DRUTI Résistance aux antibiotiques des infections urinaires communautaires, France, 2012.
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- Nicole Caron
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1 DRUTI Résistance aux antibiotiques des infections urinaires communautaires, France, A. Blake et L. Rossignol pour l équipe DRUTI Unité Infections Associées aux Soins et Résistance aux Antibiotiques Département Maladies Infectieuses, Institut de veille sanitaire, Saint-Maurice UMR S 707 Inserm / UPMC, Paris 6 Contexte Infections urinaires (IU) : un motif fréquent de consultation Médiane de 34 consultations/an pour cystites ou cystalgies par omnipraticien Plus de 2 millions de consultations/an en France Principale étiologie : Escherichia coli (70 à 80%) Motif fréquent de prescription antibiotique Participation à la pression de sélection de résistance bactérienne Etudes sur l antibiorésistance des IU : Essentiellement issues de données hospitalières Données de laboratoires de ville disponibles mais non représentatives au niveau national et pouvant inclure des patients institutionnalisés SFMG. Données de consultation pour "cystites et cystalgies" Costelloe C et al. Effect of antibiotic prescribing in primary care on antimicrobial resistance in individual patients: systematic review and metaanalysis. BMJ 2010 Rosenberg M. Pharmacoeconomics of treating uncomplicated urinary tract infections. Int J Antimicrob Agents 1999 Kronenberg A et al. Active surveillance of antibiotic resistance prevalence in urinary tract and skin infections in the outpatient settring. Clin Microbiol Infect
2 Objectif Estimer l incidence des infections urinaires (IU) à E. coli résistants aux antibiotiques chez les femmes consultant en médecine générale en France métropolitaine Intérêt plus particulier pour La résistance aux Fluoroquinolones (FQ) Céphalosporines de 3 e génération (C3G) Les E. coli producteurs de bétalactamase à spectre étendu (BLSE) Les bactéries multi-résistantes (BMR) Identifier les déterminants des IU à entérobactéries résistantes aux antibiotiques chez les femmes consultant pour IU médecine générale en France métropolitaine Magiorakos AP et al. Multidrug-resistant, extensively drug-resistant and pandrug-resistant bacteria: an international expert proposal for interim standard definitions for acquired resistance. Clin Microbiol Infect Mar;18(3): Méthodes Inclusion de femmes consultant un médecin participant pour suspicion d IU en France métropolitaine de janvier 2012 à février 2013 Au moins un symptôme (brûlure/douleur mictionnelle, pollakiurie, et miction impérieuse) depuis 7 jours ou moins ECBU systématique : analyses centralisées au laboratoire d Ambroise Paré (AP-HP) Proportions, moyennes et incidences estimées dans la population en utilisant un plan de sondage à 2 degrés 1 er degré: Médecins du réseau Sentinelles participants, répartis dans toute la France et assimilés à un échantillon aléatoire des médecins en France métropolitaine 2 e degré: Patientes incluses, assimilées à un échantillon aléatoire des patientes éligibles Redressement prévu sur l activité des médecins participants 2
