4465) Études ouvertes de prolongation de 12 études de phases 2 et 3 (y compris les études portant sur l HFhé, l intolérance aux statines, le traitement de l hypercholestérolémie ± traitement de fond) Répartition aléatoire entre les groupes évo à 140 mg une fois toutes les 2 semaines et évo à 420 mg une fois tous les mois. Tous les patients recevaient le Tx de référence. En cours, durée maximale de 5 ans Alirocumab Étude ODYSSEY Long Term (N = 2338) Étude au long cours, patients répartis de façon aléatoire pour recevoir de l alirocumab à raison de 150 mg toutes les 2 semaines ou un placebo Patients : HFhé ± coronaropathie ou risque équivalent de coronaropathie Hypercholestérolémie + coronaropathie ou risque équivalent de coronaropathie et taux de C-LDL > 1,8 mmol/l HFhé = hypercholestérolémie familiale hétérozygote Sabatine MS, et al. N Engl J Med. 2015;372(16):1500-9; Robinson J, et al. N Engl J Med. 2015;372(16): ; ClinicalTrials.gov.

21 Taux de C-LDL médian (mmol/l) Étude OSLER : l association de l évolocumab et du traitement de référence a procuré une réduction du taux de C-LDL de 61 % par rapport au traitement de référence à la 12 e semaine 3, , , ,1 80 1,6 60 1,0 40 0,52 20 Évolocumab et traitement de référence Traitement de référence seulement Réduction de 61 % (IC à 95 % %), p < 0,0001 Réduction absolue : 1,9 mmol/l 3,1 mmol/l 1,2 mmol/l 0 0 Début 4 semaines 12 semaines 24 semaines 36 semaines 48 semaines (étude principale) (OSLER) N = 4465 N = 1258 N = 4259 N = 4204 N = 1243 N = 3727 Sabatine MS, et al. N Engl J Med. 2015;372(16):

22 Étude OSLER : réduction du taux d événements CV chez les patients recevant l évolocumab analyse prédéterminée* 3 Critère d évaluation combiné : décès, IM, AI hospitalisation Revascularisation coronarienne, AVC, AIT ou insuffisance cardiaque congestive hospitalisation Fréquence cumulative (%) 2 1 RRI 0,47 IC à 95 % 0,28-0,78 p = 0,003 Évolocumab et traitement de référence (N = 2976) Traitement de référence seulement (N = 1489) 2,18 % RRR de 53 % 0,95 % Jours écoulés depuis la répartition aléatoire AI = angine instable; AIT = accident ischémique transitoire; RR = risque relatif *Analyse exploratoire prédéterminée des événements cardiovasculaires positivement établis dans le cadre des études de prolongation ouvertes OSLER 1 et 2. Sabatine MS, et al. N Engl J Med. 2015;372(16):

23 Études en cours portant sur les RÉSULTATS CLINIQUES obtenus avec des inhibiteurs de la PCSK9 Évolocumab Étude FOURIER Étude sur les résultats cliniques (5 ans), N = Critères d admission : prévention secondaire chez des patients exposés à un risque élevé présentant un taux de C-LDL 1,8 mmol/l ou de C non-hdl 2,6 mmol/l Évolocumab à raison de 140 mg toutes les 2 semaines ou de 420 mg tous les mois + traitement hypolipidémiant optimal Paramètre d évaluation principal : temps écoulé avant un décès attribuable à une cause CV, un IM, une hospitalisation pour cause d angine instable, un AVC ou une revascularisation coronarienne Alirocumab Étude ODYSSEY Outcomes Étude sur les résultats cliniques (64 mois), N = Critères d admission : hospitalisation en raison d un SCA dans les 12 derniers mois Taux de C-LDL 1,8mmol/L Alirocumab à raison de 75 mg toutes les 2 semaines, augmentation de la dose jusqu à 150 mg toutes les 2 semaines au besoin Paramètre d évaluation principal : temps écoulé avant un décès attribuable à une coronaropathie, un IM non fatal, un accident ischémique cérébral fatal ou non, ou une angine instable dictant une hospitalisation SCA : syndrome coronarien aigu; CV : cardiovasculaire; IM : infarctus du myocarde Site ClinicalTrials.gov, consulté le 31août 2015; Swartz GG, et al. Am Heart J. 2014;168(5):682-9.

