Depuis l avènement d antirétroviraux très efficaces

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1 La maladie coronaire chez le patient infecté par le VIH Coronary artery disease in HIV-infected patients F. Boccara* Depuis l avènement d antirétroviraux très efficaces au milieu des années 1990, la morbimortalité des patients infectés par le virus de l immunodéficience humaine (VIH) a diminué de façon spectaculaire dans les pays industrialisés ; cette infection aiguë potentiellement mortelle est ainsi devenue une maladie chronique sous antirétroviraux. Dans le même temps, des complications métaboliques secondaires à ce même traitement, mais probablement secondaires aussi à l infection chronique même contrôlée, sont apparues, et ont favorisé l apparition d événements coronariens aigus par le biais d un processus d athérosclérose accélérée dont les mécanismes sont encore mal élucidés. Dans les pays ayant accès au traitement antirétroviral efficace, nous sommes passés des complications cardiovasculaires liées à l état d immunodépression (myocardite, péricardite) qui ont presque disparues à des complications liées, au moins en partie, aux troubles métaboliques, en particulier glucido-lipidiques, qui favorisent l athérosclérose et les événements coronaires aigus (1). Épidémiologie Actuellement, 40 millions de personnes dans le monde sont infectées par le VIH. Le traitement antirétroviral comporte habituellement 3 molécules : 2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) associés soit à un inhibiteur de protéase (IP) soit à un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI). En France, le nombre de sujets infectés est estimé à environ Les complications cardiovasculaires sont devenues la troisième cause de décès et la quatrième cause d hospitalisation des patients infectés par le VIH dans les pays industrialisés, après les causes liées au sida et celles infectieuses, carcinologiques et hépatiques (2, 3). On note que les causes de décès des sujets infectés par le VIH et des patients immunocompétents sont comparables à celles de la population générale (cancers et maladies cardiovasculaires), mais surviennent plus précocement (en moyenne avant 50 ans pour l infarctus du myocarde [IDM]). La population infectée par le VIH est plus à risque de présenter un IDM que la population générale (risque multiplié par 2) [4] et elle présente un surrisque cardiovasculaire lié à plusieurs facteurs. De nombreuses études ont montré que le risque cardiovasculaire, mesuré à l aide d une équation de risque, des sujets infectés par le VIH et sous antirétroviraux est plus élevé que celui de la population générale (5-7). Il existe environ 2 fois plus de sujets infectés par le VIH qui présentent un risque cardiovasculaire élevé (risque > 20 %) de présenter un IDM que dans la population générale. Parallèlement, il a bien été démontré que, quelle que soit la classe d âge et en particulier dans la population jeune (moins de 40 ans), l incidence de l IDM est environ 2 fois plus élevée dans la population infectée par le VIH par rapport à la population générale (4, 8). Physiopathologie Comment peut-on expliquer ce surrisque épidémiologique? Tout d abord, il est certain que le poids des facteurs de risque dits traditionnels est majeur dans cette population. En particulier, le tabagisme et la dyslipidémie sont surreprésentés avec une prévalence de plus de 30 % et 50 % respectivement (9, 10). D autre part, la consommation de drogues illicites, et en particulier de cocaïne, ne doit pas être sous-estimée car elle est beaucoup plus fréquente * Service de cardiologie, CHU de Saint- Antoine et Inserm UMR_938, université Pierre-et-Marie-Curie, Paris. La Lettre du Cardiologue n novembre