3 Méthodes 2 analyses type cas-témoins : Première : Cas : IU à entérobactéries multi résistantes (Magiorakos, 2012) Témoins : IU à entérobactéries non multi résistantes Deuxième : Cas : IU à entérobactéries résistantes aux fluoroquinolones (FQ) Témoins : IU à entérobactéries non résistantes aux FQ Même analyse uniquement pour Escherichia coli Régression logistique avec et sans plan de sondage Résultats : Population incluse Ensemble des médecins généralistes de France N= er degré du plan de sondage Médecins généralistes inclus dans le réseau de surveillance et participant N=87 2 e degré du plan de sondage Patientes consultant pour suspicion d infection urinaire N=1 610 Patientes éligibles N=1 569 Patientes incluses avec prélèvement urinaire N=538 Patientes non éligibles N= exclusions pour au moins un motif parmi - Refus de participation - Prélèvement non fait - Consultations lors d un jour non compatible - Manque de temps du médecin 25 exclusions pour motif non précisé ECBU positifs N=393 3
4 Résultats : Description des patientes Patientes : 393 (73%) avec un ECBU positif Age moyen : 44,4 ans Origine Française née de parents Français : 91,2% Française née de parents étrangers: 6,5% Étrangère : 2,3% Symptomatologie Brulures mictionnelles : 93,7% Pollakiurie : 91,3% Impériosités mictionnelles : 73,3% Douleurs pelviennes : 42,9% Fièvre : 6,4% Microbiologie : 421 bactéries isolées 366 patientes avec 1 germe isolé (93,1%) 27 patientes avec plus d 1 germe isolé (6,9%) Résultats : Espèces bactériennes Espèces Bactéries isolées (n=421) Effectif dans l'échantillon Proportion estimée dans la population (%) Entérobactéries ,1 Escherichia coli ,7 Proteus mirabilis 16 3,5 Klebsiella pneumoniae 7 1,8 Citrobacter koseri 7 1,6 Klebsiella oxytoca 5 0,8 Enterobacter aerogenes 1 0,2 Enterobacter cloacae 1 0,3 Raoultella planticola 1 0,1 Autres 52 12,9 Staphylococcus saprophyticus 24 5,5 Enterococcus faecalis 15 3,5 Streptococcus agalactiae 7 2 Staphylococcus aureus 3 0,9 Staphyloccus haemolyticus 1 0,5 Pseudomonas aeruginosa 1 0,4 Gardnerella vaginalis 1 0,2 4
5 Résultats : Profil de résistance des E. coli Non-sensibilité quasi-inexistante à Fosfomycine : 0% Nitrofurantoïne : 0,5% Non-sensibilité faible de l acide nalidixique : 5,3% Non-sensibilité des fluoroquinolones : Ofloxacine : 5% Ciprofloxacine : 1,9% Non-sensibilité des céphalosporines de 3 e génération : Céfotaxime : 2,3% Ceftazidime : 2,3% BMR assez élevé : 19,8% Taux d EBLSE faible : 6 EBLSE identifiées sur les 369 entérobactéries isolées soit 1,6% 3 CTX-M-1, 2 CTX-M-14, et 1 CTX-M-15 Résultats : Taux d incidence Pour 100 femmes consultant un médecin généraliste pour suspicion d IU on retrouve Taux d'incidence annuel en /100pa ᵻ IC à 95% IU 74,2 69,6-78,9 IU à entérobactérie 67,9 62,9-72,3 IU à Escherichia coli 62,2 57,1-67,3 IU à Escherichia coli résistant aux FQ 1,7 0,6-2,8 IU à Escherichia coli 1,3 0,3-2,4 résistant aux C3G ᵻ: 1 personne année correspond à 1 femme consultant pour suspicion d'infection urinaire au cours d'une année 5
