PHARMACOLOGIE : LE SYSTEME NERVEUX NEUROVEGETATIF (SUITE)

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1 LACHENAL Françoise RAKOTONIRINA Tina cours n 3 du 05/12/2008 PHARMACOLOGIE : LE SYSTEME NERVEUX NEUROVEGETATIF (SUITE) VII - Les sympathomimétiques indirects (suite) Ce chapitre sera complété par les TDs. Les sympathomimétiques augmentent l activité sympathique sans agir sur les récepteurs. La cocaïne inhibe la recapture des transmetteurs. Il existe des inhibiteurs des COMT (Catéchol- Oxo-Méthyl-Transférase), des inhibiteurs des MAO (Mono-Amine Oxydase). Ils ont une activité antidépressive, avec pour chef de file l isoniazide, substance qui passe la barrière hématoencéphalique. Les sympathomimétiques stimulent les récepteurs bulbaires, ce qui entraîne une baisse du tonus Vaso-Constricteur (VC), provoquant une baisse de la Pression Artérielle (PA). À l inverse, au niveau des récepteurs du système périphérique, ils sont responsables d une augmentation de la PA. Finalement, par sommation des effets, Ils exercent un rôle hypotenseur majoritaire. Cependant, ils ne sont pas utilisés à cette fin. A - Hormones thyroïdiennes L hyperthyroïdie est responsable de tachycardies. Les hormones thyroïdiennes augmentent la synthèse des récepteurs!. On ne sait pas très bien comment cette synthèse est modifiée. Des études sont toujours en cours, on a démontré l action positive des récepteurs!1. Finalement on sait qu il y a bien une action des récepteurs!, mais ils ne sont pas les seuls à agir. VIII - Les sympathomimétiques directs A - Agonistes peu ou pas spécifiques Catécholamines : L adrénaline stimule tous les récepteurs adrénergiques, contrairement la noradrénaline. Elle agit dans le traitement du choc (par son effet cardiaque), et le traitement du choc anaphylactique, en s opposant à la libération d histamine. Elle limite aussi l hypotension sévère qui se produit pendant ce choc. Souvent, elle est associée aux anesthésiques locaux pour modérer la vasodilatation qu ils induisent, grâce à son effet vasoconstricteur. L adrénaline est un bronchodilatateur que l on peut utiliser en cas de spasme (asthme). La noradrénaline n est pas utilisée. B - Agonistes «plus» spécifiques Attention, ils ne sont pas spécifiques à 100% : parmi les récepteurs adrénergiques, il y a les récepteurs " comprenant, les "1a, les "1b,... Avec cette multitude de récepteurs proches, la spécificité de l'agoniste est augmentée, mais le récepteur cible n'est pas unique. 1

2 B-1) Stimulants des récepteurs "1 La phényléphrine ou néosynéphrine est vasoconstrictrice par action sur les récepteurs "1 vasculaires. Elle provoque une forte hypertension, entraînant un réflexe vagal et une bradycardie réflexe. Elle est aussi utilisée comme mydriatique ou décongestionnant nasal (permettant de déboucher un nez congestionné). B-2) Stimulants des récepteurs "2 Ils sont le plus souvent présynaptiques, mais peuvent aussi être post synaptiques. Le premier qui a été découvert est la Clonidine. Elle agit principalement sur les récepteurs "2 centraux (bulbaires) qui inhibent le tonus sympathique. Hypotensive, elle est utilisée dans le traitement des hypertensions. On ne s'en sert pas en médecine vétérinaire. Chez les animaux, on utilise une molécule voisine de la Clonidine, qui a en plus des propriétés sédatives et analgésiques. Cela permet une contention chimique et l anesthésie des animaux. La contention chimique permet de préserver le vétérinaire, tout en étant moins traumatique pour l'animal. On peut les utiliser seuls ou avec d autres molécules. Chez les petits et les grands animaux, il s agit de la xylazine (Rompun ). Elle est utilisée en anesthésie pour ses propriétés analgésiques et sédatives, mais elle provoque bradycardie et hypotension. Elle permet aussi le relâchement de l intestin du cheval ce qui peut être intéressant en cas de colique. Détomidine*, médétomidine* dans le Domitor et romifidine* sont également utilisés. L atipamézole* est un antagoniste antisédatif, utilisé pour les réveils post-anesthésiques. Mais attention, il ne faut pas réveiller l animal quand il a mal! Mieux vaut alors le laisser dormir plus longtemps, ou utiliser un autre analgésique. B-3) Stimulants des récepteurs!1 et!2 L Isoproténérol agit sur les récepteurs!1 et!2, provoquant l accélération cardiaque (action cardio-sympathique). Elle accélère la conduction atrio-ventriculaire, et provoque une bronchodilatation, elle donc utilisée en réanimation (uniquement). B-4) Stimulants des récepteurs!1 L Oxyphédrine ne présente aucun intérêt thérapeutique, elle entraîne l accélération cardiaque et la lipolyse. Son unique intérêt est pharmacologique, dans l'étude des récepteurs. B-5) Stimulants des récepteurs!2 Ces molécules ont un intérêt thérapeutique important. Chez l homme : Le salbutamol* entraîne vasodilatation et broncho-relaxation (utilisation en cas d asthme). Il provoque la relaxation utérine, ce qui est intéressant en période de grossesse chez la femme lorsqu'il y a trop de contractions. Chez l animal : L isoxsuprine* est un vasodilatateur utilisé en cas de maladie naviculaire chez le cheval, et il provoque le relâchement de l utérus. 2

