Optimiser le traitement de l Hépatite chronique B JP BRONOWICKI O.NOUEL

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1 Optimiser le traitement de l Hépatite chronique B JP BRONOWICKI O.NOUEL

2 Journées Francophones d Hépato-gastroentérologie et d Oncologie Digestive 2012 CONFLITS D INTÉRÊT JP BRONOWICKI : BMS, Gilead, MSD, Roche,, Olivier NOUEL :aucun conflit d intérêt

3 Objectifs Savoir identifier les patients à traiter et à ne pas traiter Savoir utiliser les antiviraux Connaître les modalités pratiques de surveillance Connaître les situations particulières de mise en route d un traitement (traitement préemptif, grossesse, profession)

4 OBSERVATION 1

5 Mr H.Alain 45 ans Découverte lors d un examen systématique d une positivité de l AgHBs Pas d antécédent Pas de symptômes particuliers Examen clinique normal

6 Mr H.Alain 45 ans Ac anti HBc + Ac anti HBs- AgHBe- ALAT:3xN Charge virale 6 log Fibroscan: 7,9 Kpa

7 Est-ce que ces éléments sont suffisants pour débuter un traitement?

8 Bilan initial aghbe/ac antihbe ADN VHB (LDD: UI/ml) ALAT, ASAT, GGT, PAL, Bilirubine, albumine, Taux de prothrombine (ou INR) NFS AFP Echographie abdominale Co-infection VIH, VHC, VHD Comorbidités Biopsie hépatique si ALAT>N ou ADN>2000 UI/ml Tests non invasifs de fibrose??? EASL 2009

9 Patients aghbs+ ne devant pas être traités Porteurs inactifs aghbe- ALAT normales ADN VHB <2000 UI/ml Échographie normale Immunotolérants aghbe- ALAT normales ADN VHB >10 7 UI/ml Échographie normale Hépatite minime aghbe+/- ALAT < 2N et/ou ADN VHB > 2000 UI/ml Activité < A2 et fibrose < F2 EASL 2009

10 Surveillance du patient non traité 1 ère année ALAT/ 3 mois ADN/ 3 mois Années suivantes ALAT/ 6 mois ADN/ 6 mois EASL 2009

11 Évolution spontanée des hépatites chroniques AgHBe(-) Evolution biologique chez 164 patients non traités pendant 23 (12-36) mois (surveillance mensuelle) Avec pics et normalisation A L A T Sans pics Avec pics mais sans normalisation patients ( 44,5 % ) 59 patients ( 36,0 % ) 32 patients ( 19,5 % ) mois Brunetto MR et al, J Hepatol 2002

12 Fibroscan et VHB Seuils selon la valeur de l ALAT F0 F3 F4 ALT Sen Sp Sen Sp Sen Sp < N > N-5xN Chan H, J Viral Hepat 2009; 16: 36-44

13 Fibroscan et VHB Seuils selon la valeur de l ALAT 18,2 F3F4 F3 11 F2F3 10,5 A adapter au taux de l ALAT 8,1 F2 7,2 F0F1

14 FibroScan et FibroTest Porteurs inactifs vs témoins Porteurs Témoins p Inactifs (n=201) (n=50) FibroScan* 4.9 ± ± 1.2 NS FibroTest* 0.16 ± ± 0.22 NS * mediane

15 FibroScan et FibroTest Porteurs inactifs vs témoins Porteurs Inactifs (n=201) Témoins (n=50) p FibroScan* 4.9 ± ± 1.2 NS Porteurs inactifs Patients VHB actifs p 4,9 (IQR: 4,10 6,37) kpa 7,8 (IQR: 5,4 9) kpa 0,0001 FibroTest* 0.16 ± ± 0.22 NS Porteurs inactifs Patients VHB actifs p * mediane 0,215 (IQR: 0,11 0,38) 0,35 (IQR: 0,29 0,59) 0,0003

16 Indications du traitement ADN VHB> 2000 UI/ml ( copies/ml) Et/ou ALAT>N Et À la biopsie Activité A2 ou Fibrose F2 Cirrhose traitement quelque soit : la charge virale les ALAT