6 Résultats : Facteurs des risques des EBLSE 6 EBLSE, soit 1,6% des entérobactéries Facteurs de risque associés : Antécédent d hospitalisation < 12 mois (n=2) Notion de voyage < 12 mois (n=3) Antibiothérapie < 3mois (n=4) 11 Analyse univariée des F. de R. IU à Entérobactérie multi-résistantes à au moins trois classes d antibiotique N = 363 EB sensible N=295, n(%) EB résistante N=68, n(%) Odds ratio [IC à 95%] P value test du Chi 2 Odds ratio avec plan de sondage [IC à 95%] P value test de Wald Infection urinaire (IU) antérieure 242 (82) 58 (85) 1,3 [0,62-2,7] 0,55 1,3 [0,48-3,7] 0,59 Antibiothérapie (Atb) 3 derniers mois 55 (19) 20 (29) 1,8 [0,98-3,3] 0,06 1,5 [0,67-3,5] 0,32 Atb dans le foyer 3 derniers mois 39 (13) 17 (25) 2,2 [1,1-4,1] 0,02 2,4 [1,1-5,2] 0,03 Hospitalisation 12 derniers mois 36 (12) 5 (8) 0,58 [0,19-1,4] 0,24 0,39 [0,14-1,0] 0,07 Voyage à l étranger 12 derniers mois 72 (25) 19 (28) 1,2 [0,65-2,1] 0,56 0,79 [0,44-1,4] 0,44 Voyage à l étranger dans des pays à risque élevé de bactéries RATB 12 derniers mois 59 (20) 13 (19) 0,93 [0,46-1,8] 0,83 0,59 [0,33-1,1] 0,08 Hébergement de personne résidant habituellement dans des pays à risque élevé de bactéries RATB 12 derniers mois 7 (2) 5 (7) 3,3 [0,94-10,5] 0,06 5,4 [1,4-20,9] 0,02 Contacts quotidiens avec des animaux 154 (52) 38 (56) 1,2 [0,68-2,0] 0,60 1,3 [0,69-2,4] 0,42 Contacts avec des animaux ayant pris des antibiotiques 17 (6) 7 (10) 1,9 [0,69-4,5] 0,21 3,3 [1,2-9,3] 0,03 Terrain à risque d IU compliquée 27 (9) 3 (5) 0,46 [0,11-1,4] 0,18 0,28 [0,07-1,1] 0,08 4 épisodes d IU / an 23 (8) 5 (7) 0,94 [0,31-2,4] 0,90 0,89 [0,34-2,3] 0,81 Age 65 ans 50 (17) 15 (22) 1,4 [0,71-2,6] 0,33 1,6 [0,73-3,5] 0,25 Consommation de viande crue 3 derniers mois 46 (16) 5 (8) 0,43 [0,15-1,0] 0,06 0,30 [0,09-0,97] 0,05 6
7 Analyse univariée des F. de R. IU à Entérobactéries résistantes aux fluoroquinolones N = 363 EB sensible N=344, n(%) EB résistante N=19, n(%) Odds ratio [IC à 95%] P value test du Chi 2 Odds ratio avec plan de sondage [IC à 95%] P value test de Wald Infection urinaire (IU) antérieure 282 (82) 18 (95) 3,9 [0,78-7,1] 0,11 5,9 [0,7-5,0] 0,11 Antibiothérapie (Atb) 3 derniers mois 67 (20) 8 (42) 3,0 [1,12-7,7] 0,03 1,7 [0,69-4,1] 0,26 Atb dans le foyer 3 derniers mois 53 (16) 3 (16) 1,0 [0,23-3,2] 0,97 0,89 [0,28-2,9] 0,85 Hospitalisation 12 derniers mois 38 (11) 3 (16) 1,6 [0,36-5,1] 0,49 1,3 [0,39-4,3] 0,68 Voyage à l étranger 12 derniers mois 90 (26) 1 (5) 0,16 [0,01-0,77] 0,02 0,10 [0,01-0,84] 0,04 Voyage à l étranger dans des pays à risque élevé de bactéries RATB 12 derniers mois Hébergement de personne résidant habituellement dans des pays à risque élevé de bactéries RATB 12 derniers mois 71 (21) 1 (5) 0,10 [0,01-1,0] 0,06 0,13 [0,02-1,0] 0,06 12 (4) 0 (0) Contacts quotidiens avec des animaux 184 (54) 8 (42) 0,63 [0,24-1,6] 0,33 0,52 [0,19-1,4] 0,21 Contacts avec des animaux ayant pris des antibiotiques 24 (7) 0 (0) Terrain à risque d IU compliquée 29 (9) 1 (6) 0,64 [0,03-3,3] 0,65 0,42 [0,06-3,1] 0,40 4 épisodes d IU / an 25 (7) 3 (16) 2,4 [0,53-7,8] 0,23 2,9 [0,88-9,6] 0,09 Age 65 ans 60 (17) 5 (26) 1,7 [0,53-4,6] 0,35 2,7 [0,82-9,0] 0,11 Consommation de viande crue 3 derniers 49 (14) 2 (11) 0,75 [0,12-2,7] 0,70 0,67 [0,14-3,3] 0,63 Discussion : Forces et limites Forces : Étude des IU exclusivement communautaires Centralisation de l analyse des ECBU assurant l homogénéité des critères d analyse bactériologique Recrutement et plan de sondage à 2 degrés permettant des estimations nationales Limites : Echantillon plus faible qu initialement prévu puissance statistique moins élevée Résultats encore préliminaires dans l attente des données de la CNAMTS 7