3 Le Clenbutérol* permet aussi la relaxation bronchique et est tocolytique (relaxant utérin). Il a une action anabolisante (agent répartiteur : il diminue la masse graisseuse et augmente la masse musculaire). Son utilisation est interdite et frauduleuse, les vétérinaires qui l utilisent pour son action anabolisante encourent des peines sévères! IX - Les sympatholytiques indirects (peu utilisés) Les sympatholytiques indirects inhibent la synthèse de catécholamines et limitent l entrée de la noradrénaline dans les vésicules de stockage, provoquant la destruction de la noradrénaline et l appauvrissement de la synapse en adrénaline. La réserpine permet une sympathectomie chimique. Elle provoque une forte bradycardie, hypotension, myosis, augmentation du transit digestif et hypothermie. Elle n a pas d usage thérapeutique. Le brétylium et la guanéthidine inhibent la libération de noradrénaline, et la 6-OH dopamine active la dégénérescence des fibres post-ganglionnaires. Elle n'a pas d'usage thérapeutique. X - Les sympatholytiques directs A - "-bloquants A-1) Blocage préférentiel des "1 Les sympatholytiques directs bloquent préférentiellement les récepteurs "1. L ergotamine (protéine de l ergot de seigle) est une substance à action complexe. Elle provoque une vasodilatation par blocage des récepteurs ". Mais comme il s agit d un agoniste partiel, elle peut aussi être vasoconstrictrice. C est la vasoconstriction qui domine, donnant lieu à des intoxications célèbres et nombreuses. Non seulement l ergotamine mais aussi les alcaloïdes de l ergot de Seigle provoquent des fourmillements au pied, de violentes douleurs dans l estomac, des maux parcourant les membres jusqu à la tête. Les articulations paraissent luxées, elles provoquent des sueurs, des vertiges, le malade devient aveugle et n est plus maître de ses facultés. La vasoconstriction peut aller jusqu à provoquer des gangrènes car les membres ne sont pas assez irrigués... Bref, si vous avez un coloc en trop! L ergotamine présente des dérivés, comme la dihydroergotamine, qui permet le traitement des migraines par vasoconstriction des vaisseaux sanguins du cerveau. Cela diminue la douleur, mais les effets secondaires en cas de surdosage sont importants. La nicergoline* provoque une vasodilatation. On utilise des substances plus spécifiques, comme la prazosine* et l alfuzosine, deux spécialités humaines utilisées en médecine vétérinaire. A-2) Blocage préférentiel des "2 La Yohimbine est un aphrodisiaque («Aujourd'hui on utilise plus facilement la petite pillule bleue.») préférant les "2, ce qui a permis la découverte des "2 présynaptiques (intérêt pharmacologique). Elle a aussi un effet sur les "1 mais seulement à plus forte dose. Elle bloque 3

4 les "2 (membrane présynaptique) ce qui facilite la libération de noradrénaline, provoquant une vasoconstriction. C est un antidote des "2-agonistes (type xylazine). B -!-bloquants Le chef de file des!-bloquants est le PROPRANOLOL. La structure chimique, figurant dans le polycopié n est pas à apprendre, elle sert à montrer que ça n a rien à voir le propane, ce n est pas du PROPANOLOL! Il est utilisé dans le traitement des angines de poitrine (spasmes au niveau des artères coronaires). Il diminue l action de la catécholamine sur le cœur, entraînant une diminution de l amplitude des contractions (effet inotrope négatif), une diminution de la vitesse de mise en tension ventriculaire et ainsi une baisse de la consommation d O 2, et donc une baisse de l anoxie tissulaire, ce qui améliore l oxygénation des tissus cardiaques. On a donc une action indirecte. Le propranolol a aussi une action anti-arythmique. Il diminue l effet bathmotrope positif des catécholamines sur le cœur, ce qui diminue l excitabilité des cardiomyocytes, et donc les troubles du rythme cardiaque. Il stabilise les membranes, d'où son effet anti-arythmique. On en reparlera lors des cours sur l anesthésie. C est enfin un anti-hypertenseur. Il bloque la sécrétion de rénine et diminue l activation de l angiotensine, qui hyper-constrictrice. Propriétés de base des!-bloquants : Ils ont toujours une action!-sympatholytique (=!-bloquante), une action!-sympathomimétique (=action agoniste partielle) et une action stabilisante de la membrane (réduction de la pente de dépolarisation rapide). On observe des spécificités selon les récepteurs. Les antagonistes!1 sont cardiosélectifs, c est le cas de l acébutolol, qui est le chef de file. L antagoniste!2 provoque des bronchospasmes, car ils agissent sur les récepteurs!2 des bronches et de la VC. Ils n ont aucun intérêt thérapeutique. Chez les animaux, les!-bloquants sont utilisés chez le chien pour traiter les arythmies cardiaques, chez les animaux de rente pour diminuer la lipomobilisation en cas de tétanie d herbage, et enfin chez les porcs contre les troubles liés au stress du transport. On les utilise également chez l homme pour lutter contre le stress : ils diminuent le nombre de décharges d'adrénaline. Ils sont ainsi utilisés par les étudiants avant leurs examens... 4