17 Biopsie: A2F2

18 Quel traitement?

19 Peginterféron AgHBe+ ADN <7log 10 /ml ALAT >3N Activité A2 Quel traitement?

20 Quel traitement? Efficacité des traitements chez les AgHBe-

21 Quel traitement? Efficacité des traitements chez les AgHBe- Entecavir ou tenofovir

22 Comment surveiller le patient au cours du traitement?

23 Surveillance ADN à 3 mois puis tous les 3-6 mois AgHBs/6mois ALAT/3mois AgHBe (antihbe)/3-6 mois Créatinine/3mois Phosphore (dès J0) Taux d extraction du phosphore Bandelette urinaire Glycosurie Protéinurie Densité osseuse/2 ans

24 Quand pourra-t-on arrêter les analogues chez ce patient?

25 Peut-on arrêter les traitements par analogues chez les patients VHB AgHBe négatif? Cohorte rétrospective de 32 patients VHB, Ag HBe-, sous analogues depuis 46 mois (médiane) avec un ADN VHB indétectable Pas de lésion histologique sévère % 100 Taux ADN VHB après l arrêt du traitement % 73 % 65 % 55 % 67 % 70 % 78 % ADN VHB détectable ADN VHB < LID (< 300 c/ml) % 35 % 45 % 33 % 30 % 22 % n = Mois 71,8 % des patients rechutent à l arrêt du traitement 28,2 % (9) des patients gardent un ADN VHB indétectable 24 mois après l arrêt Petersen J, AASLD 2011, Abs actualisé

26 OBSERVATION 2

27 Mr T,45 ans Originaire de centrafrique AgHBs connu depuis 10 ans PBH (2002):A2F3 Mis sous ZEFFIX Puis en 2005 sous ZEFFIX +HEPSERA Charge virale nulle

28 FAUT-IL CHANGER D ANALOGUES?

29 OBSERVATION 3

30 Mr H. Paul Porteur inactif du VHB Transaminases normales Charge virale:1254ui/ml PBH (2001) A1F1 Suivi depuis 10 ans/tout est stable

31 Mr H.Paul Découverte d un lymphome de Haut grade Une chimiothérapie est indiquée

32 Doit-on faire un traitement pré-emptif?

33 Qu est-ce que la réactivation? ADN du VHB > 1 log 10 UI/ml ALAT > 3 x valeurs basales Hoofnagle J. Hepatology 2009; 49:S156-S165

34 Qu est ce que la réactivation? ADN-VHB / Prednisolone ALAT semaines 0 Prednisolone (mg/j) ADN-VHB ( 1000 pg/ml) ALAT (UI/L) Liaw YK. J Gastroenterol Hepatol 1998

35 Qui cela concerne-t-il? Hépatite B chronique : Ag HBs +, Ac anti-hbc +, Ac anti-hbe +/-,ADN+/- Risque Hépatite B occulte : Ag HBs -, Ac anti-hbc+; ADN + Hépatite B guérie: Ag HBs-, Ac anti-hbc+;adn- Hépatite B guérie : Ag HBs -, Ac HBc et Ac HBs + (rôle du ccc DNA) 35

36 Réactivation au cours des chimiothérapies

37 Fréquence au cours des chimiothérapies : patients AgHBs + Réactivations Hépatites Décompensations hépatiques Décès dus au foie Fréquence Extrêmes 37 % (156 / 424) 33 % (159 / 476) 13 % (21 / 162) 5 % (27 / 494) % % 5 33 % 0 62 % Loomba et al. Ann Intern Med

38 Rituximab et réactivation virale B 80 LNH Ag HBs - 46 anti-hbc + 34 anti-hbc - 21 R-CHOP 25 CHOP 16 R-CHOP 18 CHOP 5 hépatites par réactivation (23,8 %) 1 décès 4 hépatites : 1 tumorale 1 cardiaque 1 sepsis 1 toxique 4 hépatites : 1 cardiaque 1 sepsis 2? mais sans réactivation VHB 4 hépatites par infiltration tumorale FDR : sexe masculin, rituximab, anti-hbs-, niveau des LDH Yeo W et al, J Clin Oncol