2 Mots-clés Syndrome coronaire aigu Virus de l immunodéficience humaine Athérosclérose Antirétroviraux Points forts Le syndrome coronaire aigu est plus fréquent et plus précoce (avant 50 ans) chez les sujets VIH+ que dans la population générale. Le tabagisme est le facteur de risque traditionnel le plus fréquemment rencontré dans cette population. L utilisation de drogues illicites favorisant l infarctus du myocarde, en particulier la cocaïne, ne doit pas être méconnue. Les caractéristiques cliniques et angiographiques de la maladie coronaire diffèrent peu de la population à âge équivalent. Le pronostic immédiat de la revascularisation coronaire par angioplastie ou pontage aorto-coronaire est excellent. Le pronostic à moyen terme est marqué par des récidives ischémiques plus fréquentes sans excès de thrombose de stent. Highlights Acute coronary syndrome is frequent and premature (before 50 years old) in HIV-infected patients compared with the general population. Tobacco consumption is the most frequent traditional vascular risk factors in HIVinfected population. The use of illicit drugs particularly cocaine abuse should be screened. The clinical and angiographic features of coronary artery disease do not differ from the general population. The immediate prognosis of coronary revascularization (percutaneous coronary intervention or coronary artery bypass surgery) is excellent. The mid-term prognosis of acute coronary syndrome is worse in HIV-infected patients with increased recurrent ischemic event without increased stent thrombosis. Keywords Acute coronary syndrome Human immunodeficiency virus Atherosclerosis Antiretroviral therapy que dans la population générale (11). Le diabète est plus fréquent et concerne environ 8 % de la population infectée en France (12, 13). Enfin, un syndrome de lipodystrophie (anomalie de la répartition des graisses) a été décrit chez les sujets infectés par le VIH et sous antirétroviraux (14). Sa physiopathologie reste complexe et mal comprise et fait intervenir le virus, les antirétroviraux, l environnement et des facteurs génétiques (15). Son incidence tend à diminuer avec les nouveaux antirétroviraux ayant un faible effet sur le tissu adipeux. En effet, ce syndrome est lié à une anomalie du tissu adipeux viscérale et sous-cutanée pouvant participer, comme dans le syndrome métabolique de la population générale, à des surrisques cardiovasculaire (risque accru d IDM) et métabolique (risque accru de diabète). Le rôle direct du syndrome de lipodystrophie dans le surrisque d IDM reste à démontrer mais les complications métaboliques fréquemment associées (dyslipidémie, insulinorésistance et inflammation) plaident en faveur d un facteur favorisant le développement de l athérosclérose (13). Traitement antirétroviral Dyslipidémie ( HDL-c, LDL-c, VLDL, TG) Insulinorésistance Diminution de l adiponectine Hyperactivité du système rénine-angiotensine Toxicité mitochondriale Stress oxydant activé Dysfonction endothéliale D autres facteurs favorisant le processus athéroscléreux et athérothrombotique ont été identifiés. Ainsi, la présence d une dysfonction endothéliale directement liée au traitement antirétroviral, à l infection et à l inflammation chronique ainsi que les troubles de l hémostase favorisent, en synergie avec les autres facteurs de risque, la survenue d événements cardiovasculaires (figure) [16]. Qu en est-il de l effet du traitement antirétroviral sur le risque d IDM? Toutes les études s accordent à montrer que le traitement antirétroviral et, plus précisément, la durée d exposition aux IP favorisent le risque d IDM, en partie seulement du fait de la dyslipidémie qu ils induisent (10, 17, 18). L étude DAD montre que toute année d exposition aux IP augmente le risque d IDM de 16 % (RR = 1,16 ; IC 95 : 1,10-1,23) après ajustement pour les facteurs de risque traditionnels (17). VIH lui-même HDL-c Activation du facteur tissulaire Hyperactivité immune (lymphocyte T, chimiokines) Hyperactivité inflammatoire (TNFα, IL-6) Rôle des co-infections inconnu : Virus hépatites B et C Accélération de l athérosclérose Facteurs de risque classiques Tabagisme, drogues illicites, diabète Figure. Hypothèses physiopathologiques de l accélération de l athérosclérose chez le patient infecté par le VIH sous antirétroviraux 16 La Lettre du Cardiologue n novembre 2010