8 Conclusion Dans les IU communautaires vraies chez la femme en France métropolitaine : Résistance à Fosfomycine et Nitrofurantoïne très faible (<1%) Résistance aux FQ et C3G faible (2,8% et 2,1%) Proportion d entérobactéries productrices de BLSE faible (1,6%) Proportion de BMR élevée (19,8%) Comparaison aux autres données disponibles Chanoine MH et al, 2013 : 6% de portage digestif chez des sujets adultes consultant en 2011 en médecine préventive à Paris Etienne M, RICAI 2010 : aucune EBLSE retrouvé chez des femmes consultant leur MG pour cystite en Haute Normandie De Mouy D, RICAI 2010 : taux d E. coli BLSE similaire (1,83%), mais résistances à l acide nalidixique (21%) et à la ciprofloxacine plus élevées (15,3%) (AFORCOPI-BIO) Infections à EBLSE en ville : encore rares, une problématique majoritairement hospitalière? Conclusion Résultats attendus : Pression de sélection antibiotique Résultats moins attendus : Hébergement des personnes provenant de pays à risque élevé de bactéries résistantes aux antibiotiques Consommation de viande crue (Soraas, 2013 ; Nicolas-Chanoine, 2012) Lien avec hospitalisation et voyage non retrouvé La pression de sélection des antibiotiques reste le déterminant principal des IU résistantes aux antibiotiques La maitrise de l antibiothérapie est toujours un enjeu de santé publique 8
9 Merci de votre attention, merci aux médecins participant et à ceux qui ont soutenu ce projet. Ainsi qu au CNR Résistance aux Antibiotiques (Pr Richard Bonnet) pour la caractérisation des mécanismes de résistance Critères d éligibilité et d inclusion Éligibilité Femme majeure Résidant en France au moins 6 mois dans l année Non-institutionnalisée Présentant au moins un symptôme parmi : Brûlures/douleurs mictionnelles Pollakiurie Impériosités mictionnelle Non éligibilité au cours des 8 dernières semaines Inclusion Consultation un lundi, mardi, mercredi, ou jeudi Consentement donné Réalisation d un ECBU lors de la consultation Non-inclusion Antibiothérapie au cours des 7 derniers jours 9
10 Motifs d exclusion 1006 exclusions pour : 83 Refus de participation 145 Antibiothérapies récentes 80 Prélèvements non fait 351 Consultations lors d un jour non compatible 180 Manque de temps du médecin 106 pour autre motif 61 pour plusieurs motifs 25 exclusions pour motif non précisé Comparaison des patientes éligibles incluses et non-incluses Incluses n=538 Non incluses n=1031 p-value n % n % Age (Moyenne et erreur standard) 45,5 17,5 47,9 19,7 0,017 Inter région Est , ,4 Nord , ,5 Ouest 78 14, ,1 Sud Est , ,9 Sud Ouest , ,0 <0,001 Symptomes d'iu Brulures mictionnelles , ,9 0,059 Pollakiurie , ,7 0,033 Impériosités mictionnelles , ,9 <0,001 Hématurie , ,8 0,070 Douleurs pelviennes , ,1 <0,001 Fièvre (t>38,5 c) 39 7,3 73 7,3 0,945 Prurit vaginal 35 6,6 88 8,7 0,136 nr: Non répondant 10