39 Réactivation VHB post-traitement immunosuppresseur ou cytotoxique Etude prospective, non contrôlée, ADN VHB mesuré tous les 3 mois 78 Patients avec anti HBc+ sans AgHBs Maladies Patient s Traitement Réactivatio n ADN VHB Réactivation Hépatite (n) VHB Log (copies/ml) Polyarthrite 65 Méthotrexate Anti TNF 1 (2 %) 4,7 Oui Lymphome malin 17 Rituximab CHOP 3 (18 %) 4,6 3,6 3,1 Oui Non Non Leucémie 8 Transplantation cellules souches 2 (25 %) 4,1 6,6 Non Oui Tamori A, AASLD 2011, Abs actualisé

40 Réactivation au cours des maladies immuno-médiées (MICI )

41 Médicaments pouvant entrainer une réactivation Azathioprine:? Corticoïdes : hémato > maladie immuno-médiée IV > per os Methotrexate Réactivation pendant et à l arrêt du TTT Certains cas fatals (hémato, rhumato) Chevaux JB. Gastroenterol Clin Biol 2009

42 Anti-TNF 15 cas de réactivation sous anti-tnf 6 cas sous anti-tnf TTT préventif par LAM 5 formes sévères 1 aghbs-,antihbc+ 1 antihbs+,antihbc+ 2 décès malgré LAM 1 TH 0 réactivation Infliximab > Etanercept Adalimumab : 0 Shale MJ Aliment Pharmacol Ther 2010

43 Autres pathologies digestives

44 Cancer colorectal traité Pas de cas décrit dans la littérature

45 Traitement Préventif

46 Bénéfice du traitement préventif sur le risque tumoral au cours des chimiothérapies 100 mg lamivudine débutée 1 semaine avant chimio et arrêtée 6 semaines après chimio 60 P=0, N = % 30 LAM non LAM 20 Ictère 2/ /15 7/15 Réactivation Hépatite B Décès 0 7 1/15 Lau GK et al. Gastroenterology 2003

47 Bénéfice du traitement pré-emptif au cours des chimiothérapies Méta-analyse : 11 études ; 220 traités et 400 contrôles RR ARR (prophylaxie/contrôle) de l incidence réactivation VHB -0,46 (-0,61 à -0,31) 87 % mortalité spécifique -0,03 (0,07 à 0,00) 70 % arrêts et retards de la CT Mortalité globale -0,33 (-0,33 à -0,15) 92 % NS Martyak LA et al, Liver International

48 Recommandations EASL Traitement pré-emptif par analogues Surveillance attentive des ALAT et de la sérologie VHB AgHBs + et ADN-VHB + AgHBs + et ADN-VHB AgHBs et Ac anti-hbs et Ac anti-hbc + AgHBs et Ac anti-hbs + et Ac anti-hbc + Risque de réactivation 48

49 En pratique Si possible avant l immuno-dépression : Co-infection VIH ou VHC? Sérologie B : AgHBs, antihbs, antihbc ADN-VHB Sérologie VHD (+ PCR) si AgHBs + Apprécier la gravité de la maladie du foie Transaminases et bilan hépatique Echographie du foie Tests non invasifs? PBH si nécessaire Enquête parmi 285 oncologues Américains sur dépistage VHB avant Chimiothérapie Jamais: 20 % Uniquement si test hépatiques > N: 30% Uniquement si ATCD ou FR: 38% Si VHB +, pas de TTT préventif: 15% Tran TT. Aliment Pharmacol Ther

50 En pratique Si possible avant l immuno-dépression : Co-infection VIH ou VHC? Sérologie B complète ADN-VHB Sérologie VHD (+ PCR) si AgHBs + Apprécier la gravité de la maladie du foie Transaminases et bilan hépatique Echographie du foie Tests non invasifs? PBH si nécessaire 1 Hépatite chronique B Traitement 50

51 En pratique Si possible avant l immuno-dépression : Co-infection VIH ou VHC? Sérologie B complète ADN-VHB Sérologie VHD (+ PCR) si AgHBs + Apprécier la gravité de la maladie du foie Transaminases et bilan hépatique Echographie du foie Tests non invasifs? PBH si nécessaire 2 AgHBs + sans maladie du foie Entécavir ou Ténofovir pendant et 12 mois après immuno-dépression 1 Hépatite chronique B Traitement 51