3 Si l on ajuste sur les paramètres lipidiques, ce risque diminue à 10 % par année supplémentaire mais il reste significatif (RR = 1,10 ; IC 95 : 1,04-1,18), ce qui souligne l effet direct du traitement par IP. Plus récemment, la didanosine et l abacavir (2 INTI) ont été mis en cause, de façon rétrospective, dans le surrisque d IDM, alors même que l abacavir n entraîne pas de dyslipidémie (19, 20). À partir de la base française de sujets infectés par le VIH, nous n avons pas retrouvé les mêmes résultats concernant l effet de l abacavir (21). En effet, lorsque nous retirons de l analyse les sujets toxicomanes (héroïnomanes ou cocaïnomanes), nous ne retrouvons pas d association entre abacavir et risque d IDM, soulignant là encore le rôle des drogues illicites dans la survenue des IDM et les biais des études de cohorte qui ne prennent pas en compte tous les facteurs confondants. Enfin, l étude SMART (22) apporte un argument en faveur du rôle du virus lui-même ou plutôt de l immunité dans le risque d IDM. Cette étude comparait 2 attitudes thérapeutiques chez le sujet infecté par le VIH sous antirétroviraux : soit un traitement antirétroviral continu ayant comme objectif une charge virale indétectable, soit un traitement discontinu. Elle a été arrêtée précocement en raison d un nombre plus significatif d événements cardiovasculaires (ischémiques et autres), rénaux et hépatiques dans le groupe traitement discontinu, ce qui souligne le rôle probable de l infection chronique et/ou du déficit immunitaire dans la genèse des événements athérothrombotiques. L identification relativement récente d un surrisque cardiovasculaire probablement lié à la conjugaison de divers facteurs de risque, dont le tabagisme et les troubles métaboliques (glucido-lipidiques), dans une population vieillissante fait craindre une augmentation de l incidence des événements cardiovasculaires, en particulier coronaires aigus, chez les patients infectés par le VIH dans les années à venir. Il est donc indispensable que le risque cardiovasculaire de chaque patient soit évalué avant l instauration et pendant la durée du traitement antirétroviral comme au cours de toute maladie chronique de type inflammatoire. Diagnostic Le plus souvent, la maladie coronaire chez le sujet infecté par le VIH commence par un syndrome coronaire aigu (SCA) et, en particulier, par un IDM ST+ (23-28). Cette pathologie représente le mode d entrée classique d un sujet jeune dans la maladie coronaire, ce qui souligne le rôle majeur de la rupture de plaques et des phénomènes athérothrombotiques dans cette population. Plus rarement, la maladie coronaire est découverte à l occasion d un angor stable, mais la population infectée par le VIH vieillit (environ 40 % ont plus de 50 ans), et ce diagnostic ne doit pas être sous-estimé, en particulier chez ceux qui cumulent les facteurs de risque. Enfin, la prévalence de l ischémie silencieuse (IS) dans cette population a été peu étudiée. Il semblerait que l IS soit fréquemment détectée lors d études électrocardiographiques (29) et de test de l épreuve d effort (30). Atteinte coronaire et pronostic Dans les différentes études (23, 25-27) évaluant le pronostic de la maladie coronaire chez le patient infecté par le VIH, on note que ces patients avaient le plus souvent moins de 50 ans, une durée d infection et de traitement importante (supérieure à 8 ans) associée à un tabagisme important et une dyslipidémie induite par les antirétroviraux. En ce qui concerne l atteinte coronaire, peu d études ont comparé l aspect angiographique au cours des syndromes coronariens aigus entre patients infectés et non infectés par le VIH (23, 26, 27). Dans ces séries à faible effectif (20 à 50 patients), il semble que l atteinte en termes de nombre de vaisseaux atteints, d extension et de sévérité de la maladie coronarienne soit identique dans les 2 populations, avec