11 Description des patientes incluses (1) Echantillon ECBU positif ECBU négatif ou contaminé n=538 n=393 n=145 Effectif dans Proportion estimée Effectif dans Proportion estimée Effectif dans Proportion estimée p-value l'échantillon dans la population l'échantillon dans la population l'échantillon dans la population Age 45,5 44,4 (1,63) 45,7 44,4 (1,63) 44,8 44,7 (2,48) 0,895 Etudes supérieures ,4 47,5 35,3 0,019 Symptomes d'iu Brulures ,7 95,5 mictionnelles 88,3 0,022 Pollakiurie , , ,054 Impériosités ,3 77,9 mictionnelles ,002 Hématurie ,2 23,5 nr=4 22,3 0,786 Douleurs ,9 40,9 pelviennes 48,9 0,147 Fièvre (t>38,5 c) ,2 6.0 nr=7 10,5 0,172 Prurit vaginal ,2 4,8 nr=4 10,2 0,033 Délai entre symptomes 1,9 1,9 1,9 1,9 1,9 et consultation nr=4 2,0 0,728 IUC 60 10,7 32 7, ,001 Age 65 ans 81 14, , ,5 0,956 Anomalies de ,3 2,2 l'arbre urinaire 6,7 0,008 Grossesse ,6 1,1 3,1 0,083 Pathologies ,4 4,5 chroniques , Diabète 3,2 11 2,7 7 4,5 0,371 Pathologies cancéreuse 4 actuelle ou récente 1,2 2 0,4 2 3,7 0, Autre pathologie ,3 6 3,9 0,146 nr: Non répondant Description des patientes incluses (2) Echantillon ECBU positif ECBU négatif ou contaminé n=538 n=393 n=145 p-value Effectif dans Proportion estimée Effectif dans Proportion estimée Effectif dans Proportion estimée l'échantillon dans la population l'échantillon dans la population l'échantillon dans la population Bandelette urinaire 52,4 52,1 53,4 0, Leucocyturie 45,9 47,4 41,4 0,330 nr=7 nr= Hématurie 28,9 29,5 26,9 0, nr= Nitriturie 22,1 24,6 24,8 0,022 0 nr=6 nr=4 Examens ,3 30,0 39,0 0,070 complémentaires nr=4 ECBU , , ,5 0, Echographies 4,5 17 3,3 11 7,8 0,040 Patients ayant reçu un traitement antibiotique nr: Non répondant 516 nr=7 97, , ,9 0,030 11
12 Profil de résistance des E. coli Profil de résistance des Escherichia coli Escherichia coli (n=331) S I R Proportion Effectif dans estimée dans la l'échantillon population (%) Proportion Effectif dans estimée dans la l'échantillon population (%) Effectif dans l'échantillon Proportion estimée dans la population (%) Fosfomycine Nitrufurantoïne , ,5 Acide Nalidixique ,7 3 0,7 17 4,6 Amoxiciline Amoxiciline + Acide clavulanique ,7 12 3,3 Ofloxacine ,2 11 2,8 Ciprofloxacine ,1 2 1,5 6 0,4 Céfotaxime ,7 2 0,5 6 1,8 Ceftazidime ,7 5 1,2 3 1,1 Fluoroquinolones ,2 11 2,8 C3G ,7 1 0,2 7 2,1 Betalactamines sans inhibiteur de betalactamase Aminoside , ,2 Carbapénèmes Sulfamethoxazole-Trimétroprime ,9 2 0, ,8 BMR , ,8 Variation de la résistance antibiotique des E. coli avec l âge >60 p-value R I R I R I Fosfomycine Nitrufurantoïne 0, ,5 0 0,317 Acide Nalidixique 5,7 0,5 0 0,4 9,9 2,0 0,020 Ofloxacine 3,3 2,1 0 0,4 6,2 5,7 0,022 Ciprofloxacine 1,6 0, ,2 0 0,288 Céfotaxime 1,0 1,2 0,8 0 5,2 0 0,227 Ceftazidime 0,7 1,5 0 0,8 3,9 1,3 0,183 BMR 15,4 22,4 25,5 0,387 12
13 Analyse univariée des facteurs de risque IU à E. coli résistantes aux fluoroquinolones N = 331 E. coli sensible N=312, n(%) E. coli résistante N=19, n(%) Odds ratio [IC à 95%] P value test du Chi 2 Odds ratio avec P value plan de sondage test de [IC à 95%] Wald Infection urinaire (IU) antérieure 253 (81) 18(95) 4,1 [0,83-7,5] 0,09 6,3 [0,73-5,3] 0,10 Antibiothérapie (Atb) au cours des 3 derniers mois 58 (19) 8(42) 3,2 [1,2-8,2] 0,02 1,8 [0,72-4,3] 0,22 Atb dans le foyer au cours des 3 derniers mois 49 (16) 3(16) 1,0 [0,23-3,2] 0,99 0,89 [0,28-2,8] 0,85 Hospitalisation au cours des 12 derniers mois 37 (12) 3(17) 1,5 [0,33-4,8] 0,57 1,2 [0,36-3,9] 0,78 Voyage à l étranger au cours des 12 derniers mois 82 (26) 1(5) 0,16 [0,01-0,77] 0,02 0,10 [0,01-0,86] 0,04 Voyage à l étranger au cours