52 En pratique Si possible avant l immuno-dépression : Co-infection VIH ou VHC? Sérologie B complète ADN-VHB Sérologie VHD (+ PCR) si AgHBs + Apprécier la gravité de la maladie du foie Transaminases et bilan hépatique Echographie du foie Tests non invasifs? PBH si nécessaire 2 Surveillance ALAT, ADN-VHB, (AgHBs) AgHBs + sans maladie du foie Entécavir ou Ténofovir pendant et 12 mois après immuno-dépression 1 3 AgHBs -, Anti-HBs -, Anti-HBc + - ADN VHB + Hépatite chronique B Traitement 52

53 En pratique Si possible avant l immuno-dépression : Co-infection VIH ou VHC? Sérologie B complète ADN-VHB Sérologie VHD (+ PCR) si AgHBs + Apprécier la gravité de la maladie du foie Transaminases et bilan hépatique Echographie du foie Tests non invasifs? PBH si nécessaire 4 Anti-HBs +, Anti-HBc + 2 Surveillance ALAT, ADN-VHB, (AgHBs) AgHBs + sans maladie du foie Entécavir ou Ténofovir pendant et 12 mois après immuno-dépression 1 3 AgHBs -, Anti-HBs -, Anti-HBc + - ADN VHB + Hépatite chronique B Traitement 53

54 En pratique Si possible avant l immuno-dépression : Co-infection VIH ou VHC? Sérologie B complète 5 ADN-VHB Sérologie VHD (+ PCR) si AgHBs + Apprécier la gravité de la maladie du foie Transaminases et bilan hépatique Echographie du foie Tests non invasifs? 4 Anti-HBs +, PBH si nécessaire Anti-HBc + 2 AgHBs - Anti-HBs - Anti-HBc - Vaccin Surveillance ALAT, ADN-VHB, (AgHBs) AgHBs + sans maladie du foie Entécavir ou Ténofovir pendant et 12 mois après immuno-dépression 1 3 AgHBs -, Anti-HBs -, Anti-HBc + - ADN VHB + Hépatite chronique B Traitement 54

55 OBSERVATION 4

56 Mlle S.Yun 25 ans Vietnamienne Au cours d une 1 grossesse, le bilan à 3 mois retrouve un AgHBs +

57 Mlle S.Yun Transa 3XN Charge virale 10 8 Log 10 UI/ml VIH VHC-

58 Risque de transmission verticale de l hépatite B : virémie forte mais aussi facteurs obstétricaux 64 Nankin (Chine), femmes enceintes AgHBs+, AgHBe+ Enfants : HBIG 200 UI J0 et J14 Vaccin 20 µg J1 et J 28 ADN, AgHBs à sem ADN-VHB maternel seul prédicteur indépendant de transmission OR : 8,9 ; IC 95% : 6,7-16,2 Infection de l enfant (%) ,91 Tous patients Infection de l enfant en fonction de la charge virale chez la mère 0 3,02 5,46 < 6 log 6,6-9,9 7,7-9,9 8 ADN VHB (log cp/ml) 9,62 Étude cas-témoin nichée 61 enfants infectés vs 61 indemnes Appariement sur âge, gravidité, parité, titre AgHBe, ADN-VHB, ALAT Hémorragie ante-partum Liquide amniotique teinté Oligohydramnios Facteurs prédictifs obstétricaux Le risque de transmission apparaît pour une virémie UI/ml (6 log c/ml) ; le risque est également augmenté par certaines complications obstétricales Han GR, AASLD 2011, Abs. 170 actualisé

59 Telbivudine et prévention de la transmission materno-infantile du VHB (1) 79 Étude ouverte chinoise randomisée contrôlée (fev 2008 oct 2011) comparant l effet de la telbivudine ou de l absence de traitement sur la transmission materno-infantile du VHB Séro-vaccination systématique à la naissance : Ig antihbs 200 UI à la naissance et à M1 + vaccin 20 μg à la naissance, M1 et M6 Caractéristiques des mères à l inclusion Telbivudine (n = 138) Contrôle (n = 107) p AgHBe positif 100 % 100 % ns ADN du VHB (moy. + DS ; log copies/ml) 7,3 + 0,6 7,3 + 0,9 ns ADN du VHB (mini maxi ; log copies/ml) 6,7-7,9 6,5-8,2 ns ADN du VHB 6 log copies/ml 96 % 93 % ns Xiaowen S, AASLD 2011, Abs actualisé