une prévalence plus importante de l atteinte monotronculaire, ce qui est habituel chez les patients de moins de 45 ans présentant un IDM. S. Matetzky et al. (27) ont montré qu il existait, après un IDM, plus de risques de récidive ischémique ou de resténose coronaire clinique chez le patient infecté par le VIH que chez le patient non VIH. De la même manière, en cas d angioplastie sans stent, P.Y. Hsue et al. (26) ont noté que la resténose clinique était plus fréquente chez le sujet infecté. Dans cette étude dont l effectif était faible, cette différence disparaissait après implantation d un stent. Notre groupe a, quant à lui, observé dans une étude rétrospective, qu après angioplastie coronaire pour angor ou syndrome coronaire aigu, le taux d événements cardiovasculaires était identique entre patients infectés par le VIH et les sujets témoins après un suivi de 20 mois (23). Dans une étude prospective longitudinale intitulée étude PACS (Prognosis of Acute Coronary Syndrome in HIV-infected patients) réalisée en France, nous montrons également, après La Lettre du Cardiologue n novembre

4 La maladie coronaire chez le patient infecté par le VIH Tableau I. Recommandations pour la prise en charge du LDL-cholestérol chez le patient infecté par le VIH (34). Objectif de LDL-c Niveau du risque Facteur de risque (FDR) à atteindre Patients à risque intermédiaire Infection par le VIH sans aucun autre FDR Infection par le VIH avec 1 autre FDR Infection par le VIH avec au moins 2 autres FDR Patients à haut risque Infection par le VIH avec antécédents cardiovasculaires avérés ou diabète de type 2 à haut risque Tableau II. Interactions potentielles entre antirétroviraux et médicaments cardiologiques. Molécules Antirétroviraux Commentaires Molécules métabolisées par le CYP450 3A4* Inhibiteurs calciques (IC) Toutes les antiprotéases associées au ritonavir interagissent Interaction avec le Bactrim Précautions en cas de coprescription d antiprotéases et d IC Antiarythmiques Contre-indication avec le ritonavir : amiodarone, flécaïne, quinidine et propafénone Warfarine Les antiprotéases associées au ritonavir entraînent une diminution de la concentration de warfarine L efavirenz et la névirapine pourraient diminuer l efficacité de la warfarine Inhibiteurs PDE-5** Les antiprotéases associées au ritonavir entraînent une augmentation des inhibiteurs PDE-5 Risque d effets graves ou pouvant engager le pronostic vital Débuter à faible dose ECG recommandé (intervalle PR) Effets graves ou pouvant engager le pronostic vital Contrôle plus fréquent de l INR Ajuster la posologie de la warfarine Débuter à faible dose * Amiodarone, lidocaïne, quinidine, warfarine, simvastatine, atorvastatine, inhibiteurs calciques, bêtabloquants, sildénafil, tacrolimus, ciclosporine. ** Inhibiteurs PDE-5 : Viagra, Cialis, Levitra. Tableau III. Interactions hypolipémiants et antirétroviraux. Hypolipémiants Interactions avec un IP Autres interactions avec les antirétroviraux Statines Atorvastatine Oui, mais peut être utilisée Efavirenz diminue l activité à faible dose Simvastatine Oui, contre-indication absolue Efavirenz diminue l activité Fluvastatine Non ND Pravastatine Non Précaution d emploi avec le darunavir car risque d augmentation de l ASC L efavirenz diminue l activité Rosuvastatine Non ND Fibrates Fénofibrate Non ND Bézafibrate Non ND Gemfibrozil Non ND Ézétimibe Non ND Acide nicotinique Non ND ND : non documenté ; IP : inhibiteur de protéase ; ASC : aire sous la courbe. LDL-cholestérol < 1,9 g/l (< 4,9 mmol/l) LDL-cholestérol < 1,6 g/l (< 4,1 mmol/) LDL-cholestérol < 1,3 g/l (< 3,4 mmol/l) LDL-cholestérol < 1,0 g/l (< 2,6 mmol/l) 1 an de suivi (le suivi final sera de 3 ans), que les patients infectés par le VIH présentent plus de récidive de SCA et de revascularisation coronaire urgente par angioplastie que les sujets non VIH (31). Dans le même temps, le taux de resténose coronaire clinique n était pas plus important dans les 2 groupes, ce qui illustre un