des 12 derniers mois dans des pays à risque élevé de bactéries RATB Hébergement de personne résidant habituellement dans des pays à risque élevé de bactéries RATB au cours des 12 derniers mois 66 (21) 1(5) 0,20 [0,01-1] 0,05 0,12 [0,02-1] 0,06 12 (4) 0 (0) Contacts quotidiens avec des animaux 167 (54) 8(42) 0,63 [0,24-1,6] 0,33 0,52 [0,19-1,4] 0,20 Contacts avec des animaux ayant pris des antibiotiques 22 (7) 0 (0) Terrain à risque d IU compliquée 27 (9) 1(6) 0,62 [0,03-3,2] 0,63 0,40 [0,05-3] 0,38 Patiente ayant eu plus de 4 épisodes d IU / an 22 (7) 3 (16) 2,5 [0,54-8,1] 0,21 3,1 [0,96-9,8] 0,06 Age 65 ans 53 (17) 5(26) 1,7 [0,55-4,8] 0,32 2,7 [0,8-9,4] 0,11 Consommation de viande crue au cours des 3 derniers mois 12 (4) 0(0) 0,76 [0,12-2,8] 0,71 0,72 [0,15-3,5] 0,68 Analyse univariée des F. de R. IU à E. coli multi-résistantes à au moins trois classes d antibiotique N=331 E. coli E. coli résistante Odds ratio P value Odds ratio avec P value sensible test du plan de sondage test de N=64, N=267, n(%) [IC à 95%] Chi n(%) 2 [IC à 95%] Wald Infection urinaire (IU) antérieure 217 (82) 54 (84) 1,2 [0,60-2,7] 0,60 1,3 [0,48-3,57] 0,61 Antibiothérapie (Atb) au cours des 3 derniers mois 46 (17) 20 (31) 2,2 [1,2-4] 0,02 1,8 [0,75-4,32] 0,20 Atb dans le foyer au cours des 3 derniers mois 37 (14) 15 (23) 1,9 [0,94-3,7] 0,07 2,1 [0,9-4,68] 0,09 Hospitalisation au cours des 12 derniers mois 35 (13) 5 (8) 0,57 [0,19-1,4] 0,23 0,38 [0,14-1,02] 0,06 Voyage à l étranger au cours des 12 derniers mois 66 (25) 17 (27) 1,1 [0,58-2,0] 0,77 0,76 [0,44-1,34] 0,35 Voyage à l étranger au cours des 12 derniers mois dans des pays à risque 56 (21) 11 (17) 0,77 [0,36-1,5] 0,46 0,51 [0,27-0,96] 0,04 élevé de bactéries RATB Hébergement de personne résidant habituellement dans des pays à risque élevé de bactéries RATB au cours des 7 (3) 5 (8) 3,1 [0,90-10,2] 0,07 5,2 [1,37-10,62] 0,01 12 derniers mois Contacts quotidiens avec des animaux 140 (53) 35 (55) 1,1 [0,63-1,9] 0,77 1,2 [0,64-2,25] 0,57 Contacts avec des animaux ayant pris des antibiotiques 15 (6) 7 (11) 2,0 [0,75-5,1] 0,16 3,8 [1,4-11] 0,01 Terrain à risque d IU compliquée 25 (9) 3 (5) 0,48 [0,11-1,4] 0,21 0,28 [0,07-1,12] 0,08 Patiente ayant eu plus de 4 épisodes d IU / an 21 (8) 4 (6) 0,78 [0,22-2,1] 0,65 0,79 [0,28-2,2] 0,66 Age 65 ans 43 (16) 15 (23) 1,6 [0,80-3] 0,18 1,8 [0,79-4,03] 0,17 Consommation de viande crue au cours des 3 derniers mois 41 (15) 5 (8) 0,47 [0,16-1,1] 0,10 0,34 [0,11-1,11] 0,08 13
14 Définition des BMR pour une entérobactérie: Au moins 3 non-sensibilités acquises aux classes suivantes: Fluoroquinolones Aminosides Céphalosporines anti-sarm Céphalosporines à spectre étendu Céphalosporines à spectre non étendu (C1G et C2G) Céphamycines Carbapénèmes Glycyclines Acide phosphonique Tétracyclines Phénicolés Monobactam Pénicilines anti-pseudomonas Pénicilines sans inhibiteur de bétalactamase Pénicilines avec inhibiteur de bétalactamase Fosfomycines Sulfaméthoxazole-Trimétroprime Magiorakos AP et al. Multidrug-resistant, extensively drug-resistant and pandrug-resistant bacteria: an international expert proposal for interim standard definitions for acquired resistance. Clin Microbiol Infect Mar;18(3):
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