60 Telbivudine et prévention de la transmission materno-infantile du VHB (2) 80 Caractéristiques des enfants Telbivudine (n = 112) Contrôle (n = 106) p Accouchement spontané 46 % 34 % 0,04 Poids moyen à la naissance (kg) 3,16 3,22 ns AgHBs + à 6 mois 0 32 % < 0,05 Ac antihbs à 6 mois 95 % 59 % < 0,05 Pas de problème rapporté de tolérance de la telbivudine Cette étude ouverte confirme le taux élevé de transmission maternoinfantile du VHB malgré une sérovaccination renforcée chez les mères avec une charge virale VHB élevée Elle suggère un bénéfice de la telbivudine donnée au dernier trimestre de la grossesse sur la transmission du VHB qui devra être confirmé par une étude randomisée Xiaowen S, AASLD 2011, Abs actualisé

61 OBSERVATION 5

62 Docteur S.37 ans Chirurgien orthopédiste Cambodgien Postule au CH de St BRIEUC pour un poste d assistant attaché Carnet de vaccination/ 4 injections d Engerix

63 Docteur S 37 ans Médecine du travail Ac antihbs Négatif ->AgHBs +

64 Docteur S 37 ans Transaminases normales Fibroscan 5,6 Kpa Charge virale:3560 UI/Ml Peut-il opérer?

65

66 Recommandation du HCSPR

67 Mr Z Philippe,46 ans Lourds antécédents VHC+,G1 VHB+,Charge virale 10x5Ui/ml VIH Lymphome traité et Guéri

68 Mr Z Philippe Bithérapie du VHC---- RVP Début d un traitement par ENTECAVIR Charge virale nulle Fibroscan 10,6KPa

69 Mr Z.Philippe Surveillance Charge virale toujours nulle Echo:Adénopathies,Splénomégalie Récidive du lymphome.. Indication d une chimiothérapie par MABTHERA

70 Mr Z Philippe A 3 mois de chimio,réponse tumorale Charge virale nulle A 6 mois,charge virale 235UI/Ml Consultation urgente!

71 Observance et traitement de l hépatite B 114 Étude observationnelle prospective 111 patients AgHBs+, traitements par analogues en mono ou bithérapie ADN du VHB > 1 log/nadir (confirmé 1 3 mois après) Mesure de l observance par auto-questionnaire (= oubli durant les 30 derniers jours) Patients (%) Auto-questionnaire /questionnaire face-face 3,1 7,3 7,3 2,1 16,7 12,5 72,9 78,1 Auto-questionnaire Questionnaire (n = 96) face-face (n = 96) Oubli > 2 doses Oubli 2 doses Oubli 1 dose Oubli 0 dose Observance et réactivation virale (RV) Entre 73 et 80 % des patients ont une observance à 100 % durant 1 an Observance plus élevée si questionnaire administré par un professionnel de santé par rapport à l auto-questionnaire Association probable entre réactivation virale et mauvaise observance Patients avec RV (%) RV RV confirmée 2,2 Observance 100 % 3 questionnaires p = 0,06 Observance < 100 % 1 questionnaire sur 3 Observance < 100 % au moins 2 questionnaires sur 3 AASLD 2010 Chotiyaputta W., États-Unis, Abstract 446 actualisé 5,6 18,8 6,3 n = 46 n = 18 n = 16

72 Points forts L indication du traitement reposera sur la mesure de la charge virale VHB, des transaminases et sur l activité et la fibrose histologique. Le traitement est indiqué chez les patients présentant une charge virale > 2000 UI/mL et/ou une élévation des ALAT et des lésions histologiques modérées ou sévères avec un score d activité A2 ou de fibrose F2. Chez le patient cirrhotique un traitement doit être mis en route indépendamment du niveau des transaminases ou de la charge virale. Le dépistage du VHB doit être réalisé chez tout patient devant recevoir une chimiothérapie ou un traitement immuno-modulateur. Si l aghbs est positif un traitement pré-emptif par analogue doit être mis en route quelque soit la charge virale. Un traitement par tenofovir lors du 3ème trimestre de grossesse pourrait diminuer le risque de transmission viral materno-fœtale, surtout si la mère a une charge virale très élevée.