24 Les données sur les inhibiteurs de la PCSK9 démontrent une réduction additionnelle du taux de C-LDL et un effet sur les événements CV Réduction du taux de C-LDL : Les inhibiteurs de la PCSK9 entraînent une réduction additionnelle du taux de C-LDL de 50 à 60 % lorsqu ils sont ajoutés à une statine Innocuité des inhibiteurs de la PCSK9 : Aucun signal relatif à l innocuité à ce jour Innocuité d un très faible taux de C-LDL : Peu de données, sinon aucune, montrent qu un très faible taux de C-LDL peut être préoccupant (hérédité, données sur les statines et sur les ipcsk9) Risque CV : Selon les premières données sur les résultats cliniques, les inhibiteurs de la PCSK9 seraient associés à une réduction des événements CV Stein EA, Raal FJ. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2014;28(3):

25 L insuffisance cardiaque

26 Dans le cas de l insuffisance cardiaque (IC), il existe un déséquilibre de nature neuro-hormonale Réponse physiologique bénéfique Lésion Réponse physiopathologique Peptides natriurétiques (PN) Système des PN SRAA Angiotensine II (Ang II) Néprilysine Vasodilatation tension artérielle tonus sympathique taux d aldostérone Natriurèse Diurèse Effets antifibrotiques Fragments inactifs Symptômes de l IC / Évolution Déséquilibre de nature neuro-hormonale dans l IC Récepteur AT 1 Vasoconstriction tension artérielle tonus sympathique aldostérone sodium Fibrose Levin et al. N Engl J Med 1998;339;321 8; Schrier et al. Kidney Int 2000;57: Nathisuwan, Talbert. Pharmacotherapy 2002;22:27 42.

27 Systèmes neurohumoraux en insuffisance cardiaque SNS Système des peptides natriurétiques Épinéphrine Noradrénaline Vasoconstriction Activité du SRAA Vasopressine Fréquence cardiaque Contractilité Récepteurs α 1, β 1, β 2 β- bloquants RPN Vasodilatation Tension artérielle Tonus sympathique Natriurèse/diurèse Vasopressine Aldostérone Fibrose Hypertrophie Peptides natriurétiques (PN) SRAA Ang II AT 1 R Vasoconstriction Tension artérielle Tonus sympathique Aldostérone Hypertrophie Fibrose Inhibiteurs du SRAA (IECA, ARA, récepteur de minéralocorticoïde) Les effets cardiovasculaires et rénaux du système des peptides natriurétiques s opposent à ceux du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) 1. McMurray et al. Eur Heart J 2012;33: Références de la figure : Levin et al. N Engl J Med 1998;339:321 8; Nathisuwan & Talbert. Pharmacotherapy 2002;22:27 42; Kemp & Conte. Cardiovascular Pathology 2012; ; Schrier & Abraham. N Engl J Med 2009;341:577 85;

28 Mécanisme d action du sacubitril/valsartan (LCZ696) Rehausser le système des peptides natriurétiques Sacubitril LCZ696 Valsartan Inhiber le SRAA Fragments de PN inactifs ANP/CNP ANP BNP CNP ANP/CNP/ BNP Ang II Néprilysine Récepteur A des PN Récepteur B des PN GTP GTP GMP cyclique Récepteur C des PN Internalisation Peptides inactifs Recyclage du récepteur Récepteur AT 1 Expression génique; protéosynthèse; prolifération cellulaire Cascades de signalisation Vasodilatation Fibrose cardiaque/hypertrophie Natriurèse/diurèse Vasoconstriction Fibrose cardiaque/hypertrophie Rétention sodique/d eau Levin et al. New Engl J Med 1998;339;321 8; Gardner et al. Hypertension 2007;49:419 26; Molkentin. J Clin Invest 2003;111: ; Nishikimi et al. Cardiovasc Res 2006;69:318 28; Guo et al. Cell Res 2001;11:165 80; Von Lueder et al. Circ Heart Fail 2013;6: ; Yin et al. Int J Biochem Cell 2003;35:780 3; Mehta and Griendling. Am J Physiol Cell Physiol 2007;292:C82 97; Langenickel & Dole. Drug Discov Today: Ther Strateg 2012;9:e131 9.