5 LES AGENTS AUTOPHARMACOLOGIQUES OU AUTACOÏDES Les autacoïdes sont les substances que l on ne sait pas où classer. Elles n ont pas de lien logique entre elles. Les autacoïdes regroupent des neurotransmetteurs, des hormones et des substances à action locale. I - La dopamine La dopamine est une hormone du système nerveux central (SNC) qui agit sur les récepteurs D1 à D5. A - Implications pathologiques Elle est impliquée dans des différentes maladies du SNC : La schizophrénie : La schizophrénie est associée à une hyperactivité du système dopaminergique. (=> agitation, délire, accès maniaques, bouffées délirantes,...) La maladie de Parkinson : La maladie de Parkinson, qui ne touche que l'homme, correspond à une dégénérescence du SNC responsable de déficits mnésiques. C est aussi la 2 ème cause de déficits moteurs chez les sujets âgés (dégénérescence des neurones dopaminergiques). Cela se traduit par une akinésie (perte de l équilibre), une raideur musculaire et des tremblements au repos. (pas comme Combrisson qui précise qu'en effet elle tremble quand elle tient la télécommande, mais tient à signaler qu elle n est pas au stade Parkinson, mais que c'est une autre maladie. Bonne nouvelle sa tête va très bien.!) La maladie de Parkinson est due au déséquilibre du rapport dopamine/acétylcholine (ACh), et à un déficit dopaminergique. On utilise des dopaminergiques ou des L-dopa dans le traitement. Ce sont des précurseurs de la dopamine, capables de passer la barrière hémato-encéphalique, contrairement à la Dopamine. Modélisation : Les singes verts présentent une maladie ressemblant à la maladie de Parkinson, et qui sert de modèle animal. La MPTP (1-méthyl-4phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine!) est une molécule toxique pour les neurones. L injection de MPTP chez le singe vert reproduit les tremblements de repos de la maladie de Parkinson, et provoque une dégénérescence cellulaire du SNC topographiquement semblable. On est obligé d utiliser le singe vert car les rats et les cobayes sont insensibles. PAS DE CHANCE! La fréquence de la maladie justifie la nécessité de telles recherches. B - Antagonistes et agonistes Les neuroleptiques sont des antagonistes de la dopamine soit indirects comme Réserpine, soit directs comme Chlorpromazine et Halopéridol. Les apomorphines sont des agonistes qui agissent sur les récepteurs dopaminergiques et entraînent des vomissements, propriété qui peut s avérer intéressante. 5

6 Les antagonistes empêchent de vomir. C - Action de la dopamine SNC : La dopamine intervient dans la thermorégulation, la régulation de la faim et de la soif, de l humeur (elle sera utilisée dans les troubles du comportement chez le chien), de la motricité, de l éveil, de l attention, de la cognition, la mémoire (elle peut être utilisée pendant les périodes d examens) et la régulation de la PA. Elle inhibe également la sécrétion de prolactine. Chez la chienne, en cas de grossesse nerveuse, on observe une montée de lait lors de la mise bas, comme si elle avait été gestante. On utilise comme traitement des inhibiteurs de la prolactine (PIF = Prolactine Inhibitor Factor), qui sont des agonistes de la dopamine. L action sur les récepteurs de l area postrema conduit à des vomissements. Cette région du SNC est peu protégée par la barrière hémato-encéphalique et contrôle les vomissements. SNP : La dopamine provoque le ralentissement du péristaltisme gastro-intestinal et divers effets natriurétiques. II - Transmission purinergique : ATP, Adénosine ATP et Adénosine sont les récepteurs des systèmes NANC (non adrénergiques, non cholinergiques) ; les fibres purinergiques sont présentes dans de nombreux organes. Les méthylxanthines sont des antagonistes de certains récepteurs purinergiques (récepteurs P1 à l'adénosine, qui ne peut plus activer l'adénylcyclase). De plus ils inhibent la phosphodiestérase. Son action augmente donc la concentration en AMPc, car il n'est plus dégradé en AMP. Methylxanthine phosphodiestérase AMP 6