processus athérothrombotique accéléré chez les patients infectés par le VIH en dehors du problème de resténose. Enfin, l utilisation de stent actif reste discutée. En effet, aucune étude n a pu montrer un surrisque de thrombose aiguë ou tardive dans cette population. Il semble conseillé chez des patients présentant des pathologies concomitantes, et en particulier oncologiques, de ne pas utiliser ce type de stent en raison du risque hémorragique lié à la prise prolongée d une double antiagrégation plaquettaire et du risque de thrombose de stent à l arrêt inopiné. Prise en charge Il existe des recommandations spécifiques nordaméricaines (32), européennes (33) et françaises (34) pour la prévention primaire de la maladie coronaire dans la population infectée. Elles ne sont pas très différentes de celles pour la population générale. Elles insistent sur le surrisque des sujets infectés avec, pour les recommandations françaises, le rôle indépendant du virus dans le risque d IDM ; le VIH est alors considéré comme un facteur indépendant. Ainsi, tout sujet infecté par le VIH étant considéré comme un sujet avec déjà un facteur de risque, l objectif minimal est d atteindre un LDL-c à moins de 1,9 g/l (tableau I). D autre part, ces recommandations soulignent le risque d interactions médicamenteuses avec les IP aux complications potentiellement létales dont le cardiologue doit être informé (tableau II). En ce qui concerne le traitement de la dyslipidémie, une attention particulière doit être portée chez les patients infectés par le VIH, car plusieurs statines sont contre-indiquées en raison de l interaction avec le cytochrome P450 3A4 et le traitement par IP (tableau III). En effet, certaines statines (simvastatine et atorvastatine) voient leur taux plasmatique augmenté avec un risque accru de rhabdomyolyse. Chez les patients infectés par le VIH, il est donc actuellement conseillé de traiter une dyslipidémie avec de la pravastatine, de la fluvastatine ou de la rosuvastatine, qui est plus puissante. Un essai comparatif récent (rosuvasta- 18 La Lettre du Cardiologue n novembre 2010

5 tine 10 mg/j versus pravastatine 40 mg/j) mené en France a montré une supériorité quasiment double de la rosuvastatine sur la baisse du LDL-c chez le sujet VIH sous IP comprenant le ritonavir (35). L atorvastatine peut être utilisée à sa dose la plus faible (10 mg/j) avec précaution (dosage de créatine phosphokinase rapproché). L ézétimibe peut être associé à une statine en cas d échec d atteinte des objectifs sous statine ou de mauvaise tolérance d une dose croissante de statine. Son efficacité et sa bonne tolérance ont été démontrées dans cette population (36, 37). La place des fibrates n est pas remise en question en cas d hypertriglycéridémie menaçante pour diminuer le risque de pancréatite aiguë. Il est nécessaire d arrêter la consommation de tabac, car l association avec les IP semble être un cocktail explosif, d autant plus qu une dyslipidémie y est associée. Conclusion Le risque de présenter un IDM est plus important dans la population infectée par le VIH que dans la population générale en raison de facteurs de risque vasculaire prépondérants mais aussi en raison de l infection chronique par le VIH, des antirétroviraux et des complications métaboliques secondaires à ces mêmes traitements. La prise en charge du SCA est la même que dans la population générale. Une collaboration étroite entre le médecin prenant en charge le patient infecté par le VIH et le cardiologue doit être menée pour diminuer ce surrisque cardiovasculaire, tant en prévention primaire que secondaire. Il reste à démontrer qu une attitude agressive en termes de réduction des facteurs de risque permet, dans cette population, d améliorer à long terme la morbi-mortalité cardiovasculaire. Références bibliographiques 1. Barbaro G. Cardiovascular manifestations of HIV infection. Circulation 2002;106: Kwong GP, Ghani AC, Rode RA et al. 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