29 PARADIGM-HF : Méthodologie Période de rodage active à simple insu Répartition aléatoire n = 8442 Période de traitement à double insu LCZ mg BID Énalapril 10 mg BID.* LCZ mg BID. LCZ mg BID. Énalapril 10 mg BID 2 semaines 1-2 semaines 2-4 semaines Suivi médian de 27 mois En plus du traitement standard de l IC à FE réduite (à l exclusion des IECA et des ARA)

30 Principal critère d évaluation: Décès attribuable à une cause CV ou première hospitalisation en raison d une IC 1,0 NNT : 21 patients RRI : 20 % en faveur de LCZ696 Probabilité cumulative 0,6 0,4 0,2 Énalapril LCZ696 RRI = 0,80 (IC à 95 % : 0,73 0,87) p < 0, Jours écoulés depuis répartition aléatoire Nbre à risque LCZ Énalapril Le nombre de patients à traiter pour prévenir un événement important a été évalué au cours de la période de l essai NNT=patients à traiter pour sauver 1 événement ou «number neaded to treat»; RRI=risque relatif instantané ou «hazard ratio» McMurray et al. N Engl J Med 2014;371 (11):

31 Éléments du critère d évaluation principal : Décès attribuable à une cause CV Probabilité cumulative 1,0 0,6 0,4 0,2 Énalapril LCZ696 RRI = 0,80 (IC à 95 % : 0,71 0,89) p < 0,001 NNT: 32 patients RRI : 20 % en faveur de LCZ Jours écoulés depuis répartition aléatoire Nbre à risque LCZ Énalapril Le nombre de patients à traiter pour prévenir un décès attribuable à une cause CV a été évalué sur la période de l essai NNT=patients à traiter pour sauver 1 événement ou «number neaded to treat»; RRI=risque relatif instantané ou «hazard ratio» McMurray et al. N Engl J Med 2014;371 (11):

32 Effets indésirables ayant entraîné l abandon permanent du traitement à l étude Patients ayant interrompu leur traitement (%) 15 p = 0, ,7 12,3 Tout effet indésirable LCZ696 (n = 4187) Énalapril (n = 4212) p = 0,38 p = 0,002 1,4 p = 0,56 0,9 0,7 0,7 0,3 0,4 Hypotension Insuffisance rénale Hyperkaliémie McMurray et al. N Engl J Med 2014;371 (11):

33 L insuffisance cardiaque

34 La frequence du coeur (IC) a un impacte prognostic envers la mortalité?

35 Ivabradine

36 Protocole de l étude SHIFT une insuffisance cardiaque chronique symptomatique (stades II à IV NYHA) stabilisée depuis au moins 4 semaines un traitement jugé optimal et non modifié depuis au moins 4 semaines, une hospitalisation pour une aggravation de l insuffisance cardiaque lors des 12 derniers mois, une FEVG <35 % documentée lors des 3 mois précédents, un rythme sinusal avec une fréquence cardiaque égale ou supérieure à 70 bpm.

37 Effet sur la fréquence cardiaque

38 Ivabradine (Étude SHIFT)

39 Merci!!!

40 Taux de C-LDL moyen calculé (mmol/l) 3,60 3,00 2,40 1,80 1,20 0,60 0,00 Étude ODYSSEY Long-Term : L alirocumab a permis de réduire de 62 % le taux de C-LDL par rapport au placebo à la 24 e semaine 3,08 mmol/l 3,17 mmol/l 0,8 % 1,25 mmol/l -61,0 % Traitement par l alirocumab + statine à la dose maximale tolérée ± autre hypolipidémiant Traitement par un placebo + statine à la dose maximale tolérée ± autre hypolipidémiant N bre de patients pour lesquels des données étaient disponibles Placebo Alirocumab Réduction de 62 %, p < 0,001 Réduction absolue : 1,2 mmol/l Semaine ,6 % 1,50 mmol/l -52,4 % Robinson J, et al. N Engl J Med. 2015;372(16):

41 Étude ODYSSEY Long Term : réduction du taux d événements CV chez les patients recevant l alirocumab analyse a posteriori 0,06 Estimations de Kaplan-Meier du délai avant le 1 er événement CV majeur confirmé* Probabilité cumulative d événements 0,05 0,04 0,03 0,02 0,01 Analyse de l innocuité Analyse selon le modèle de Cox RRI : 0,46 IC à 95 % : de 0,26 à 0,82 p < 0,01 Alirocumab + dose max. tolérée de statine ± autre hypolipidémiant (150 mg toutes les 2 sem.) Placebo + dose max. tolérée de statine ± autre hypolipidémiant RRR de 54 % 0,00 Nombre à risque Placebo Alirocumab Semaines * Événements CV majeurs d après le paramètre d évaluation principal de l étude ODYSSEY OUTCOMES : décès attribuable à une coronaropathie, IM non fatal, accident ischémique cérébral fatal ou non, angine instable dictant une hospitalisation. 52 semaines pour tous les patients qui ont poursuivi le traitement, incluant 607 patients qui étaient présents à la visite de la 78 e semaine. Robinson J, et al. N Engl J Med. 2015;372(16):

42 La réduction additionnelle du taux de C-LDL obtenue par un traitement d appoint a été associée à des bienfaits limités Traitement d appoint Réduction du taux de C-LDL Autres effets sur les lipides Résultats (ajout à une statine) Effets indésirables 3 Niacine % Fibrates 9, % HDL de 30 % TG de 40 % C-HDL (10-50 %) TG (20-50 %) Aucun bienfait en traitement d appoint à une statine 7,8 Aucun bienfait en traitement d appoint à une statine Bouffées vasomotrices/prurit, effets indésirables GI Effets indésirables GI, myalgie Chélateurs des acides biliaires % Bienfaits limités Effets indésirables GI, myalgie Ézétimibe % IMPROVE-IT Réduction des événements CV de ~ 6,5 % apres 7 ans de Rx 2 IVRS, céphalées AVC = accident vasculaire cérébral; GI = gastro-intestinaux; IM = infarctus du myocarde; IVRS = infection des voies respiratoires supérieures; MCV = maladie cardiovasculaire; SCA = syndrome coronarien aigu Événements CV = décès d origine CV, IM, angine instable nécessitant l hospitalisation, revascularisation coronarienne, AVC; chez les patients présentant un risque élevé de SCA 1. Suchy D, et al. Pharmacol Rep. 2011;63: ; 2. Cannon CP, IMPROVE-IT Investigators. N Engl J Med. 2015;372(25): ; 3. MedlinePlus, NIH USA. Consulté le 30 mai 2014; 4. Ruparelia N, et al. Curr Opin Cardiol. 2011;26:66 70; 5. Cziraky MJ, et al. J Manag Care Pharm. 2008;14(8 Suppl):S3-28; 6. Creider JC, et al. Nat. Rev. Endocrinol. 2012;8: ; 7. AIM-HIGH Investigators. N Engl J Med. 2011;365:2255-6; 8. HPS2-Thrive Collaborative Group. Eur Heart J. 2013;34(17): ; 9. Tenebaum A, Fishman EZ. Cardiovasc Diabetol. 2012;11:125; 10. Moutzouri E, et al. Vasc Health Risk Manag. 2010;6:525-39; 11. Corsini A, et al. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2009;16(1):1-9.